1

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE CRAIOVA

Domeniul: Medicină

TEZĂ DE DOCTORAT

CARCINOMUL MAMAR INVAZIV. MARKERI PROGNOSTICI ŞI PREDICTIVI EVALUAŢI

IMUNOHISTOCHIMIC ŞI PRIN HIBRIDIZARE IN SITU CU CROMOGEN

CONDUCĂTOR ŞTIINŢIFIC:

Prof. Univ. Dr. SIMIONESCU CRISTIANA EUGENIA

DOCTORAND:

PĂTRANĂ NICOLETA

CRAIOVA

2012

2

CUPRINS

INTRODUCERE.................................................................................................................. .....................

4

STADIUL CUNOAŞTERII

CAPITOLUL I. CONSIDERAŢII EPIDEMIOLOGICE ŞI FACTORI DE RISC ÎN CANCERUL

MAMAR

I.1 EPIDEMIOLOGIA CANCERULUI MAMAR................................................................................... 8

I.2 FACTORI DE RISC ASOCIAŢI CANCERULUI MAMAR............................................................... 10

CAPITOLUL II. CARCINOGENEZA MAMARĂ. CLASIFICAREA CARCINOAMELOR

MAMARE

II.1 CARCINOGENEZA MAMARĂ.......................................................................................... ............... 17

II.1.1 BAZELE ONCOGENETICE ALE CANCERULUI MAMAR......................................... 17

II.1.2 BAZELE MOLECULARE ALE CARCINOGENEZEI MAMARE................................ 19

II.1.3 ROLUL ESTROGENILOR ÎN CARCINOGENEZA MAMARĂ................................... 22

II.1.4 ROLUL ONCOGENEI HER2 ÎN CARCINOGENEZA MAMARĂ............................... 24

II.1.5 BAZELE MORFOLOGICE ALE CARCINOGENEZEI .................................................. 26

II.2 CLASIFICAREA CARCINOAMELOR MAMARE 31

II.2.1 CLASIFICAREA MORFOLOGICĂ A CARCINOAMELOR MAMARE ................... 31

II.2.2 CLASIFICAREA MOLECULARĂ A CARCINOAMELOR MAMARE.................... 33

CAPITOLUL III.

FACTORI CU VALOARE PROGNOSTICĂ ÎN CARCINOMUL MAMAR..........................................

36

CONTRIBUŢII PERSONALE

SCOPUL ŞI MOTIVAŢIA STUDIULUI.............................................................................................. 48

CAPITOLUL IV. MATERIAL ŞI METODĂ

IV.1. MATERIALUL STUDIAT……………………………………………………………………….. 50

IV.2. METODE UTILIZATE....................................................................................................... ............. 51

CAPITOLUL V. REZULTATE

V.1. STUDIUL PARAMETRILOR CLINICI CU VALOARE PROGNOSTICĂ................................... 63

V.2. STUDIUL PARAMETRILOR MORFOLOGICI CU VALOARE PROGNOSTICĂ...................... 64

V.3. EVALUAREA MARKERILOR CU VALOARE PROGNOSTICĂ ŞI PREDICTIVĂ................... 80

V.3.1. IMUNOMARCAJUL RECEPTORILOR PENTRU ESTROGEN.................................. 80

V.3.2. IMUNOMARCAJUL RECEPTORILOR PENTRU PROGESTERON.......................... 87

V.3.3. FENOTIPURI IMUNOHISTOCHIMICE ER/PR............................................................ 94

V.3.4. IMUNOMARCAJUL HER2............................................................................................. 97

V.3.5. STATUSUL GENIC HER2 DETERMINAT PRIN CISH................................................ 99

V.3.6. IMUNOMARCAJUL PENTRU E-CADERINĂ.............................................................. 104

CAPITOLUL VI. DISCUŢII

VI.1. ANALIZA FACTORILOR CLINICI CU IMPORTANŢĂ PROGNOSTICĂ................................. 105

VI.2. ANALIZA PARAMETRILOR MORFOLOGICI CU VALOARE PROGNOSTICĂ..................... 109

VI.3. EVALUAREA MARKERILOR CU VALOARE PROGNOSTICĂ ŞI PREDICTIVĂ.................. 123

VI.3.1. RECEPTORII PENTRU ESTROGEN............................................................................. 124

VI.3.2. RECEPTORII PENTRU PROGESTERON..................................................................... 128

VI.3.3 FENOTIPURI IMUNOHISTOCHIMICE ER/PR............................................................ 132

VI.3.4. EXPRESIA IMUNOHISTOCHIMCĂ A ONCOPROTEINEI HER2............................. 136

VI.3.5. STATUSUL GENIC HER2 DETERMINAT PRIN CISH.............................................. 137

VI.3.6.EVALUAREA STATUSULUI HER2 ŞI CORELAREA CU PARAMETRII CU

VALOARE PROGNOSTICĂ ....................................................................................................

