Donatella CapalboSettore di Endocrinologia Pediatrica

Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali

Università degli Studi di Napoli Federico II

CRIPTORCHIDISMO

Virtanen EK, Acta Pediatrica 2007Ritzen EM; Ped. Endocrinol Rev 2014

CRIPTORCHIDISMO Mancata discesa di uno o entrambi i testicoli nel sacco

scrotale

Congenito:E’ la più frequente anomalia genitale del neonato.

Prevalenza attualmente in aumento• 2-9% neonati • Fino al 30% dei neonati prematuri

In molti casi il criptorchidismo congenito si risolve spontaneamente, generalmente entro 3 mesi (3-6 mesi) di età e la prevalenza delle forme persistenti tra i 3 e i 12 mesi è di 1-2%.

Acquisito: La prevalenza del criptorchidismo acquisito aumenta con

l’età• Eziologia ignota• 57-78% dei testicoli risaliti, si riposizionerrano

spontaneamente alla pubertà.

Attenzione: questi casi vanno seguiti perché esiste comunque il

rischio di risalita dei testicoli

successivamente!

Attenzione: questi casi vanno seguiti perché esiste comunque il

rischio di risalita dei testicoli

successivamente!

Settimane di gestazione Corredo cromosomico 46,XY Corredo cromosomico 46,XX

GONADE BIPOTENTE

Testicolo Ovaio

AMH

Regressione dotti di Müller

No utero

Testosterone

Dotti di Wolff

Vasi deferenti Epididimo Vescicole seminali

DHT

Pene Uretra Scroto

6

8-10

10-12

15-18

Sviluppo dei

genitali interni e esterni

maschili

Sviluppo dei

genitali interni e esterni

maschili

8-15 wk 28-35 wk

DIFFERENZIAZIONE SESSUALE

Virtanen EK, Acta Pediatrica 2007

CRIPTORCHIDISMO: PATOGENESI

Il criptorchidismo ha una genesi multifattoriale sebbene la precisa eziologia non sia ancora nota.

INSL3, LGR8, AR, KAL1,

GPR54, FGFR1,…

INSL3, LGR8, AR, KAL1,

GPR54, FGFR1,…

Androgeni, INSL3, ormone antimulleriano

(AMH), DHT ….

Androgeni, INSL3, ormone antimulleriano

(AMH), DHT ….

Fumo materno, diabete materno,

endocrine disruptors...

Fumo materno, diabete materno,

endocrine disruptors...

Virtanen EK, Acta Pediatrica 2007

Effetti del Criptorchidismo: Fertilità e Carcinogenesi

FERTILITA’

• Il criptorchidismo, in misura maggiore se bilaterale, è stato associato ad una aumentata frequenza di azoospermia

• Diversi dati suggeriscono che un intervento chirurgico precoce migliora la fertilità in questi soggetti

• Mancano dati conclusivi sulla fertilità nelle forme unilaterali

CARCINOMA TESTICOLARE

Rischio di carcinoma testicolare maggiore della popolazione generale. Rischio aumentato se:

• Criptorchidismo bilaterale• Localizzazione addominale del testicolo criptorchide• Criptorchidismo associato a DSD, anomalie del

cariotipo, disgenesia gonadica.

Virtanen EK, Acta Pediatrica 2007Ritzen EM Endocr Rev Ped 2014

DIAGNOSI: APPROCCIO CLINICOLa diagnosi di critptorchidismo è CLINICA.

Per un corretto esame dei testicoli è necessario• ambiente confortevole (ansia e freddo aumentano il

riflesso cremasterico) • Palpazione del testicolo con bambino in posizione

supina e gambe leggermente piegate. Talvolta può essere utile bambino in posizione accovacciata (cosce flesse) per inibire il riflesso cremasterico

• Testicolo/i PALPABILE O NON PALPABILE

• Criptorchidismo UNILATERALE/BILATERALE (10-20%)

(testicolo inguinale, endoaddominale, atrofia,

agenesia testicolare)

• Localizzazione testicolo/i palpabile/i

• Valutazione segni clinici suggestivi di un disordine

della Differenziazione Sessuale (DSD)

