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34DONANTES SUBOPTIMOS OMARGINALES EN EL TRASPLANTE

HEPATICOCarlos Jiménez Romero

Carmelo Loinaz SegurolaEnrique Moreno González

Ignacio García GarcíaIgnacio González-Pinto Arrillaga

Francisco Rodríguez GonzálezMiguel Angel García Ureña

Carlos Moreno SanzINTRODUCCION

En España, a pesar de tener la tasa global dedonación más alta del mundo (31,5 donantes/mi-llón de habitantes, en 1998, incremento significa-tivo si se considera que dicha tasa era de 14 do-nantes/millón, en 1989), todavía sigue siendoinsuficiente, ya que el porcentaje de candidatosfallecidos en lista de espera también ha aumenta-do: desde el 4,1%, en 1993, hasta el 6,9%, en 19981.Como es lógico, esto es debido a un mayor au-mento de las listas de candidatos a trasplante si locomparamos con el número de donantes, algoque sucede no sólo en España sino también enEuropa2 y EE.UU.3. La disminución del porcen-taje de las negativas familiares a la donación que,de hecho, se ha producido en España (desde el30%, a principios de los 90, hasta el 23,3%, en1998)1, evidentemente aún mejorable, aunque hacontribuido a aumentar el número de donantes,éstos siguen resultando a todas luces insuficien-tes para trasplantar a todos los candidatos en lis-ta. Por tanto, se deben explorar otras vías con elfin de obtener un mayor número de donantes conlos que se consiga reducir al máximo el númerode candidatos y la tasa de mortalidad en lista deespera. Para conseguir un mayor número de ór-ganos, en este caso de injertos hepáticos, debe-mos dirigirnos no sólo hacia un mejor aprovecha-miento de los donantes idóneos (detección rápidade la muerte cerebral y buen mantenimiento deldonante), sino también a la reevaluación de loshígados hasta ahora etiquetados como “margina-les” (edad avanzada- >50-55 años, alteraciones dela función hepática, peso excesivo, estancia pro-

longada en Unidades de Cuidados Intensivos(UCI), inestabilidad hemodinámica, esteatosis,etc.)4. A estas listas primitivas pueden añadirseotros injertos hepáticos, llámense marginales osubóptimos, con otras características como son:los que se extraen en asistolia5, con patología in-fecciosa asociada6, hemangioma7, quiste hidatídi-co8, hipernatremia del donante9, etc. (Tabla 34.1).

DONANTES DE EDAD AVANZADA

El hecho de aumentar el límite de edad de losdonantes va a suponer un incremento significati-vo en cuanto al número de injertos hepáticos dis-

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ponibles para trasplante, además de otros comolos renales y cardiacos.

Proceso de Envejecimiento del Hígado

Para seleccionar adecuadamente los donantesañosos y conseguir un buen funcionamiento deéstos después del trasplante es preciso tener encuenta una serie de procesos y cambios asociadosal envejecimiento del hígado, que exponemos acontinuación:

Cambios Morfológicos

El peso del hígado relacionado con el cuerpoes del 4% en el neonato, descendiendo hasta el2% en el anciano10. Asimismo, hasta los 50 años,el peso del hígado es el 2,5% del peso corporal11,descendiendo a partir de ese momento hasta el1,6% a los 90 años12,13. La atrofia hepática varíasegún la raza, de manera que en los caucásicos elpeso del hígado disminuye entre los 50-60 años,mientras que en los orientales el descenso es pro-gresivo entre los 50-80 años. Así, en los japonesesel peso medio, a partir de los 80 años, es de 772gramos, correspondiendo a 1410 gramos en loscaucásicos14. Esta diferencia parece estar ligada afactores nutricionales: mayor peso cuanto mayores la ingesta proteica15.

La forma del hígado cambia también con laedad, moldeándose para adaptarse a los órganosvecinos, adquiriendo así unos surcos y protube-rancias en su superficie12.

Cambios Hemodinámicos

El flujo sanguíneo hepático disminuye con laedad16,17, iniciándose el descenso a los 25 años arazón de 0,3-1,5 por año17, lo cual supondría unareducción del 40-45% en una persona de 65 añoscon respecto a otra de 25. Entre los 25-65 años, eldébito cardiaco disminuye el 30%, y el hepático,entre 40-45%18.

Cambios Histológicos

Existe una serie de lesiones degenerativas ci-toplasmáticas, preferentemente localizadas en laregión centrolobulillar, que se presentan en el cur-so del envejecimiento hepático: esteatosis parce-lar, aclaramiento y balonización celular, y que pro-

bablemente están favorecidas por un proceso deisquemia crónica. Sin embargo, las anomalías nu-cleares se hallan más marcadas que las citoplas-máticas19, estando el núcleo generalmente aumen-tado de tamaño, de forma irregular y conteniendovacuolas más o menos numerosas, frecuentementecon más de dos nucleolos20. Estas anomalías nu-cleares pueden observarse también en las hipoxi-as crónicas, mientras que las lesiones mesenqui-males (fibrosis portal, infiltrado inflamatorio portaly periportal, hiperplasia de células de Kupffer) son,por lo común, discretas19.

Aunque la enfermedad arteriosclerótica visce-ral (tronco celiaco, arteria mesentérica superior yarterias renales) se evidencia sólo en el 2,6% delos enfermos intervenidos por un proceso oclusi-vo arterial y la lesión se sitúa en la porción proxi-mal o media de las arterias, ocasionalmente, di-cha lesión se puede presentar en las ramasarteriales distales21, incluidas las de la arteria he-pática14,19, hecho que nosotros no hemos obser-vado en los donantes de edad avanzada, inclui-dos los mayores de 80 años22.

Cambios Morfométricos Y Ultraestructurales

Con el envejecimiento, los hepatocitos aumen-tan de tamaño y disminuyen en número, algo dis-tinto a la atrofia hepática que se presenta con elayuno, donde aumenta el número y disminuye eltamaño de los mismos15. Además del aumento deltamaño del núcleo del hepatocito se aprecia unincremento del ADN, probablemente responsa-ble del agrandamiento hepatocitario20.