141

VI.3.7. EVALUAREA MARCAJULUI IMUNOHISTOCHIMIC AL E-CADERINEI……….. 145

CONCLUZII........................................................................................................... ................................... 147

BIBLIOGRAFIE………………………………………………………………………………………... 150

LISTA LUCRARILOR PERSONALE DIN TEMATICA TEZEI…………………………..……… 173

Cuvinte cheie: carcinomul mamar invaziv, factori prognostici şi predictivi, receptori pentru estrogen,

progesteron, HER2, imuohistochimie, hibridizare in situ cu cromoge

3

INTRODUCERE

Carcinomul mamar este cea mai frecventă tumoră malignă întâlnită la femei, fiind principala

cauză de deces prin cancer la femei în Europa, reprezintând o problemă majoră de sănătate publică.

Diagnosticul histopatologic de rutină furnizează o serie de factori morfologici cu valoare

prognostică precum: dimensiunile tumorale, statusul limfoganglionilor axilari, tipul histopatologic de

carcinom mamar, gradul de diferenţiere, prezenţa sau absenţa invaziei perineurale şi limfovasculare. Pe

lângă aceşti factori cu valoare prognostică, imunohistochimia mai poate evalua factori cu valoare

predictivă asupra tratamentului, precum receptorii pentru estrogen (ER), receptorii pentru progesteron

(PR) şi HER2 . Pentru stabilirea statusului oncoproteinei HER2 imunohistochimia nu este suficientă în

prezent fiind necesară efectuarea hibridizării in situ cu cromogen sau cu fluorescenţă pentru stabilirea

stusului genic.

ROLUL ONCOGENEI HER2 ÎN CARCINOGENEZA MAMARĂ

HER2 sau c-erbB2 reprezintă unul din cei 4 membri ai familiei de receptori transmembranari

aparţinând familiei de receptori ai factorului de creştere epidermal (c-erbB, HER ) [186] . Aceşti

receptori prezintă similarităţi structurale şi funcţionale şi toţi cei 4 membri ai familiei EGFR sunt

exprimaţi în cancerul mamar. Atât ei, cât şi factorii de creştere ce îi stimulează îndeplinesc rol

fundamental atât în viaţa celulei normale, cât şi în dezvoltarea tumorilor: asigură transmiterea

semnalelor mitogene din afara celulei spre nucleu, dar reglează şi alte evenimente celulare cum ar fi:

diferenţierea, migrarea, invazia şi apoptoza.

SCOPUL ŞI MOTIVAŢIA STUDIULUI

Scopul acestui studiu este aprofundarea cunoaşterii carcinoamelor mamare, punându-se accent

pe factorii cu valoare prognostică, valoare predictivă cât şi analiza statusului genei HER2 prin

hibridizare in situ cu cromogen.

Pentru realizarea scopului propus am urmărit următoarele obiective:

Evaluarea factorilor clinico-patologici cu valoare prognostică

analiza expresiei imunohistochimice ER, PR şi HER2 raportată la parametri clinico-

patologici cu valoare prognostică

Analiza imunofenotipurilor ER/PR cu raportare la parametri histopatologici

Analiza corelaţiei expresiei imunohistochimice a proteinei HER2 cu statusul genic

Analiza statistică a parametrilor studiaţi

4

MATERIAL ŞI METODE

Materialul studiat.Lotul de studiu a inclus un număr de 504 carcinoame mamare,

diagnosticate în cadrul Laboratorului de Anatomie Patologică al Spitalulului Clinic Judeţean de Urgenţă

Craiova, în perioada 2006-2010.

Metode. Pentru analiza histopatologică, ţesuturile au fost prelucrate iniţial, utilizând tehnica

uzuală de includere la parafină şi colorare HE. Analiza imunohistochimică s-a realizat pe un lot de 90

de cazuri. Pentru identificarea epitopilor de interes am utilizat metoda En Vision. În acest studiu am

utilizat următorii anticorpi primary anti ER, PR, HER2 şi E-caderină.Hibrinizarea in situ cu cromogen

(CISH) a fost efectuată urmând protocolul producătorului.

