Marco Lacerenza Centro di Medicina del Dolore

Casa di Cura S. Pio X, Milano

Fondazione “Opera San Camillo”

DOLORE:

Meccanismi Fisiopatologici e

Classificazione

X congresso Nazionale GTM - AIFI

Physiological Adaptations to Musculoskeletal Pain

17 – 18 novembre 2012

Pain: Definition According to the IASP

“An unpleasant sensory and emotional

experience associated with actual or

potential tissue damage, or described in

terms of such damage”1

Chronic Pain and Neuropathic pain2 as disease Chronic pain is not simply acute pain that lasts longer.

It is a disease process with different mechanisms3

Understanding of the pathophysiology of chronic pain

can guide optimal treatment4

1) Merskey H, et al. Classification of Chronic Pain: Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of

Pain Terms. 2nd ed. 1994:210. 2) CH von Hehn, R. Baron and CJ. Woolf : Neuron 2012 3) Woolf CJ. Ann Intern Med. 2004;140:441–451

4) Baron R. Nat Clin Pract Neurol. 2006;2:95–106.

Fibromialgia Colon Irritabile Cistite Interstiziale CRPS tipo I Parox. extreme pain disorder

Eritromelalgia

(Nav 1.7)

Fisiologico

Neuropatico

Cronico

Nocicettivo

Disfunzionale

Periferico

Centrale

Patologico

Somatico

Viscerale

Psicogeno

Classificazione

Infiammatorio

Neuropatico

Acuto

Nocicettivo e Neuropatico

Dolore Neuropatico

Dolore causato da lesione o

malattia del sistema

somatosensoriale2

Dolore

Nocicettivo

Dolore conseguente a danno

attuale o potenziale dei

tessuti non nervosi, dovuto

all’attivazione dei

nocicettori1

1) JD Loeser. And RD Treede The Kyoto protocol of IASP Basic Pain Terminology. Pain 137 (2008)

473–477. 2) Treede RD, Jensen TS, Campbell JN et al. Neuropathic pain. Redefinition and a grading

system for clinical and research purposes. Neurology 2008; 70: 1630-1635

Dolore

Misto

Soma diameter: 50 μm (20-150 μm)

Axon diameter: 5 μm

Axon lenght “central”: 30 cm

Axon lenght “peripheral”: 150 cm

SOMA CYTOPLASM VOLUME 0,2%

of the

NEURON IN TOTO (SOMA + AXON)

DRG Neurons

Kennedy and Wendelschafer

Confocal image of

human nerve fibers in

the superficial skin of

the calf

Nocicettori:

Il Nocicettore : Guardiano dell’integrità

dell’organismo che può

essere minacciata da stimoli

esterni o interni nocivi o

potenzialmente tali.

Esprimono recettori, canali

ionici (TRP) che trasducono

energia fisica o chimica in

correnti ioniche che

depolarizzano il neurone.

S. Mense 2003

Dolore muscolare e qualità: rigidità,

dolenzia, spasmo o crampo

Descrittori: profondo, lacerante, sordo,

pressione, trazione, stiramento

Kellgren JH. On the distribution of pain arising from muscle

Clin.Sci 1937-1938 3:175-190

Bonica’s: Trattamento del Dolore

Intensità

Durata

Profondità

Muscolare e Radicolare

Intraneural electrical stimulation

of nerve fascicles innervating the

skin evokes pain localized into

the appropriate cutaneous

peripheral field.