Los cambios morfológicos señalados sugierenque los hepatocitos que sobreviven en personasde edad avanzada se hallan en estado hiperfunci-onante, intentando así compensar el descenso dela población celular existente20. Por consiguiente,este conjunto de anomalías, más que una lesiónhepática verdadera, refleja una adaptación a lasnuevas condiciones metabólicas ligadas a la edad19.

Alteraciones De La Síntesis Y EstructuraProteicas

Los errores en el proceso de síntesis proteica(v.g. alteración del ADN) conducen a la formaci-ón de proteínas alteradas en su estructura, aumen-tando con la edad y afectando a un determinadonúmero de proteínas23. En personas sanas, entre

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69-91 años, se ha observado que la síntesis de pro-teínas es 37% menos que en las de 20-23 años, pa-reciendo corresponder la mayor parte de esta re-ducción a las que sintetiza el hígado24.

A medida que aumenta la edad, las dosis dewarfarina necesarias para mantener la anticoagu-lación son menores, lo que hace pensar en undeterioro progresivo de la síntesis hepática de losfactores de la coagulación que corre paralelo alproceso de envejecimiento25

Alteraciones Funcionales

No se han observado alteraciones en las con-centraciones séricas de bilirrubina, transaminasas,fosfatasa alcalina (FA), retención de bromosulfa-leína y rosa de Bengala, en personas de edad avan-zada con hígados histológicamente normales26. Enotro estudio27, realizado en personas mayores, seevidenció que los niveles de FA se hallaban den-tro de los valores normales pero con un valormedio superior al de otro grupo más joven, pro-poniendo que ello era debido a una mayor activi-dad osteoblástica y osteoclástica más que a unaalteración de la función hepática.

La hipoalbuminemia, frecuente en personasmayores, se atribuye a una disminución de la in-gesta proteica y/o síntesis proteica28. Corroboran-do esto último, se ha demostrado que, cuando elaporte proteico es suficiente, la síntesis de albú-mina es menor en los ancianos que en los jóve-nes29. En cuanto a la protrombina, el valor es nor-mal en las personas mayores a pesar de laexistencia frecuente de un déficit moderado devitamina K30.

La síntesis de colesterol es normal o inclusoestá aumentada en las personas de edad avanza-da, mientras que la síntesis de ácidos biliares estádisminuida31, hallándose así la bilis sobresatura-da en colesterol, lo que justifica la elevada inci-dencia de litiasis biliar en este grupo de edad32.

Resumiendo, podemos decir que en la pobla-ción de personas mayores, sin evidencia de pato-logía hepática, no se observan alteraciones bio-químicas significativas con respecto al resto de lapoblación16. Sin embargo, la masa hepática funci-onal es menor y debido, también, a la reduccióndel tamaño y flujo sanguíneo y a la mayor varia-bilidad ante factores externos, tales como el taba-co y la nutrición, la respuesta del hígado de las

personas de edad avanzada puede ser inadecua-da ante una situación de sobrecarga, en forma deenfermedad (v.g. infección) o demandas metabó-licas aumentadas12,13.

Estudios Sobre Donantes de Edad Avanzada

Los estudios clínicos sobre la influencia de laedad del hígado donante en los resultados del tras-plante (evaluación de éstos mediante: los paráme-tros de función hepática, tasas de disfunción ini-cial del injerto, fallo primario, supervivencia delinjerto y supervivencia del paciente) se han reali-zado teniendo en cuenta grupos comparativos dediferentes edades: mayor y menor de 50 años4,33-

37, mayores y menores de 60 años38-40 y mayores ymenores de 70 años41. Asimismo, se ha referidopor diversos autores22,42,43 la utilización de un to-tal de seis donantes mayores de 80 años, el mayorde 89 años22.

Donantes Mayores Y Menores de 50 Años

Los donantes mayores de 50 años pueden uti-lizarse con las mismas garantías de éxito que otrosde menor edad4,33-37, ya que no se han observadodiferencias significativas en cuanto a las tasas defallo primario, retrasplante, supervivencia del in-jerto al mes y al año y del enfermo al año34-36. So-lamente en el estudio realizado por Detre et al(1995)37, con datos del registro de EE.UU., duran-te el periodo 1987-1992, refiere una tasa de pérdi-da del injerto, a los 5 años, significativamentemayor en los trasplantados con injertos hepáticosmayores de 50 años (27%) que en los trasplanta-dos con injertos de edades entre 20-29 años(16,7%), objetándose a este estudio la ausencia dedatos sobre los tiempos de isquemia y el tipo desolución de preservación utilizada44. Los prime-ros años de este estudio supusieron la introducci-ón de la solución de Belzer en sustitución de laEurocollins, con lo cual se consiguió mejorar lafunción del injerto postrasplante, disminuir la tasade fallo primario y ampliar el tiempo de isque-mia, en teoría hasta 24 horas en la clínica45. A pe-sar de todo, a efectos prácticos, se ha señaladoque cuando se utiliza solución de Eurocollins o eltiempo de isquemia es mayor de 12 horas aumen-ta la tasa de lesiones de preservación que contri-buyen a la pérdida del injerto46. Las tasas de lesi-ones de isquemia-reperfusión y disfunción del

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injerto, definidas histológicamente y por los ni-veles altos de transaminasas y bilirrubina séricas,alargamiento del tiempo de protrombina y reduc-ción en la producción de bilis, son significativa-mente más frecuentes y de más lenta recuperaci-ón en los receptores de injertos mayores de 50años, aunque al mes y al año ya no se apreciandiferencias con respecto a los receptores de injer-tos más jóvenes36.

Donantes Mayores y Menores de 60 Años

En las dos primeras series38,39 que han utiliza-do donantes mayores de 60 años se ha observadouna supervivencia del paciente y del injerto, alaño39 o a los dos años38, significativamente menoren los receptores de donantes mayores de 60 añosque en los menores de este grupo etario, atribuyén-dose la pérdida de los injertos y la mortalidad alas lesiones de isquemia, más frecuentemente aso-ciadas a los injertos añosos38. Los receptores deinjertos hepáticos mayores de 60 años presentanuna colostasis significativamente más pronuncia-da entre el sexto y décimo día postrasplante39.