Analiza statistică. Pentru relevarea corelaţiilor statistic semnificative am utilizat testul t

Student. Pentru aprecierea dependenţei dintre doi parametri am realizat tabele de incidenţă care au fost

analizate cu ajutorul testul chi pătrat . Valoarea p≤0,05 a fost considerată statistic semnificativă.

REZULTATE

Am observat o incidenţa anuală în creştere, cu o medie anuală de 100.8 cazuri +/-

SD=14.07835, la pacienţi cu vârste cuprinse între 26 şi 81 de ani din care 98.81% din carcinoamele

mamare invazive au fost întâlnite la femei. Carcinoamele mamare invazive analizate au prezentat

dimensiuni tumorale variate, avînd o medie de 4.01 cm +/- SD=1.7, marea majoritate fiind pT2.

Creşterea dimensiunilor tumorale s-a asociat cu creşterea numărului de cazuri ce prezintă metastaze

ganglionare. Cea mai frecventă formă de carcinom mamar invaziv a fost carcinomul ductal NOS (CDI

NOS). În ceea ce priveşte gradul de malignitate histologică, carcinoamele mamare invazive au fost

încadrate prin realizarea scorului total astfel : G I 6.94%, GII 24.80%, G III 68.25%. limfoganglionii

axilari au fost 48.04% negativi, 27.01% prezentând metastaze în 1-3 ggl., 22.8% în 4-10 ggl., şi 2.06 ăn

10 ggl. Invazia vasculară a fost întâlnită în 25% din cazuri, iar prezenţa de insule carcinomatoase în

ţesutul conjunctiv al perinervului a fost întâlnită în 18%. Distribuţia stadilor tumorale a fost următoarea:

I-8.53%, II-29.76%, III-53.77%, IV-10.91%.

Imunoexpresia ER a fost întâlnită în majoritatea cazurilor (71%). Pacienţi cu vârsta sub 50

de ani au exprimat ER (42.85% ) în proporţie mai mică comparativ cu pacienţii cu vârsta de cel puţin 50

de ani (76.31%i). S-a observat o corelaţie negativă semnificativă statistic cu dimensiunile tumorale.

Dimensiunile tumorale medii în cazurile ER+ au fost de 2.8 cm comparativ cu 4.17 cm în cazul

tumorilor ER negative. Imunoexpresia ER a variat în funcţie de subtipul histopatologic. Cea mai mare

5

frecvenţă a cazurilor ER+ a fost constatată în cazul tumorilor bine diferenţiate. Statusul ganglionilor

loco-regionali nu s-a corelat statistic cu imunoespresia ER la nivelul tumorii primare mamare;

predominând cazurile ER+ indiferent de categoria pN (tabel nr. 1 )

Parametri clinico patologici ER+

ER- Valoare p

vârsta

vârsta medie 59.87 ani, SD =

10.20

52.5 ani, SD = 10.82 P=0,005256

<50 ani 6 (42.85%) 8 (57.14%)

P=0,011143 >=50 ani 58 (76.31%) 18 (23.68%)

Dimensiuni tumorale

dimensiuni tumorale medii (cm) 2.8 cm S D= 1.6 4.17 cm SD = 2.1 p = 0.00475

<=2 cm 29 (85.29%) 5 (14.7%)

p= 0.010132706 2<T<=5 cm 28 (70%) 12 (30%)

>5 cm 7 (43.75%) 9 (56.25%)

Subtip histologic

carcinom ductal invaziv NOS 52(70.27%) 22 (29.73%)

P=0.546453

carcinom lobular invaziv 4(80%) 1(20%)

carcinom mixt ductal-lobular 3 (75%) 1(25%)

carcinom papilar invaziv 1(50% ) 1(50% )

carcinom mucinos 2(100%) 0

carcinom medular 0 1(100%)

carcinom tubular 1(100%) 0

carcinom cribriform invaziv 1(100%) 0

Gradul de diferenţiere

Grad I 6 (85.71%) 3 (42.85%)

P=0,452847

Grad II 17 (77.27%) 5 (22.72%)

Grad III 41 (67.21%) 20 (37.78%)

Metastaze ganglionare

Absenţi 32 (75%) 12 (25%)

P=0,766155

1-3 ggl. 15 (65,22%) 8 (34,78%)

> 3ggl. 17 (73,91%) 6 (26,09%)

Tabel nr. 1 . Imunoexpresia ER raportată lafactorii clinico-patologici cu valoare prognostică.