DIAGNOSI: APPROCCIO CLINICO

Variante fisiologica legata all’attività del MUSCOLO CREMASTERE. I testicoli retrattili sono più frequenti nell’età prescolare e raggiungono il picco di frequenza tra i 5 e gli 8 anni. Tende a risolversi spontaneamenteNON E’ NECESSARIO TRATTAMENTO MA FOLLOW UP PERIODICO PER IL RISCHIO DI RISALITA

Variante fisiologica legata all’attività del MUSCOLO CREMASTERE. I testicoli retrattili sono più frequenti nell’età prescolare e raggiungono il picco di frequenza tra i 5 e gli 8 anni. Tende a risolversi spontaneamenteNON E’ NECESSARIO TRATTAMENTO MA FOLLOW UP PERIODICO PER IL RISCHIO DI RISALITA

Nel caso di testicoli palpabili mono o bilateralmente, la palpazione rappresenta l’elemento chiave per localizzare il testicolo e stabilire se ci troviamo di fronte ad un testicolo RETRATTILE o CRIPTORCHIDE

APPROPRIATO INTERVENTO TERAPEUTICO

APPROPRIATO INTERVENTO TERAPEUTICO

Ritzen EM, Consensus on the Treatment of undescended testisTasian, J Pediatr Surg 2012

LA DIAGNOSTICA PER IMMAGINI

NON ha ruolo significativo nella valutazione routinaria del criptorchidismo

ECOGRAFIA NO PERCHE’:• Nel caso di testicoli palpabili, l’ecografia non aggiunge

informazioni significative all’esame clinico• Nel caso di “testicoli non palpabili”non offre significative

informazioni sulla localizzazione e quindi non modifica l’approccio chirurgico

• La laparoscopia rappresenta il migliore approccio diagnostico in caso di testicoli non palpabili

ECOGRAFIA SI SE:• DSD (utero, strutture mulleriane)• Casi in cui il testicolo è difficile da palpare, es obesità o

mancanza di cooperazione

INDAGINI ORMONALI: A CHI?

Testicoli bilaterlamente non palpabili: Testosterone, AMH, test con gonasi (ANORCHIA?). Ricerca di eventuale DSD

Soggetti con criptorchidismo associato a segni sospetti di Disordine della Differenziazione Sessuale (DSD):

chiara ambiguità dei genitali

genitali apparentemente femminili in presenza di ipertrofia del clitoride e/o fusione labiale e/o massa palpabile nelle grandi labbra o a livello inguinale

genitali apparentemente maschili in presenza di

micropene

ipospadia severa isolata e/o ipospadia moderata associata a criptorchidismo

discordanza tra il fenotipo dei genitali e il cariotipo prenataleSE SI RISCONTRA SOSPETTO DSD AVVIARE ALLO SPECIALISTA

PER WORKUP DIAGNOSTICOSE SI RISCONTRA SOSPETTO DSD AVVIARE ALLO SPECIALISTA

PER WORKUP DIAGNOSTICO

SÌ

Strutture mülleriane

17-OH-P

AMH

Cariotipo

no

normale

normale

46,XY

Diagnosi

XY DSD

sì

normale

basso

XX, XY, XX/XY

DSD ovotesticolare

X XY

Disgenesia gonadica

NO

sì no

alto normalenormale

basso

XX

SAG

variabile

XX

DSD non surrenalico

XY

Persist. dotto mulleriano

X XX, XY, XX/XY

normale

XY

Adattata da Ahmed, Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2010

Flow-chart diagnostica di orientamento verso la categoria di DSD

GONADI PALPABILI?