Por contra, en otra serie comparativa40, másreciente, no se ha observado ninguna diferenciasignificativa entre los grupos en cuanto a la su-pervivencia del enfermo y del injerto, tasa de falloprimario y parámetros de funcionamiento del in-jerto. La diferencia de resultados, entre otros fac-tores, quizás sea atribuible a la disparidad de lostiempos de isquemia, más prolongados en las dosprimeras series (12,8 y 10,6 horas, respectivamen-te)38,39 con respecto a la tercera (6,3 horas)40.

Donantes Mayores de 70 Años

Emre et al (1996)41 refieren una serie de 36donantes mayores de 70 años con una edad me-dia de 73 años (rango: 70-84), donde el tiempo deisquemia medio era de 9 horas. En cuanto a losresultados consiguen una supervivencia anual delpaciente y del injerto del 91% y 85%, respectiva-mente, siendo la media de bilirrubina, al quintodía, de 4,9 mg/dl y la tasa de fallo primario delinjerto del 5,5%. Los autores realizan la compara-ción con los donantes menores de 70 años, perosólo en cuanto a varios parámetros de funciona-miento postrasplante, estableciendo que no exis-ten diferencias significativas con respecto a latransfusión de sangre y derivados, niveles de GOT

y GPT, tiempo de protrombina, estancia en UVI yestancia hospitalaria, llegando a la conclusión deque la edad del donante no supone ninguna con-traindicación.

Donantes Mayores de 80 Años

Hasta ahora, sólo hay tres publicaciones22,42,43,donde se especifica la utilización de un total de seisdonantes mayores de 80 años (tiempo de isquemiaentre 4-8 horas 40 min) y su evolución postrasplante.En nuestra serie22 hemos observado, al alta (media:20 días), una cifra media de bilirrubina sérica de 3mg/dl, hecho atribuible, en la fase precoz postras-plante, no sólo a la edad del donante, sino a múlti-ples factores, como lesiones de preservación, re-chazo, toxicidad por inmunosupresores, infecciónpor CMV y estasis en la vía biliar extrahepática. Entodos los trabajos referidos22,42,43 se defiende la uti-lización de los donantes sin límite de edad, aunquedeben tenerse siempre en cuenta los factores deriesgo añadidos22,43.

Nuestra política es utilizar los injertos hepáti-cos sin límite de edad, si se hallan en buenas con-diciones pre-extracción: estabilidad hemodinámi-ca, con las menores dosis posibles de vasopresores,estancia en UVI lo más corta posible, pruebas defunción hepática no demasiado alteradas, consis-tencia blanda del injerto, tiempo de isquemia me-nor de 9 horas, pudiendo aceptar la presencia deuna macroesteatosis menor del 30% y una micro-esteatosis incluso mayor del 60%22. No obstante,cada donante octogenario, si presenta éstos u otrosfactores de riesgo añadidos, debe ser evaluado mi-nuciosamente (biopsia incluida) antes de tomar ladecisión de implantarlo en el receptor (Fig. 34.1)

TIEMPO PROLONGADO DE ISQUEMIA FRIA

El tiempo prolongado de isquemia fría da lu-gar a una lesión microvascular también denomi-nada de isquemia-preservación, que aparece concualquier tipo de solución de preservación, aun-que más tardíamente con la solución de Belzer47.El tiempo prolongado de isquemia fría constituyeun factor de riesgo relativo para el funcionamien-to inicial del hígado trasplantado, siendo, sin em-bargo, difícil de establecer el periodo de tiempoen el cual se presenta dicha complicación. Así,mientras se ha llegado a trasplantar un hígado alas 34 horas de haberlo preservado con soluciónde Belzer obteniendo, a pesar de todo un buen

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funcionamiento48, otros autores46,49 fijan un lími-te máximo de 12 horas de tiempo de isquemia fríacomo un factor de riesgo relativo para la aparici-ón de un mal funcionamiento inicial del injerto,sobre todo con hígados de donantes mayores de50 años, ya que en los receptores de éstos se hanobservado unos niveles más altos de transamina-sas, tiempo de protrombina más alargado y unamenor producción de bilis que en los receptoresde donantes menores de 50 años48. La más bajasupervivencia actuarial, al año, de los receptoresde injertos hepáticos mayores de 50 años y conmás de 12 horas de isquemia fría, confirma el efectodeletéreo de la asociación de estos dos factores deriesgo46. En virtud de que los injertos hepáticosañosos son más sensibles a las lesiones de isque-mia-preservación, el tiempo de isquemia debe serlo más corto posible en este grupo de edad paraasí conseguir un buen funcionamiento de los in-jertos trasplantados22,44,46. En un estudio36 dondeel tiempo medio de isquemia fría ha sido alrede-

dor de 9 horas, tanto en los donantes mayorescomo menores de 50 años, se confirma la presen-cia de lesiones de isquemia-preservación más in-tensas y de más lenta recuperación en los recep-tores de donantes mayores de 50 años, lo cual seha demostrado en este último grupo por la pre-sencia de niveles significativamente más altos debilirrubina entre los días 10-30 postrasplante.

Analizando la experiencia de Pittsburgh38,donde el tiempo de isquemia medio en los do-nantes mayores de 60 años era de 12,8 horas y si-milar al de los menores de 60 años, también se haobservado una tasa de lesiones de isquemia signi-ficativamente más alta en el primer grupo, factorde mal pronóstico al correlacionarse con la tasade supervivencia del enfermo y del injerto. En otraserie39, donde el tiempo de isquemia de los do-nantes mayores de 60 años ha sido algo mayor(10,5 horas) que el de los menores de 60 años (9,5horas), la colostasis ha sido significativamente másintensa, entre los días 6-10 postrasplante, en losreceptores de injertos mayores de 60 años. Cuan-do el tiempo de isquemia de los injertos, tanto enlos donantes mayores como en los menores de 60años, es de alrededor de 6 horas, los resultados(funcionamiento y supervivencia) no difieren en-tre los grupos de receptores de estos órgaños40.