Receptorii pentru progesteron au fost exprimaţi în 57 de cazuri, reprezentând 63,33% din

totalul cazurilor analizate imunohistochimic. La pacienţii cu vârsta sub 50 de ani au predominat cazurile

PR- 57,15% pe când la pacienţi cu vârsta de 50 de ani şi peste a fost observată preponderenţa cazurilor

PR+ (67,11 %).Dimensiunile tumorale s-au corelat negativ, semnificativ statistic. Frecvenţa receptorilor

pentru progesteron în funcţie de subtipul histopatologic este prezentată în tabelul (nr. 2 ) de mai jos .

Carcinoamele mamare invazive GI au fost ER+ în cea mai mare proporţie (85.71%). Satusul

ganglionilor axilari nu s-a corelat statistic cu imunoexpresia PR a carcinomului, predominand cazurile

PR+ indiferent de numarul ggl. loco-regionali cu metastaze carcinomatoase (tabelul nr. 2).

6

Parametri clinico patologici PR+

PR- Valoare p

vârsta

vârsta medie 58.56 ani , SD = 9.65 53.97 ani, SD= 10.56 P = 0.04466

<50 ani 6 (42.85%) 8 (57.14%)

P=0,083609 >=50 ani 51 (67,11 % 25 (32,89%

Dimensiuni tumorale

dimensiuni tumorale medii (cm) 2.61cm SD = 14.81 3.84cm

SD= 1.79

p = 0.00197

<=2 cm 26 (76.47%) 8 (23.53)%

p= 0.00795929 2<T<=5 cm 26 (65%) 14 (35%)

>5 cm 5 (31.25%) 11 (68.75%)

Subtip histologic

carcinom ductal invaziv NOS 46 (62.16%) 22 (29.73%)

P= 0,564389145

carcinom lobular invaziv 4(80%) 1(20%)

carcinom mixt ductal-lobular 3 (75%) 1(25%)

carcinom papilar invaziv 1(50% ) 1(50% )

carcinom mucinos 1(50%) 1 (50%)

carcinom medular 0 1(100%)

carcinom tubular 1(100%) 0

carcinom cribriform invaziv 1(100%) 0

Gradul de diferenţiere

Grad I 6(85.71%) 1 (14.28%)

P=0,329206

Grad II 15(68.18%) 7 (31.81%)

Grad III 36 (59.01%) 25 (40.98%)

Metastaze ganglionare

Absenţi 27 (61,36%) 17 (38,64%) P= 0,440071

1-3 ggl. 17 (73,91 %) 6 (26,09%)

> 3ggl. 13 (56,52%) 10 (43,48%)

Tabel nr. 2 . Imunoexpresia PR raportată lafactorii clinico-patologici cu valoare prognostică.

Majoritatea cazurilor incluse în studiu au prezentat ambii receptori pozitivi prezentând

fenotipul ER+/PR+ (57,78%) , iar 23.33% au fost dublu negative (ER-/PR- ). Restul cazurilor (18,89%)

au prezentat un singur receptor hormonal pozitiv. Astfel că 13,33% din tumori au fost ER+/PR- iar

restul de 5,56% ER-/PR+ .

Imunomarcajul HER2. Din lotul analizat 15,56% au prezentat scor 3+, imunomarcajul 2+ a

fost întâlnit (18,8%) în procent mai mare ca cele pozitive imunohistochimic. Cazurile negative au

reprezentat 65, 55%. Comparing HER2 expression with steroid receptors immunoexpresion, we found

that there is a statistically significant negative correlation with both ER and PR. HER2- tumors ar

frequently ER or PR positive, compared to HER2 +. Of these ER are expressed in 82.86% and 75.71%

PR cases. Vârsta medie în cazul tumorilor HER2+ a fost mai mică decât în cele HER2-, iar proporţia

cazurilor HER2 + a fost mai mare la pacienţii sub 50 de ani (42.86%) faţă de cei peste 50 de ani

(18.42%). Dimesiunile tumorale s-au corelat statistic cu statusul HER2, astfel că tumorile mai mari de 5

7

cm (pT3) au fost 50% HER2 pozitive. Nici un caz pozitiv nu a fost întîlnit printre carcinoamele bine

diferenţiate. Procentul cazurilor HER2+ s-a corelat pozitiv, semnificativ statistic cu creşterea numărului

de limfoganglioni axilari cu metastaze. Analizînd ponderea cazurilor ce exprimă receptori steroizi

raportat la expresia HER2 am constatat că există o corelaţie negativă semnificativă statistic atât cu ER

cât şi cu PR . Tumorile HER2- exprimă frecvent ER sau PR, comparativ cu cele HER2+. Dintre acestea

ER sunt exprimaţi în 82.86%, iar PR în 75.71% din cazuri (tabelul nr. 3).