Conversely, stimulation of

sensory afferents from deep

structure (bones, tendons

etc) evokes projected AND

referred deep pain. Marchettini P, Cline M, Ochoa J., Brain 1990

INNERVATION TERRITORIES FOR

TOUCH AND PAIN AFFERENTS OF

SINGLE FASCICLES OF THE HUMAN

ULNAR NERVE: MAPPING

THROUGH INTRANEURAL

MICRORECORDING AND

MICROSTIMULATION

Danno Tissutale Infiammazione Terminali

Simpatici

Accumulo abnorme di canali ionici

Riduzione soglia di scarica Nocicettori

Aumento/prolungamento della frequenza di scarica

Scariche Ectopiche

Smascheramento di Nocicettori Silenti

Sensibilizzazione Periferica

Ioni Idrogeno Istamina Purine Leukotrieni

Noradrenalina Ioni Potassio Cytokine Nerve Growth Factor

Bradykinina Prostaglandine 5HT Neuropeptidi

“ZUPPA SENSIBILIZZANTE”

Lacerazione isolata m. gracile Strappo degli adduttori

CITOCHINE: famiglia di mediatori della flogosi liberate dalle cellule immunitarie attivate.

Provvedono alla comunicazione intracellulare coordinando: proliferazione/mitogenesi, sviluppo,

differenziazione, flogosi e riparazione, citotossicità e apoptosi.

Neurotrofine: NGF, BDNF

Fattori di crescita: TNF,

EGF, FGF, TGF

Fattori neuropoietici: CDF,

CNTF, ONC, GPA,

MANS

Fattori ematopoietici: Interleuchine

NEUROPEPTIDI:

ACTH, BRADK, CGRP,

CCK, CRF, ENK, GAL, NPY,

NT, SOM, SP, VS, VIP

Neuropathic Pain DEFINITION

Pain initiated or caused by a

primary lesion or dysfunction

in the nervous system

Pain caused by a lesion or

disease of the somatosensory

system

IASP, 2011

Physical examination was introduced in the late XVII century

The first record of neuralgia: the Italian physician Cotunno (1767)

described a sciatic nerve injury with associated sharp, excruciating

and radiating pain

Neurologic examination was developed 1860-1900

S.W. Mitchell in 1864 reported a series of cases of CAUSALGIA

In 1900 Head coauthored with Campbell published “The

Pathology of Herpes Zoster and Its Bearing on Sensory

Localization,”

Rivers and Head in 1908 published a human experiment in nerve

division

REGIONS OF THE SOMATO-SENSORY SYSTEM THAT

CAN GENERATE NEUROPATHIC PAIN

Nociceptor

Nerve fibres (fascicle, trunk, plexus, root)

DRG

Spinal cord Dorsal horn and spinothalamic

Trigeminal nuclei DNIC nuclei

Thalamus

Thalamus-cortical p. Cortex

Neuropathic Pain

Spontaneous pain

Continuous burning, aching cramping, smarting, dull crushing, sharp

Paroxysmal, lancinating

stabbing electric shock-like

Unfamiliar symptoms

No tissue alteration? Dystrophic

Sensory, Motor, Autonomic signs

Trigeminal Neuralgia

www.after50health.com

Plexus Avulsion

Amputation Pain

PHN, Central Pain

Diabetic Neuropathy

Stimulus dependent

pain

Hyperalgesia Allodynia

Tinel, Spurling

Lhermitte, SLRT

Heat

Pinprick

Static mechanical Dynamic

mechanical

Warmth Cold N. Attal et al. Neuropathic pain: are there distinct subtypes depending on

the aetiology or anatomical lesion? Pain 138 (2008) 343-353

IASP Definitions 1994/2008

Nociception: the neural processes of encoding and processing

noxious stimuli

Nociceptive stimulus: an actually or potentially tissue-damaging

event transduced and encoded by nociceptors

Dysesthesia: an unpleasant abnormal sensation, whether spontaneous or evoked

Paresthesia: an abnormal sensation, whether spontaneous or evoked

Hyperalgesia: increased pain sensitivity.

Allodynia: pain in response to a non-nociceptive stimulus.

Hyperpathia: a painful syndrome characterized by an abnormally painful reaction to a

stimulus, especially a ripetitive stimulus, as well as an increased threshold

Pa

in In

ten

sit

y (

VA

S)

10

8

6

4

2

0

Stimulus Intensity

Physiological

reaction

Allodynia

Hyperalgesia

Pathological

reaction

Allodynia vs Hyperalgesia

Hyperalgesia: increased pain sensitivity.

