douglas r. green, thomas fergunson, laurence zitvogel and guido kroemer nature reviews/ immunology...
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Douglas R. Green , Thomas Fergunson, Laurence Zitvogel and Guido Kroemer
Nature Reviews/ Immunology – May 2009
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IntroduçãoPapel primitivo da morte celular como
mecanismo de defesa;
Resposta imune inata e adaptativa;
Morte celular sem auto-reatividade.
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Então como o sistema imune diferencia entre diferentes mecanismos de morte?
ABORDAGENSPAMPs e DAMPs Tipos de morte celular
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PAMPs “O reconhecimento de PAMPs pelas células imunes dita a
diferença entre a morte silenciosa e a morte celular imunogênica”
Mas...
células transformadas frequentemente desencadeiam uma resposta antitumoral efetiva quando morrem;
Além disso...
debris de células não-transformadas em alguns casos pode estimular respostas auto-imune órgão-específico ou generalizada.
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DAMPs• “Para que a morte celular seja imunogênica, é necessário a
liberação de DAMPs para estimular as células imunológicas”
• DAMPs são reconhecidos por receptores de reconhecimento de padrões (PRRs)
Calreticulina;HSPs;Fosfatidilserina;Ptns, ácidos nucl.;HMGB1
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DAMPs
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Tipos de morte celular
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ApoptoseRedução do volume celular;
Condensação da cromatina;
Fragmentação nuclear;
Pouca ou nenhuma modificação
estrutural das organelas citoplasm.
Blebbing da MP
Taylor et al, 2008. Nature Reviews/ Molecular Immunology
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Autofagia
Kondo & Kondo, 2006. Autophagy.
Conservação da cromatina;
Vacuolização do citoplasma.
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Autofagia x Apoptose
Kondo & Kondo, 2006. Autophagy.
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Necrose e necrose secundária
Lawrence et al, 2001. Nature Reviews/ Immunology
Oncose;
Inchaço de organelas;
Ruptura da MP;
Perda do conteúdo intracelular.
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Piroptose
Franchi et al, 2009. Nature Reviews/ Immunology
Não há relato de imunogenicidade In vivo.
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Catástrofe mitótica
Vakifahmetoglu et al, 2008. Nature
Micronucleação;
Multinucleação.
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Tipos de morte celular “ A morte celular fisiológica é considerada toleragênica, enquanto a patológica é altamente
imunogênica e desencadeia reações inflamatórias”
No entanto...
Células morrendo por apoptose podem ser altamente imunogênicas, enquanto que células necróticas podem ser menos imunogênicas;
Logo....
• Existem subtipos de morte celular, e isso depende de diferenças na composição da superfície da células e/ou nos produtos que são secretados. É o que determina se a morte da célula é imunogênica ou não.
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Considerando outros fatores...
(1) vertidas da superfície corporal
Destino das células mortas????
(2) Engolfadas por células especializadas
“Dependerá do antígeno, o DAMPs e do tipo de DC que engolfará a célula morta.”
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Considerando outros fatores... Que célula morre?
Quando e como ela morre?
Qual a célula que a engolfará?
Quando (e se) os antígenos associados são reconhecidos?
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Objetivo
Discutir se a resposta imune à morte celular resulta em uma moderada resposta imune (tal como uma resposta imune antitumoral, resposta específica ou auto-imunidade), em uma tolerância imune ou em nenhuma resposta.
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Como as células em morte afetam a resposta imune A apoptose é toleragênica e não imunogênica (silenciamento
imunológico), enquanto que a necrose é imunogênica????
Cels. quimicamente modificadas injetadas na câmara anterior do olho provou que elas sofrem apoptose neste sítio;
Céls. apoptóticas engolfadas por DCs podem produzir um estado de tolerância antigênica em modelos de hipersensibilidade por contato, auto-imunidade e outras respostas imunes;
A injeção intravenosa de células de baço acopladas com um hapteno induziu tolerância em um modelo de hipersensibilidade ao hapteno, através de uma mecanismo que envolve a apoptose das células injetadas pela interação entre FAS (CD95) e seu ligante FASL (CD95L).
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Como as células em morte afetam a resposta imune Isso não é regra!!!
A apoptose de células tumorais induzida pela quimioterapia têm mostrado desencadear uma resposta imune;
Antígenos de células apoptóticas podem ser apresentados a células T-citotóxicas e iniciar uma resposta imune;
• Logo, o tipo de morte celular por si só não prediz se desencadeará uma resposta imune ou a tolerância.