En nuestra experiencia, el tiempo prolongadode isquemia fría fue una variable con alta signifi-cación estadística al considerarla como un factorde riesgo para el desarrollo de disfunción prima-ria. Por otro lado, el grado de lesión de preserva-ción, alteración relacionada con múltiples even-tos (mantenimiento del donante, proceso deextracción hepática, tiempo de isquemia fría, ti-empo de isquemia caliente, presencia de esteato-sis), pero fundamentalmente con periodos largosde isquemia, se correlacionó de forma significati-va con el desarrollo de disfunción primaria50.

ESTEATOSIS HEPATICA

La prevalencia de la esteatosis hepática entrelos donantes es alta, entre el 9-26%51,52, siendo másfrecuente entre los donantes de edad avanzada yatribuyéndose como factores causales los antece-dentes de alcoholismo, obesidad, malnutrición ydiabetes35,53,54. El grado de esteatosis se ha clasifi-cado en: leve (menos del 30% de los hepatocitosconteniendo grasa), moderado (entre 30-60%) ymasivo (más del 60%)35. Hasta hace poco, sólo se

Fig. 34.1— Hígado de donante de 89 años y 11 meses. A) aspecto enbanco. B) Injerto hepático instalado en el receptor y reperfundido.

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había tenido en cuenta el acúmulo de grasa en gran-des vacuolas, es decir, la macroesteatosis. Sin em-bargo, recientemente, se ha referido otro tipo dedepósito graso en forma de microvacuolas o mi-croesteatosis, que podría tener otra etiopatogeniadiferente54,55. En cuanto a nuestra experiencia54, laincidencia de esteatosis, dentro de 83 donantesconsecutivos, utilizando la tinción de Sudán, hasido la siguiente: 26,6% de microesteatosis leve;28,9%, microesteatosis moderada o masiva; 12%,microesteatosis leve; 20,5%, macroesteatosis mode-rada o masiva y ausencia de esteatosis en el 12%.

La macroesteatosis en grado moderado-masi-vo se ha erigido como factor de riesgo en la apari-ción de disfunción inicial49-51, definida por noso-tros50 como la presentación de una GOT mayorde 1500 UI/L y actividad de protrombina menordel 60%, durante los días 2-7 postrasplante y conposterior recuperación, así como también en lagénesis de fallo primario del injerto50,53,56. Los in-jertos hepáticos esteatósicos son más sensibles ala preservación, debiendo por ello evitarse tiem-pos de isquemia prolongados35, algo que nosotroshemos comprobado, aunque las diferencias no hanllegado a ser significativas54.

La esteatosis moderada-masiva se ha relacio-nado con una mayor mortalidad al mes en relaci-ón con los que no la presentaban35, aunque otrosgrupos51,52 no han constatado este hallazgo. Ennuestra experiencia57 hemos observado una su-pervivencia del injerto significativamente menor,a los 3 y 6 meses, cuando se han utilizado injertoscon macroesteatosis. Como conclusión, los híga-dos con esteatosis menor del 30%, aunque tienenun riesgo relativo para desarrollar una disfunci-ón inicial o fallo primario, pueden utilizarse si-empre que no haya asociados otros factores deriesgo: retrasplante, trasplante urgente, tiempoprolongado de isquemia fría, edad avanzada, etc.47

Cuando la macroesteatosis es mayor del 60%, losinjertos no deben utilizarse (Fig. 34.2).

Por último, los injertos hepáticos con micro-esteatosis, cualquiera que sea su grado, puedenutilizarse para trasplante, ya que, a pesar del ries-go de disfunción inicial, no se afectan ni la super-vivencia del enfermo ni de injerto55,57.

EXCESO DE PESO

La esteatosis es más frecuente en los enfermosobesos58. Por tanto, es lógico pensar que el exceso

de peso (mayor de 100 Kg) en los donantes se aso-cie, de forma significativa, a una mayor tasa depérdida del injerto, a los 3 meses, y lesión hepato-celular precoz (GOT o GPT mayores de 2000 UI/ l,al primer día postrasplante4, en función de lamayor incidencia de esteatosis que, como se haseñalado previamente, sobre todo en los gradosmoderado-masivo, se asocia a disfunción o falloprimario del injerto35,50,54. Por consiguiente, losinjertos hepáticos procedentes de donantes consobrepeso (más de 90 Kg) pueden funcionar bien,siempre que hayamos descartado, mediante biop-sia, los que presenten esteatosis moderada-masi-va59.

ALTERACIONES BIOQUIMICAS Y DE LA COAGULACION

La elevación de los enzimas hepáticos, produ-cida en el proceso de citolisis o colostasis, puedeindicar la presencia de una hepatopatía crónica osimplemente una alteración unida a la causa demuerte o proceso de isquemia por hipoperfusióno parada cardiaca, habiéndose referido una ele-vación de hasta 400 UI/l por periodos cortos deisquemia o asistolia60. No se ha demostrado que elnivel de GOT por encima de 150 UI/l y el de GPTpor encima de 100 UI/l se asocien a la disfuncióny supervivencia del hígado trasplantado4. Asimis-mo, no existen estudios que establezcan de formaexacta o aproximada la cifra máxima de transami-nasas hasta la cual puedan utilizarse los injertoshepáticos con garantías de buen funcionamiento.Unicamente, Avolio et al (1991)61 indican que elnivel pre-extracción de GOT por encima del nor-

Fig. 34.2 — Hígado de un donante alcohólico con esteatosis masiva, noutilizado para trasplante. Aspecto post-perfusión en banco.

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mal se asocia a un peor funcionamiento inicial delinjerto, medido también por un valor significati-vamente mayor de GOT, aunque el número decasos es pequeño (12 y 11 en cada grupo). No obs-tante, los injertos hepáticos procedentes de do-nantes que presentan una elevación inicial de tran-saminasas (por hipoperfusión o parada) y posteriordescenso de éstas, pueden extraerse y utilizarsepara trasplante, ya que dichos injertos suelen fun-cionar bien47.