Allodynia: pain in response to a non-nociceptive stimulus.

Cosa accade dopo un danno nervoso???

Lesione duplice di ulnare e mediano da taglio

Lesione ulnare da compressione al gomito

Importanza del ruolo

dei canali ionici

nella ipereccitabilità

ALMENO 12 VOLTAGE-GATED CANALI DEL

Na+ NEL SISTEMA NERVOSO

ALMENO 8 DI QUESTI PRESENTI

NELL’AFFERENTE PRIMARIO

o Nav1.3/type III sens. alla TTX dopo assonotmesi

o Nav1.8/SNS/PN3 res.alla TTX, dopo assonotmensi ma si accumula distalmente, dopo flogosi

o Nav1.8/SNS dopo dopo assonotmensi nelle fibre intatte

o Nav1.9/NaN/SNS2 res.alla TTX, dopo assonotmensi,

dopo flogosi o Nav1.7/PN1/hNE corrente rapida sensibile alla TTX

o I corrente sensibile alla TTX

o Na6 corrente sensibile alla TTX

o Silent -III corrente rapida dopo assonotmesi

Benarroch EE, 2007

Erythromelalgia:

a hereditary pain syndrome enters the molecular era. SG Waxman and SD Dib-Hajj. Ann Neurol 2005; 57: 785-788

Nav1.7/PN1/hNE corrente rapida sensibile alla TTX gain of function mutation of SCN9A encodes for the voltage-gated sodium channel Nav1.7.

Paroxysmal extreme pain disorder

(previously known as “familial rectal pain syndrome”). Fertleman, C. R. et al Neurology 69, 586–595 (2007).

Segerdahl AR

et al 2012

Jin-Sung Choi et al. 2011

Increased levels of neurotrophins, particularly NGF and cytokines are found at the site of and distal to the injury (Dogrul et al., 2011; Gaudet et al., 2011;

Leung and Cahill, 2010).

The neurotrophins activate kinases, which alter expression, posttranslational modification and trafficking of TRPV1 and voltage gated sodium channels (Dib-Hajj et al., 2010; Mantyh et al., 2011). Expression of voltage-gated potassium channels is decreased by neurotrophin receptor-mediated activation of PKMz (Zhang et al., 2012).

After nerve injury:

Recent evidence suggests that opioid tolerance and withdrawal

hyperalgesia may be initiated and maintained via actions of microglia

and astroglia.

Dolore Neuropatico: Meccanismi I

dolore da attivazione dei nervi nervorum

sensibilizzazione del nocicettore

smascheramento dei nocicettori silenti

generazione ectopica di impulsi

efapsi e moltiplicazione degli impulsi

attivazione simpatica degli afferenti primari

liberazione di sostanza P da fibre mieliniche sprouting delle A beta in lamina II ??

sprouting delle A beta in lamina II ??

Scarsa selettività della tossina del colera B per le A beta mette in

discussione questa ipotesi (Tong et al 1999).

AxotomyControl

I

II

III

IV

V VI

A -Fibers

A -Fibers (Woolf et al 1992)

Allodinia: Meccanismi

Dolore Neuropatico: Meccanismi II

Negli afferenti primari:

CCK

BDNF, adenosina

SP

R per oppioidi

TRPV1

peptide Y, VIP,

galanina

Nel corno posteriore:

CD4+ T, citokine

attività spontanea, della soglia di scarica,risposta di scarica,

espansione del campo recettivo neuronale.

Facilitazione omosinaptica nello stimolo noci.