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Morte celular imunogênica
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Ensaios para determinar se a morte é imunogênica ou toleragênica
Injetadas s.c. dentro de um flanco do animal
Céls. são programadas pra morrer in vitro
Céls. tumorais são injetadas no flanco oposto
1 semana depois
Tumores
Obser
vaçã
o
Resposta T-citotóxica pode seravaliada ex vivo ou in vitro pelo estímulode células T periféricas com células tumoraisou pela transferência dessas células para camundongos virgens para avaliar a habilidade de afetar a resposta imune antitumoral
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Ensaios para determinar se a morte é imunogênica ou toleragênica
Células apoptóticas acopladascom antígeno
Injetada intrav. em camundongos
5 dias depois
O mesmo atg foi injetadoem uma coxa do animal, esolução controle foi injetadana outra coxa
24 horas depoisDTH
(inchaço da coxa)
Este ensaio pode seradaptado para avaliarimunotolerância.
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Parâmetros para avaliação do tipo de morte celular Tipo celular, estado de ativação e stress
Durante a oncogênese, os tumores podem adquirir muitas mutações, algumas das quais dão origem a peptídios antigênicos alterados que deveriam ser reconhecidos pelo sistema imune como auto-alterado.
O estado de ativação antes da indução da morte celular pode afetar sua imunogenicidade. Céls. mononucleares de sangue periférico, quando irradiadas, podem induzir a expressão de marcadores de maturação e a secreção de citocinas pro-inflamatórias;
Céls. T que sucumbiram a morte celular induzida por ativação após seleção clonal promoveram tolerância pela estimulação de células TCD8 regulatórias.
Logo, o tempo de captura da célula morta pode ser importante: células que morrem no pico de uma resposta imune podem ser imunogênicas, considerando que células que morrem quando o sistema imune diminui essa resposta podem ser toleragênicas.
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Parâmetros para avaliação do tipo de morte celular Tipo celular, estado de ativação e stress
Respostas ao stress, como ao dano do DNA pode alterar a composição do proteoma celular;
O dano do DNA ou a ativação de oncogenes pode levar a senescencia celular.
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Características das células em morte
Calreticulinae vacina contrao câncer
Quimioterapia
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Engolfamento de células em morteLiberação de sinais ‘encontre-me’(lisofosfatidilcolina, produzida pela açãoda iPLA2)
Liberação de sinais ‘coma-me’(decorrentes das consequências dos tipos de morte diferentes)
Os sinais encontre-me sãomais importantes para a indução da tolerância do que para
desencadear uma reposta imune.
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Ativação de caspase A ativação de caspases tem muitos efeitos sobre a imunogenicidade
da morte celular
A atividade da caspase pode levar a destruição proteolítica de epítopos imunodominantes, revelando novos epítopos e facilitando a via de apresentação cruzada em DCs.
Clivagem de antígenos pelas caspases pode criar novas terminações amino, que marca o antígeno para a degradação proteassomal, o que pode facilitar na degradação.
A inibição das caspases afeta a exposição de sinais “encontre me”, “coma me” e a secreção de DAMPs.
Autofagia
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Indução de tolerância pelas células em morteA morte celular imunogênica deve ser direcionada para células tumorais ou
infectadas, enquanto a morte celular toleragênica deve ser associada a proteção contra respostas imunes indesejáveis...
Disponilidade de ajuda;
Localização das células em morte e das que vão engolfá-la;
Receptores para as células em morte;
Modificação dos DAMPs;
Liberação de mediadores imunossupressores.
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Disponibilidade de ajuda Antígenos que estão associados com células apoptóticas e
engolfados por DCs podem ser apresentadas pelas moléculas de classe 1 do MHC a células CD8 T e CTLs.
DCs que engolfaram células necróticas apresentaram antígeno tanto para células CD4 quanto para CD8, mas aquelas que engolfaram células apoptóticas apresentaram antígeno somente para a célula CD8 T.
TRAIL (inibiu a indução da resposta imune mediada por células)
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Localização dos tipos celularesInjeção intravenosa x Injeção subcutânea
Localização no baço;Tendência toleragênica;Influência no tipo de DC
Tendência imunogênica.
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Receptores para as células em morte
Receptores envolvidos no reconhecimento e/ ou engolfamento de células apoptóticas podem determinar o resultado da resposta imune às células em morte
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Modificação dos DAMPs O processo de apoptose pode modificar os DAMPs a promover
tolerância ao invés de resposta imune.
Ativação das caspases Produção de ROS Inativação de HMGB1
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Liberação de mediadores imunossupressores
Células apoptóticas podem produzir, além de TGF β, citocinas como IL-10 , que pode influenciar no tipo de resposta específica de célula T que é induzida.
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Indução de tolerância pelas células em morte
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Conclusões
Importância de se entender o complexo processo com que nosso sistema imune lida com a morte celular;
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Mas por que os efeitos da morte de células no nosso sistema imune são tão complexos???
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ConclusãoIt takes all the ‘running’ our evolving immune system can do to ‘stay in the same place’ with respect to the consequences of dying cells for the immune response