La hiperbilirrubinemia total de donante, enausencia de enfermedad hepatobiliar, suele deber-se a hemólisis, no habiéndose observado que losque tienen una cifra mayor de 2mg/dl presentenuna supervivencia o disfunción del injerto signi-ficativamente peor que los de cifras inferiores4.

La presencia de hipernatremia, debida funda-mentalmente a la diabetes insípida y al uso dediuréticos, se ha asociado a una disfunción mar-cada del hígado trasplantado61,62 e incluso, demanera significativa e independiente, a una mayortasa de pérdida del injerto durante el primer mespostrasplante9.

Se observa una alteración de la coagulaciónen el 88% de los donantes con traumatismos cra-neales letales63 y de una coagulación intravascu-lar diseminada en el 18% de todos los donantes64,debiéndose corregir ésta antes de la extracciónpara así evitar la hemorragia masiva e inestabili-dad hemodinámica que conllevarían la paradacardiaca del donante. No obstante, se ha señala-do que la presencia de coagulación intravasculardiseminada en los donantes no se asocia a unamayor incidencia de hemorragia perioperatoria,alteración de la actividad de protrombina, altera-ción de las enzimas hepáticas, rechazo agudo ymorbi-mortalidad en los receptores, no debién-dose, pues, rechazarse para trasplante estos do-nantes64.

INESTABILIDAD HEMODINAMICA

La hipotensión en el donante es debida a vari-os factores: pérdida de tono vasomotor simpáticoy depleción de la volemia por diabetes insípida,uso de diuréticos y restrición de líquidos en en-fermos con edema cerebral65. La tensión sistólicamínima para mantener una buena función hepá-tica del donante es de 80 mm Hg66, aconsejándo-se, no obstante, que dicha presión sea mayor de100 mm Hg60, y aceptándose que para mantener

una perfusión adecuada de todos los órganos latensión sistólica debe permanecer entre 100-120mm Hg67.

A pesar de una correcta reposición de la vole-mia, entre el 49-78% de los donantes hay que uti-lizar vasopresores (dopamina y/o dobutamina)para mantener la estabilidad cardiovascular50,60,65,aunque éstos tienen el inconveniente de dismi-nuir el flujo sanguíneo hepático.

En líneas generales y, sobre todo, en lo refe-rente al hígado donante, la dopamina es conveni-ente utilizarla a dosis inferiores a 15 microg/kg/min, aunque se ha referido que con dosis entre15-20 microg/kg/min también se consigue unabuena función del hígado trasplantado67. En nu-estra experiencia50, la utilización de vasopresores(a dosis mayores o menores de 10 microg/kg/min)o la presencia de hipotensión (tensión sistólica <90 mmHg) no han influido de forma significativasobre la aparición de disfunción inicial o fallo pri-mario del injerto.

La asociación de hipotensión (presión sistóli-ca menor de 90 mm Hg) y la administración dedopamina a altas dosis (mayor de 15 microg/kg/min) da lugar a una incidencia significativamenteelevada de lesión hepatocelular del hígado tras-plantado4. Asimismo, la asociación de la dopami-na a otro vasopresor también empeora de formasignificativa el funcionamiento del injerto68.

PARADA CARDIACA

Se ha observado que aproximadamente entreel 10-18% de los donantes sufren una parada car-diaca durante la fase previa a la extracción de ór-ganos67,68. Las pautas de reanimación son las mis-mas que rigen en cualquier otro enfermo sinmuerte cerebral, aconsejándose la administraci-ón de isoproterenol o adrenalina, evitándose lavía intracardiaca si se tiene prevista la extraccióndel corazón para trasplante70. La parada cardiacatransitoria durante más de 15 minutos, que en unprincipio se consideró como un criterio de exclu-sión para utilizar el hígado, ha dejado de serlo enel momento actual71. El antecedente de paradacardiaca transitoria no influye de manera signifi-cativa sobre la incidencia de disfunción inicial ofallo primario del injerto50.

En un intento por aumentar el número de in-jertos hepáticos para trasplante se han realizado

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extracciones multiorgánicas de donantes en asis-tolia, los cuales siguen los criterios de muerte car-diaca. Así, cuando se tiene la certeza de la muertecerebral, se mantiene un periodo de espera de 10minutos antes de iniciar las medidas de reanima-ción cardiopulmonar y colocación de catéterespara perfusión y enfriamiento de los órganos delcadáver. Estos 10 minutos de espera suponen unalesión de isquemia soportable para los riñones,pero no para otros órganos como el hígado72.

En la experiencia de Pittsburgh con donantesen asistolia, los mejores resultados se obtienen conlos injertos hepáticos extraidos de donantes con-trolados (manteniendo en quirófano la resucita-ción cardiopulmonar después de la parada, sigui-endo con la extubación y confirmación de lamuerte, momento en que se inicia la extracción“super-rápida”: canulación de la aorta e iniciaci-ón de la perfusión en 4 minutos), ya que la super-vivencia actuarial al año tanto del enfermo comodel injerto es del 50%, mientras que en el grupono controlado (parada cardiaca e iniciación demaniobras de resucitación antes de llegar a quiró-fano, siguiendo después el mismo proceso que elgrupo controlado) la supervivencia del pacientees del 67% y del injerto sólo del 17%. La consecu-ción de órganos en asistolia no se realiza en con-diciones ideales, ya que no hay actividad cardio-respiratoria durante un periodo variable de tiempoantes de la extracción: el periodo medio de isque-mia caliente del grupo controlado es de 24 minu-tos y del no controlado, de 37 minutos, lo cual seasocia a una alta tasa de fallo primario y trombo-sis arterial del injerto. Los injertos hepáticos obte-nidos de estos donantes muestran un aspecto con-gestivo y cianótico como consecuencia delbloqueo del flujo y de las maniobras de reanima-ción5.