Facilitazione eterosinaptica

Eccitotossicità, attivazione di protooncogeni

Degenerazione interneuroni spinali inibitori

GABA e dei suoi recettori

Attivazione della microglia spinale - TNF-α (fase precoce del danno)

Rimodellamento spine dendritiche del WDR

Apoptosi neuroni inibitori in RVM

Sensibilizzazione Centrale:

Forma di plasticità sinaptica

dipendente dall’uso

Con incremento dell’efficacia

sinaptica

Dolore Neuropatico: Meccanismi III La Sensibilizzazione Centrale è mantenuta da:

afferenze proprie dal nervo leso e dal suo ganglio

afferenze improprie o a bassa efficacia sinaptica dai

nervi adiacenti a quello leso

connesioni intraspinali smascherate e consolidate in

relazione allo stato di sensibilizzazione

"afferenze" provenienti da campi recettivi omologhi

controlaterali alla sede deafferentata

venir meno di meccanismi inibitori segmentari e non,

spinali e sovraspinali

Presenza di dolore con componente neuropatica

LBP: Quando CRONICIZZAZIONE??

Studi epidemiologici documentano nel LBP

dolore misto nel 20-35% dei casi

1/3 della popolazione ha LBP, quindi il 6% ha

una componente neuropatica

Il costo dei pazienti con LBP e componente

neuropatica è il 70% > rispetto a LBP nocicettivo

Compressione radicolare meccanica

Lesione delle fibre nocicettive nel disco degenerato

Azione di Chemokine e Citokine del disco degenerato anche senza

azione diretta meccanica

Meccanismi

LBP: Quando CRONICIZZAZIONE??

Presenza di dolore con componente neuropatica

Comorbidità psichiatrica

Dolore cronico pregresso

Storia di abusi nell’infanzia

Storia di abuso di sostanze

Presenza di contenziosi medicolegali

Scarsa compliance alle terapie

Refrattarietà ai trattamenti antalgici

Componenti predittive più importanti per il LBP

persistente e inabilitante:

Maladaptive coping behaviors

Segni non Organici

Deterioramento funzionale

Condizione generale di salute

Comorbidità Psichiatriche

Fear avoidance

Catastrophizing

Dolorabilità superficiale non

anatomica

Dolore da carico assiale o

rotazione simulata

Dolore non riproducibile dalla

distrazione

Ipostenia /disturbi sensitivi

regionali

Iperreattività

Il Catastrofismo in

chirurgia è predittore di:

Allungamento del tempo

di dimissione

Maggiore intensità del DPO

Peggiore QoL

Facilita la trasformazione in dolore cronico

Incrementa la disabilità da dolore

Okifuji A. and Turk DC. 2012

Le convinzioni sulla malattia predicono in modo significativo e

indipendente la depressione e la disabilità, anche dopo controllo dei

fattori età, sesso, intensità del dolore, catastrofismo e strategie di

coping

Le strategie di coping correlano in modo significativo e

indipendente con la disabilità fisica ma non con la depressione

Il catastrofismo predice in modo indipendente l’insogenza di

depressione ma non la disabilità fisica.

“Senso di Controllo” è correlato in modo lineare con una

migliore funzionalità in Pz con dolore cronico

169 Pz in programma di trattamento

multidisciplinare sono stati testati per

dolore, beliefs, coping, catastrofismo,

disabilità fisica e depressione

Self Efficacy Belief:

Dolore sperimentale: più grande è il SEB

maggiore sarà la tolleranza al dolore

Osteoartrosi: più grande è il SEB maggiore sarà la tolleranza allo

stimolo doloroso caldo

Dolore cronico: < SEB e > sarà la stima del dolore

< SEB e > sarà la disabilità

< SEB > fattore di rischio per assenteismo

e per disabilità

Dolore post operatorio: SEB predice sintomi e funzione

Nel dolore cronico il miglioramento della SEB predice outcomes

positivi

personale convinzione di poter effettuare una serie di

azioni in grado di produrre un risultato desiderato in

una data situazione

Intensità del dolore

Gravità di

patologia

Modello somatico del dolore

Genetica Dolore Noci Dolore Neuro Intensità Localizzazione

Aspetti

Somatici

Aspetti ambientali

Aspetti

Cognitivi

Aspetti

Emotivi

Percezione

Nocicezione

Dolore

Strategie Coping Credenze Catastrofismo Attenzione

Depressione Ansia Stress

Famiglia Lavoro Cultura Religione

Grazie per l’attenzione