APPROCCIO A UN SOSPETTO DSD

APPROCCIO A UN SOSPETTO DSD

Indagini di I lilvello

•Cariotipo

• Ecografia addominale e pelvica

• 17-OH-progesterone, cortisolo, androstenedione

• LH, FSH, testosterone

• AMH

• Elettroliti sierici e analisi delle urine

Indagini di II livello

• ACTH, pregnenolone, progesterone, 17OH-pregnenolone, 11-

deossicortisolo, DHEAS, renina, aldosterone, DOC , inibina B,

DHT

•Test di stimolo con ACTH

•Test di stimolo con hCG

•Test di stimolo con LHRH

•Analisi steroidi urinari

Mediante Tandem mass spectometry

Ritzen EM, Pediatr endocrinol Rev, 2014

TRATTAMENTO

• Il trattamento/follow-up dipendono dall’età del bambino e dalla posizione del testicolo

• Una discesa spontanea può essere attesa fino a 6 mesi di età

• Un attesa vigile può essere adottata nei bambini con meno di 1 anno e testicoli palpabili e riportabili nello scroto

• La maggioranza delle linee raccomanda come prima linea di trattamento il ricorso alla chirurgia in una “finestra temporale” che va dai 6 ai 12 mesi in centri con chirurghi specialisti nel campo

Le opzioni terapeutiche farmacologiche comprendono:• Gonadotropina corionica (HCG)

500/1000 UI im /settimana per 4-6 settimane • Gonadotropin Releasing Hormone (GnRH):

Kryptocur spray nasale : 2 insufflazioni per 3/giorno (=1.2 mg/die)

Il ricorso ai farmaci viene attualmente scoraggiato dalla maggioranza delle linee guida poiché ritenuti poco efficaci: effcacai di circa il 20% vs 95% dell’intervento chirurgico

Inoltre , l’uso di HCG è stato correlato: danno alle cellule germinali, infiammazione interstiziale induzione dell’apoptosi Riduzione del volume testicolare

TRATTAMENTO DEL CRIPTORCHIDISMO

D Penson , Pediatrics 2013Schwentner C, J Urol 2005

La terapia con GnRH ha mostrato, seppur in maniera variabile, una certa efficacia in alcuni trials, con pochi effetti collaterali ed un miglioramento della fertilità quando associata a orchidopessi

La terapia con GnRH ha mostrato, seppur in maniera variabile, una certa efficacia in alcuni trials, con pochi effetti collaterali ed un miglioramento della fertilità quando associata a orchidopessi

IN CASI SELEZIONATI, DOVE NON E’ INDICATA IN PRIMA ISTANZA LA CHIRURGIA, C’E’ ANCORA SPAZIO PER UN TRIAL CON GnRH (?)

I BAMBINI CHE RISPONDONO A GnRH VANNO SEEGUITI PERIODICAMENTE PER RISCHIO RECIDIVA

IN CASI SELEZIONATI, DOVE NON E’ INDICATA IN PRIMA ISTANZA LA CHIRURGIA, C’E’ ANCORA SPAZIO PER UN TRIAL CON GnRH (?)

I BAMBINI CHE RISPONDONO A GnRH VANNO SEEGUITI PERIODICAMENTE PER RISCHIO RECIDIVA

Ritzen EM, Consensus EJE 2008

TESTICOLI PALPABILI

In qualche forma tra queste entità

POTREBBEtrovare spazio

un trial con GnRH

In qualche forma tra queste entità

POTREBBEtrovare spazio

un trial con GnRH

TESTICOLI NON PALPABILI

Nelle forme bilaterali suggerirei

sempre anche una valutazione endocrinologica

Nelle forme bilaterali suggerirei

sempre anche una valutazione endocrinologica Ritzen EM, Consensus EJE 2008

MARKERS DI FUNZIONE TESTICOLARE• VOLUME TESTICOLARE: riflette adeguatamente la funzionalità

testicolare. Valutabile sia clinicamente che attraverso esame ecografico.

• Biopsia testicolare: rappresenterebbe la metodica ottimale per monitorare la funzione testicolare ma NON PRATICABILE nella routine…

• Ormoni: al momento, non vi sono studi che abbiano identificato marker ormonali validi nel predire la funzione testicolare futura in soggetti con criptorchidismo uni o bilaterale

In conclusione….Nel follow-up del criptorchidismo, il monitoraggio del volume

testicolare, soprattutto, in epoca puberale rappresenta una importante valutazione indiretta della funzionalità

Nel caso di ritardo puberale in soggetti con pregressa storia di criptorchidismo andrà attentamente valutata l’ eventualità di effettuare valutazione endocrinologica specialistica

FOLLOW-UP

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