ESTANCIA PROLONGADA EN UCI

Los donantes que permanecen más de 5 díasintubados en la Unidad de Cuidados Intensivos(UCI) presentan un alto riesgo de infección pul-monar entre otras60. Asimismo, ante estancias pro-longadas, el funcionamiento del hígado donante,una vez trasplantado, puede modificarse por unaserie de alteraciones: hemodinámicas y las pro-ducidas por las drogas vasopresoras, metabólicasy hormonales73 y nutricionales (niveles bajos deglucógeno). Greig et al (1990)74 observaron que la

estancia media en UCI mayor de 3 días suponíauna incidencia más alta de disfunción y fallo pri-mario del injerto, mientras que otros autores4, conla misma estancia media, sólo apreciaron unamayor incidencia de lesión hepatocelular (nivelesde transaminasas >2000 UI/l) sin que por ello al-terara significativamente la supervivencia del in-jerto. Con una estancia media mayor de 4 díastampoco se ha alterado significativamente la su-pervivencia del enfermo trasplantado75. En el aná-lisis de nuestros primeros 214 trasplantes50 obser-vamos que en la disfunción inicial y en el falloprimario las estancias medias (3 y 3,8 días, respec-tivamente) fueron significativamente superioresa la del grupo de enfermos con buen funcionami-ento del injerto (estancia media de 2 días).

DONANTES CON PATOLOGIA HEPATICA

En primer lugar, ante un futuro donante hepá-tico se debe hacer una historia exhaustiva sobre losantecedentes de ictericia, hepatitis, transfusión,intervenciones, contactos con personas con hepa-titis, tratamiento farmacológico o exposición a tó-xicos, ingesta alcohólica, etc. La exploración clínicadebe ir dirigida fundamentalmente a descartar unahepatopatía. Los estudios primordiales de labora-torio a realizar serán: sistemático de sangre, coagu-lación, bilirrubina, enzimas hepáticas, iones, albú-mina y serología de virus B y C.

La ecografía abdominal es una prueba diag-nóstica rápida, barata y de gran rendimiento di-agnóstico, ya que al realizarla podemos demos-trar determinados procesos hepatobiliares:colelitiasis, coledocolitiasis, esteatosis hepática,lesiones quísticas (quistes simples, quistes hidatí-dicos), lesiones tumorales benignas o malignas,trombosis del eje esplenoportal (ecodoppler), le-siones ováricas, etc. Ante la duda de los hallazgosanteriores se precisa en determinados casos la re-alización de una TAC.

Infección Por Virus de la Hepatitis B Y/O C

La necesidad de un trasplante urgente y laimposibilidad de obtener un injerto hepático idó-neo ha llevado a los grupos de trasplante a plan-tearse la utilización de donantes que han presen-tado una infección por virus B o C. Los donantescon hepatitis aguda no deben considerarse paratrasplante.

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Infección por Virus de la Hepatitis B

El HbsAg se puede detectar en el suero delenfermo infectado por el virus de la hepatitis B(VHB) entre 30-60 días después de la exposición.La producción de una hepatitis “de novo” en elreceptor es debida a una infección oculta en eldonante.

Al realizar una serología en el donante, la pre-sencia de anti-HBs +, HbsAg — y anti-HBc — pue-de observarse después de: la vacunación de la hepa-titis B, administración de globulina inmune de lahepatitis B, transfusión de sangre o derivados de undonante inmunizado o infección previa por VHB6.La presencia de anti-HBs + suele detectarse a partirde los 6 meses de la infección. Ante un donante conuna serología de anti-HBs +, HbsAg — y anti-HBc—, existe la posibilidad de transmisión de la hepati-tis B al receptor76, aunque es remota (<1%), no de-biendo ser un criterio de exclusión de los órganospara trasplante, máxime si ha existido una vacuna-ción reciente de la hepatitis B o administración deglobulina inmune de la hepatitis B6,76.

Cuando los donantes son portadores de anti-HBc +, el riesgo de transmisión de la hepatitis alreceptor, a través del injerto hepático, es del 25-72%76-78. Los anticuerpos anti-HBc (IgM) son losque se detectan más precozmente después de lainfección por VHB (10-14 días), pudiendo persis-tir durante toda la vida. Aunque se acepta que unaserología de HbsAg --, anti-HBs + y anti-HBc +indica una recuperación y una inmunidad parala infección por VHB, lo cierto es que la infecciónpuede permanecer todavía en el donante y, dehecho, se han referido casos de transmisión de lainfección del donante al receptor a través del hí-gado trasplantado6,79,80.

Los anti-HBc pueden ser los únicos marcado-res de una infección reciente, sobre todo cuandolos niveles de HbsAg han descendido tanto en lasangre periférica que son indetectables y los anti-HBs no han aumentado lo suficiente para ser de-tectados. Ante un donante con HbsAg — y anti-HBc +, la IgM + indica una reciente exposiciónal VHB6.

Ante un donante con anti-HBc +, se debe re-alizar una biopsia hepática para explorar una even-tual necrosis portal, que sería compatible con unahepatitis activa, asociándose, por tanto, a un ries-go muy alto de transmisión de la infección porVHB6,77.

Los injertos hepáticos procedentes de donan-tes anti-HBs + no transmiten la infección por VHB.Por otro lado, los receptores que tienen anti-HBs +presentan el menor riesgo de desarrollo de infecci-ón por VHB después del trasplante de un órganocon anti-HBc +, mientras que los receptores conanti-HBc + que se trasplantan también con un hí-gado de un donante anti-HBc + desarrollarán lainfección por virus B en el 13% de los casos78.

La hepatitis B “de novo” puede prevenirse enreceptores anti-HBs- y HbsAg- trasplantados conhígados donantes anti-HBc+ si se administra, demanera combinada, inmunoglobulina de la hepa-titis B y lamivudina (150 mg/día, empezando eldía 1 postrasplante)81.