Parametri clinico patologici HER2+

HER2- Valoare p

Vârsta

vârsta medie 50.5 ani, SD= 10.5 60.65 ani, SD= 11.12 p = 0.00067

<50 ani 6 (42.86%) 8 (57.14%).

P=0,043283 >=50 ani 14 (18.42%). 62(81.57%).

Dimensiuni tumorale

dimensiuni tumorale medii (cm) 4.72 cm

SD = 2.14

2.98 cm

SD = 1.90

p = 0.00287

<=2 cm 1 (2,94%) 33 97,06%)

p= 0,000526 2<T<=5 cm 11 (27,5%) 29 (72,5%)

>5 cm 8 (50%) 8 (50%)

Subtip histologic

carcinom ductal invaziv NOS 18(24,32%) 56 (75.67%)

P= 0,255036

carcinom lobular invaziv 0 5(100%)

carcinom mixt ductal-lobular 1(25%) 3(75%)

carcinom papilar invaziv 1(50% ) 1(50% )

carcinom mucinos 0 2(100%)

carcinom medular 0 1(100%)

carcinom tubular 0 1(100%)

carcinom cribriform invaziv 0 1(100%)

Gradul de diferenţiere

Grad I 7 (100%) 0

p=0,12518627 Grad II 19 (86.36%) 3 (16.66%)

Grad III 44 (72.13%) 17 (27.86%)

Metastaze ganglionare

Absenţi 5 (11,36%) 39 (88,64%) P= 0,011014137

1-3 ggl. 5 (21.74%) 18 (78.26%)

> 3ggl. 10 (43,48%) 13 (56,52%)

Tabel nr. . Statusul HER2 raportat la parametri clinico-patologici cu valoare prognostică

Marcajul imunohistochimic pentru E-caderină a fost folosit ca ajutor pentru subclasificarea

carcinoamelor mamare inavazive ce au prezentat un pattern invaziv sugestiv pentru carcinomul mamar

lobular invaziv în întreaga tumoră sau focal. A fost util pentru stabilirea subtipului histologic în 23 de

cazuri, din care 14 cazuri au fost CDI NOS, 5 CLI şi 4 carcinom mixt ductal-lobular.

8

DISCUŢII

Incidenţa carcinomului mamar a prezentat o tendinţă ascendentă, fiind în concordanţă cu

trendul din ţara noastră [11].Verschraegen şi colab. au demonstrat că dimensiunile tumorale influenţează

rata supravieţuirii [232]. CDI NOS a fost cea mai frecventă formă de carcinom mamar, asemănător cu

publicaţia lui Albrektsen şi colab. [4]. Valoarea prognostică a carcinomului lobular invaziv este o

problemă actuală, fiind intens discutată [15]Gradul de malignitate histologică se corelează semnificativ

cu prognosticul [ 24]. În carcinoamele mamare invazia perineurală se asociază cu o capacitate invazivă

mai exprimată a tumorii [210]. Invazia limfo-vascuară a fost în procent similar cu cel comunicat de

Tot[218]. Stadiul tumoral este un factor prognostic important [100]. Din totalul cazurilor analizate 71%

au fost ER+ (71%) iar 63.33% PR +, apecte în concordanţă cu majoritate a publicaţiilor [227, 151] .

Comparând vârsta medie a pacienţilor cu tumori PR+ cu cea a celor PR- am constatat faptul că sunt

similare cu cele din literatură [10]. Imunoexpresia PR nu s-a corelat semnificativ statistic cu vârsta,

acest fapt fiind contrar rezultatelor pentru ER când am constatat o corelaţie semnificativ statistică. Acest

fenomen a fost relatat şi de alţi autori în literatura de specialitate [7]. În acest studiu am constat o o

corelaţie negativă semnificativă statistic a dimensiunilor tumorale cu ER şi PR. Ca şi în cazul analizei

IHC a ER şi PR au fost exprimaţi de anumite subtipuri histopatologice de carcinoame mamare în

totalitate precum carcinomul tubular şi cribriform. RH au fost exprimaţi într-un numar crescut de

CLI.Studiul prezent demonstrează aceeaşi tendinţă de scădere a proporţiei de cazuri ce exprimă ER sau

PR cu creşterea gradului histologic de malignitate însă nu s-au corelat semnificativ statistic, fapt întâlnit

şi de alţi autori [227]. La analiza imunohistochimică majoritatea cazurilor au fost HER-2/neu negative..