Infección por Virus de la Hepatitis C

La presencia de anticuerpos anti-VHC denotainfección, soliendo aparecer éstos en sangre peri-férica a partir de los dos meses de la exposición alvirus (periodo de incubación de 6-12 semanas).Mediante análisis PCR se pueden detectar los vi-rus en sangre periférica de los pacientes anti-VHC+. Todos los órganos procedentes de donantesPCR + transmitirán la infección por virus C a losreceptores82, estando por aclarar todavía si los PCR— transmiten también la infección83. Se estableceque los órganos procedentes de donantes PCR +deben trasplantarse a receptores también PCR +,ya que esta práctica no parece aumentar la mor-bi-mortalidad del receptor83,84. Después del tras-plante hepático, lo normal es que la infección porVHC recurra en el receptor VHC +.

Hepatopatía Alcohólica

Los efectos de la ingesta alcohólica sobre elhígado, dependiendo de la dosis, sexo y toleran-cia, pueden ser prácticamente nulos o presentaruna hepatitis aguda o una cirrosis hepática. A pesarde que determinados grupos de trasplante85,86

contraindican el uso de injertos hepáticos ante unahistoria de alcoholismo, se ha demostrado queéstos pueden utilizarse en determinados casos, yaque la ingesta alcohólica no necesariamente seasocia a enfermedad hepática86. Ante este antece-dente, lo mejor es realizar una biopsia para ase-gurarse de que el injerto hepático no presenta le-siones histológicas relevantes que puedan predecirun mal funcionamiento.

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Lesiones Hepato-Biliares Benignas

La presencia de tumoraciones benignas en elhígado ha sido, hasta hace poco tiempo, motivode exclusión del injerto para trasplante. Sin em-bargo, en los últimos años, con la utilización deestos órganos se han obtenido buenos resultados.

Hemangioma Hepático

Se ha realizado la enucleación en banco de unhemangioma cavernoso, de 10 x 8 x 8 cm7 o bienel trasplante de un hígado donante con un he-mangioma en lóbulo izquierdo87, obteniendo enambos casos un excelente resultado.

Quiste Hidatídico

El hallazgo en el hígado donante con un quis-te hidatídico calcificado, no comunicado con lavía biliar y, por tanto, sin riesgo de infección, noes una contraindicación para utilizarlo en trasplan-te, ya que puede realizarse una quisto-periquis-tectomía cerrada en banco y posteriormente im-plantarse sin ninguna complicación adicional8,hecho que en nuestra experiencia se ha repetidoen otras dos ocasiones más (Fig. 34.3).

Los receptores así trasplantados no han presen-tado ningún quiste hidatídico en los injertos hepáti-cos, el primero de ellos realizado hace ocho años.

Hígado Poliquístico

Es la utilización más controvertida, ya que enuna fase avanzada de la enfermedad (problemasde espacio abdominal, dolor, insuficiencia hepáti-ca) puede requerir la sustitución por un injertohepático. No obstante, se ha publicado un casode un donante con poliquistosis hepática no avan-zada (quistes menores de 2,5 cm, sin infección, nihemorragia ni obstrucción biliar) que ha presen-tado un buen funcionamiento postrasplante, noapreciándose aumento de tamaño al cabo de dosaños de seguimiento88. La duda es cuánto tiempopuede permanecer este hígado donante poliquís-tico sin dar sintomatología.

Lesiones Traumáticas

Los injertos hepáticos que han sufrido previa-mente un traumatismo leve-moderado pueden

Fig. 34.3 — A) Injerto hepático con quiste hidatídico calcificado, loca-lizado en segmentos II y III. B) Quiste hidatídico resecado en banco(quisto-periquistectomía cerrada). C) Aspecto del injerto antes de suimplantación en el receptor.

utilizarse sin que por esto influya desfavorable-mente en la supervivencia del receptor, aunque siel traumatismo es grave la incidencia de fallo pri-mario es alta89.

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Colelitiasis y Coledocolitiasis

La presencia de esta patología no contraindi-ca la utilización del hígado para trasplante hepá-tico.

Lesiones Hepato-Biliares Malignas

Los órganos de donantes con patología malig-na de estas localizaciones (hígado, vesícula o víabiliar extrahepática) deben ser rechazados paratrasplante. Hace un año, retrasplantamos un en-fermo por hallar en el estudio histológico de lavesícula del donante un carcinoma que afectaba ala capa muscular y no detectado en el acto opera-torio, hallándose en el momento actual asintomá-tico y sin signos de diseminación tumoral.

Donantes Con Polineuropatía AmiloidóticaFamiliar

La polineuropatía amiloidótica familiar es unaenfermedad sistémica autosómica dominante cau-sada por una proteína anormal, la TTR metionina30, produciéndose más del 90% en el hígado. Laenfermedad precisa al menos 20 años para desar-rollar síntomas en los enfermos genéticamenteafectados y 10-14 años más para producir el falle-cimiento. Aparte de la producción anómala de estaproteína, estos hígados no presentan ninguna otraanomalía funcional ni anatómica. Por tanto, des-pués de la extracción del injerto hepático en elenfermo sintomático por su polineuropatía, elórgano puede implantarse en otro enfermo cuyaexpectativa de vida no sea superior a 30 años, pe-riodo que teóricamente se precisa para que la en-fermedad se desarrolle en el receptor. Habitual-mente, esta “implantación secuencial” o en“dominó” se realiza en enfermos con tumores he-páticos, obteniendo un funcionamiento normal deestos injertos trasplantados90,91.

INFECCIONES

El riesgo de bacteriemia puede estar influen-ciado por una celulitis de miembro adyacente auna prótesis de fijación externa o por una lesióno cirugía intestinal6. La posibilidad de transmitirla infección del donante al receptor a través delórgano trasplantado ha sido motivo de exclusi-ón de muchos donantes a lo largo de la historia

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del trasplante. Salvo alguna mala experiencia ais-lada92, con sólo 6 trasplantes realizados utilizan-do injertos hepáticos de donantes infectados, enlos que la transmisión de la infección bacterianao fúngica fue la responsable del fallo primarioen el 67% de los receptores y de la supervivenciadel paciente del 50%, otras series mucho másamplias93,94 no han evidenciado el contagio deesta infección en ninguno de los receptores a tra-vés de los órganos trasplantados. Así, en la seriede Freeman et al (1999)93, de 212 trasplantes rea-lizados (55 hepáticos) utilizando 95 donantes conbacteriemia, las supervivencias del paciente y delinjerto, a los 30 días, no fueron significativamen-te diferentes de las obtenidas con donantes nobacteriémicos. Es una práctica habitual que tan-to los donantes como los receptores sean especi-ficamente tratados con los antibióticos pertinen-tes, según el germen aislado en el cultivo93,95,siendo los patógenos más frecuentes: Staphylo-coccus aureus, Streptococci, Enterococci y Gramnegativos y los contaminantes y posibles pató-genos: Staphylococcus epidermidis y Staphylococcuscoagulasa negativo93.

Los órganos procedente de donantes falleci-dos por meningitis bacteriana pueden trasplan-tarse con garantías de éxito, sin riesgo de trans-mitir la infección, siempre que se haya realizadouna antibioticoterapia adecuada, tanto en los do-nantes como en los receptores96.

En base a los excelentes resultados con donan-tes bacteriémicos estables, y con la intención deaumentar el número de donantes, se presenta laduda en cuanto a la posibilidad de utilizar los ór-ganos de donantes con signos de sepsis sistémicaprofunda93, hasta ahora rechazados97. De momen-to, nuestra práctica habitual es el cumplimientode los criterios de selección de órganos y tejidos,consensuado por la ONT97 con respecto al riesgode transmisión de infecciones (Tabla 34.2), con al-guna salvedad, como la aceptación de injertoshepáticos de donantes con un quiste hidatídicocalcificado no comunicado con la vía biliar, unavez resecado en banco8.

ENVENENAMIENTO

Los donantes que presentan muerte cerebralpor envenenamiento constituyen un grupo muypequeño pero no por ello desdeñable a la hora deaumentar el número de donantes.

Se ha descrito la utilización de un injerto he-pático procedente de un donante fallecido porenvenenamiento con metanol que no presentabalesiones necróticas en la biopsia hepática y cuyofuncionamiento postrasplante y a largo plazo fuenormal98.

Cuando la causa de envenenamiento es elmonóxido de carbono también pueden utilizar-se los injertos hepáticos para trasplante, aunqueen los dos casos publicados había una leve alte-ración del perfil hepático en el momento del tras-plante, pero con una rápida recuperación poste-rior99.

Por último, se ha referido que en los casos demuerte cerebral por intoxicación con antidepre-sivos tricíclicos, el hígado puede utilizarse tambi-én para trasplante sin ningún riesgo evidente si elnivel sérico del fármaco es inferior a 2000 microg/l100.

REUTILIZACION DE INJERTOS HEPATICOS DERECEPTORES DE ORGANOS CON MUERTE CEREBRAL

Los injertos hepáticos implantados en recep-tores que han presentado muerte cerebral postras-plante pueden ser extraidos de nuevo y ser reuti-lizados trasplantándose en un segundoreceptor101-103, donde seguirán funcionando ade-cuadamente, sobre todo si se tienen en cuenta unaserie de normas y cuidados: compatibilidad ABOisogrupo y pruebas cruzadas donante-receptornegativas, cultivos y serología viral negativos ytiempo de isquemia corto. Asimismo, en nuestraexperiencia de 3 casos, los donantes no supera-ban la edad de 40 años, el tiempo de isquemia eramenor de 5 horas y el periodo de implantaciónentre el primero y segundo receptor no excediólas 45 horas101.

Igualmente se ha comunicado la utilización de2 injertos hepáticos procedentes de donantes pre-viamente trasplantados de corazón y riñón, res-pectivamente, que presentaron una hemorragiacerebral y fallecimiento, a los 8 meses y 4 años,respectivamente, después del trasplante. Despuésde su implantación, el funcionamiento de ambosinjertos transcurrió con normalidad tanto en elperiodo posoperatorio como al cabo de 2 años deseguimiento104.

Este tipo de estrategias contribuye también aaumentar el número de injertos para trasplante.

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DONANTES DE ORGANOS CON TUMORES MALIGNOS

El hígado es el órgano en el que con mayor fre-cuencia metastatizan los tumores de diversas loca-lizaciones: digestivo, pulmón, riñón, ginecológico,mama, piel (melanoma), sistema nervioso (neuro-blastomas), etc. Por consiguiente, cualquier tumorpuede metastatizar en el hígado, siendo importan-te descartar la presencia de dichos tumores en elproceso de evaluación del donante (historia deldonante y antecedentes familiares, marcadores tu-morales y pruebas diagnósticas por imágenes —ecografía, TAC). Asimismo, será de suma impor-tancia la exploración y subsiguiente exclusión deun tumor durante la fase de extración de órganos,debiéndose realizar una biopsia de cualquier tejidou órgano sospechoso de presentar una neoplasia.Hay que tener en cuenta el aumento de la inciden-cia de tumores a partir de los 55 años de edad.

El receptor de un órgano procedente de undonante con cáncer ha de ser inmunosuprimidocomo cualquier otro receptor para evitar el recha-zo, con la contrapartida de que esta situación fa-vorecerá el crecimiento y posterior diseminaciónde las eventuales células tumorales presentes enel órgano trasplantado.

A pesar de que algunos cánceres se considerancurados después de un tratamiento y un determi-nado periodo de seguimiento sin signos de recidi-va, no existe ninguna seguridad de que no vayan areactivarse en el receptor a través de los órganostrasplantados, todo esto potenciado por la admi-nistración de la medicación inmunosupresora ha-bitual. Por tanto, la práctica más corriente es la deno trasplantar los órganos procedentes de donan-tes con tumores, salvo los basocelulares de piel ylos del sistema nervioso central (SNC). No obstan-te, los órganos o tejidos de donantes con tumoresindiferenciados del SNC (glioblastoma, astrocito-ma, meduloblastoma), sobre todo previamente tra-tados mediante craneotomía, derivaciones y radi-oterapia, deben rechazarse para trasplante105,106. Elriesgo de desarrollo de tumores en los receptores,a través de los órganos de donantes con neoplasiaso previamente tratados de ellas (con un periodode seguimiento de hasta 38 años) es del 44%107.

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