Rezulatele obţinute se încadrează în tendinţele actuale observate în literatura de specialitate [212] .La

analiza statusului genic prin CISH, toate tumorile HER2 pozitive imunohistochimic (scor 3+) au

prezentat amplificare genică, obţinându-se o concordanţă de 100%. Aceste rezultate susţin alte studii

cunoscute [141] şi concluzionăm că scorul imunohistochimic 3+ este înalt predictiv pentru amplificarea

genică. Un singur caz HER2 1+ a fost amplificat. Rezultatele obţinute în acest studiu sunt similare cu

cele obţinute de Ridolfi şi colaboratorii [183]. Predominanţa cazurilor HER-2/neu negative este un fapt

recunoscut, ştiut fiind că doar 25-30% din carcinoamele mamare prezintă supraexpresia şi/sau

amplificarea HER-2/neu [154]. Ponderea cazurilor HER2+ a fost corelat pozitiv semnificativ statistic,

cu dimensiunile tumorale, fiind în concordanţă cu alte studii [7]. Numeroase studii clinice au demostrat

o asociere negativă între expresia receptorilor hormonali şi HER2 [117].

Valoarea prognostică a E-caderinei rămâne în present controversată, un consens fiind obţinut în sensul

că are valoare diagnostică.

9

CONCLUZII

1. Carcinomul mamar a prezentat o tendinţă ascendentă constantă a frecvenţei, prezintă o

predilecţie pentru sexul feminin, doar unul din 84 de cazuri fiimd prezent la bărbaţi;

2. Dimensiunile tumorale au avut o medie de 4.01 cm +/- SD=1.7. Creşterea dimensiunilor

corelându-se semnificativ statistic cu metastazele ganglionare,; cea mai frecventă forma histopatologică

a fost CDI NOS;

3. Majoritatea pacienţilor nu au prezentat metastaze limfoganglionare axilare;

4. Invazia vasculară a fost întâlnită în 25% din cazuri iar invazia perineurală a fost întâlnită

în 18% din cazuri;

5. Majoritatea carcinoamelor mamare au fost ER+(71%) şi PR+ (63,33%), iar 22% din

cazuri HER2 +;

6. Vârsta s/a corelat pozitiv cu expresiea receptorilor hormonali şi negativ cu HER2;

7. Expresia ER şi PR a fost negativ corelată iar HER2 pozitiv, cu dimensiunile tumorale;

8. CLI este de asemenea o tumoră ce exprimă RH în marea majoritate a cazurilor. ER şi PR

au fost exprimaţi în aceeaşi proporţie, fiind asociaţi cu lipsa pozitivării pentru HER2.

9. Carcinomul ductal invaziv NOS a fost în marea majoritate ER+, PR+ sau HER2-;

10. Carcinomul mamar mixt ductal-lobular a exprimat RH într-o proporţie intermediară faţă

de carcinomul lobular invaziv şi cel ductal inaziv NOS,

11. Gradul histologic de malignitate nu s-a corelat statistic cu ER, PR sau HER2;

12. Statusului ganglionar nu se corelează cu expresia RH în opoziţie cu statusul HER2;

13. Majoritatea carcinoamelor au prezentat fenotipul imunohistochimic ER+/PR+ (57,78%),

cele mai puţine ER-/PR+ (5,56%), iar restul de 18,89% din tumori au fost prezentat fenotip heterogen;

14. La analiza imunohistochimică tumorile mamare HER2 pozitive au fost prezente într-un

număr redus de cazuri (15,56%), mult mai numeroase fiind cele negative;

15. Există o mare probabilitate ca tumorile ce exprimă HER2 să fie ER- şi/sau PR-;

16. Imunoexpresia HER2 se corelează semnificativ cu statusul genic HER2 în cazurile

negative şi cele pozitive imunohistochimic;

17. Supraexpresia proteică HER2 nu implică obligatoriu existenţa amplificării genice;

18. Există cazuri foarte rare de carcinoame mamare invazive ce prezintă amplificare genică

fără supraexpresie proteică;

19. E-caderina a fost utilă pentru diferenţierea carcinoamelor mamare ductale invazive cu

aspecte morfologice echivoce de carcinoamele mamare lobulare invazive.