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GRP 2008 DOLOR CRONICO Aspectos Farmacológicos del Tratamiento Guillermo Rafael Prozzi Cátedra de Farmacología Aplicada FCM – UNLP Instituto de Salud – UNAJ Centro Universitario de Farmacología OPS/OMS [email protected] Conflicto de intereses: Guillermo Rafael Prozzi no recibe ayuda económica ni de ningún tipo, de la Industria Farmacéutica Alivio del Dolor y Sufrimiento es un Derecho Humano Todos los Pacientes Tienen Derecho a una Adecuada Analgesia y Tratamiento de su Dolor

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Page 1: DOLOR CRONICO Aspectos Farmacológicos del Tratamiento · Amitriptilina Nortriptilina Desipramina Imipramina 10-25 mg/día acostarse incremento c/ 3 a 7 días as 10-25 mg/día según

GRP 2008

DOLOR CRONICOAspectos Farmacológicos

del Tratamiento

Guillermo Rafael ProzziCátedra de Farmacología Aplicada FCM – UNLP

Instituto de Salud – UNAJCentro Universitario de Farmacología OPS/OMS

[email protected]

Conflicto de intereses:

Guillermo Rafael Prozzi

no recibe ayuda económicani de ningún tipo,

de la Industria Farmacéutica

Alivio del Dolor y Sufrimiento es un Derecho Humano

Todos los Pacientes Tienen Derechoa una Adecuada Analgesia

y Tratamiento de su Dolor

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GRP 2008

Dolor CrónicoEs la causa más frecuente de consulta al médico

20% de población vive con algún grado de dolor crónico (OMS)

Genera alta Incapacidad y grandes Costos

EEUU: 210.000 millones US$ anuales

Reino Unido: costo estimado lumbalgias: 26 a 49.000 US$ anuales

Debido al tratamiento de las incapacidades y pérdida de días Laborables

Problema Salud Pública

TIPOS DE DOLORTIPOS DE DOLOR

Nociceptivo: somático viceral

Neuropático

Tipos de Dolor: por mecanismo fisiopatológico

Nociceptivo

Causado por activación de la vía nociceptiva en respuesta a estímulos potencialmente dañino

Neuropático

Iniciado o causado por

Lesión primaria o disfunción del S.N.

Lumbalgias (ME)ArtrosisArtritisCáncer

TraumaPostopertatorioCólicosDismenorreas

Polineuropatía diabética Neuralgia Postherpética HIVNeuralgia del trigéminoRadiculopatiasPostcirugíasDolor centralCáncer

Mixto

Disfuncional:cefaleas tensionales, migraña, Fibromialgia

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GRP 2008

La Evaluación del Dolor y de la Respuesta al TratamientoSe Debe realizar Regularmente y Documentarse

Utilizando Escalas Apropiadas

Se Recomienda el Uso de Escalas Numéricas (0-10)El Estándar es lo que el Paciente Manifiesta

Evaluación del Dolor

OMS: QUINTO SIGNO VITAL

DOLOR: Evaluación y Monitoreo:

Escalas de Intensidad del Dolor

Escalas numéricas : Verbal o Escrita: 0 a 10

Nada leve moderado intenso0 1-3 4 a 6 7 a 10

Escala visual analógica: (EVA)

≥ 5 afecta calidad de vida: (descanso, humor, sueño)

≤3: es un buen control del dolor

Dolor Crónico:

TRATAMIENTO FARMACOLOGICO

Principales Grupos:

ParacetamolAINESOpioidesCoadyuvantes:

AntidepresivosAnticonvulsivantes

Otros

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Dolor Crónico

Oncológico

No Oncológico:(lumbalgias - artrosis - migraña – neuropático - fibromialgia)

Dolor Oncológico:ESCALERA ANALGESICA OMS 1986

1 No opioides Paracetamol/AINE

±Coadyuvantes

2

Opioide débil yNo opioides

±Coadyuvantes

3

Opioide fuerte Y/-No opioide

±Coadyuvantes

DOLOR

PERSISTE O AUMENTA

PERSISTE AUMENTA O INTOLERABLE

PRIMER ESCALON: Paracetamol / AINEs

ParacetamolIbuprofeno Naproxeno

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SEGUNDO ESCALON: Opioides “Débiles”

CodeínaTramadolNalbufinaHidrocodona

Dextropropoxifeno

TERCER ESCALON: Opioides “Fuertes”

MorfinaOxicodonaMetadonaFentaniloBuprenorfinaMeperidina (uso agudo)

OximorfonaHidromorfona

No Disponemos de:

HidromorfonaHidrocodona OximorfonaLevorfanolPentazocinaTapentadol

¿¿Los necesitamos?Los necesitamos?

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Opioides: Farmacocinética

Hidrofílicos - lipofílicosDiferentes Vías de administración

Biodiponiblidad oral variableMetabolismo hepático

Eliminación renal

Opioides: Farmacocinética

“Gran variabilidad interindividual”(300% a 1000%)

“Estrecho Margen de Seguridad”“TITULAR LAS DOSIS”

Más Utilizados por Vía Parenteral

MorfinaFentaniloMeperidina NalbufinaTramadolDextropropoxifenoRemifentanilo

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GRP 2008

EE.UU: 1900 Guerra CivilEE.UU: 1900 Guerra CivilMayor acceso a opioides Incrementa la Mayor acceso a opioides Incrementa la AdicciAdiccióónn

““ Enfermedad de los SoldadosEnfermedad de los Soldados””

Opioides: Efectos AdversosOpioides: Efectos Adversos

““OpioideFobiaOpioideFobia””:: Casi 100 aCasi 100 aññosos

DDéécada del 80cada del 80““OpioideFobia es DesafiadaOpioideFobia es Desafiada””

Dolor por CDolor por Cááncer: OMS 1986: Escalera Analgncer: OMS 1986: Escalera Analgéésicasica

Opioides: Efectos AdversosOpioides: Efectos Adversos

Opioides

“Los opioides son nuestros analgésicos más poderosos, sin embargo los prejuicios, los políticos y nuestra

continua ignorancia aún impiden su óptima utilización”

Henry McQuay Lancet 1999;353:2229-32

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GRP 2008

AumentAumentóó 4 veces las ventas de analg4 veces las ventas de analgéésicos opioidessicos opioides

AumentAumentóó 4 veces las muertes relacionadas a sobredosis4 veces las muertes relacionadas a sobredosis

Aumento 6 veces las admisiones por adicciAumento 6 veces las admisiones por adiccióón a opioidesn a opioides

2008200836.450 muertes por sobredosis (100 d36.450 muertes por sobredosis (100 díía)a)39.973 muertes por accidentes de autos39.973 muertes por accidentes de autos

20.044 f20.044 fáármacos prescripcirmacos prescripcióón n 14.800 (74%) OPIOIDES 14.800 (74%) OPIOIDES

15.597 muertes en 200915.597 muertes en 2009 -- 16.363 muertes en 201016.363 muertes en 2010

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GRP 2008

EE.UU: 1900 Guerra CivilEE.UU: 1900 Guerra CivilMayor acceso a opioides Incrementa la Mayor acceso a opioides Incrementa la AdicciAdiccióónn

““ Enfermedad de los SoldadosEnfermedad de los Soldados””

Opioides: Efectos AdversosOpioides: Efectos Adversos

La Historia vuelve a Repetirse !!!

Opioides

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GRP 2008

Intervenciones de Salud PIntervenciones de Salud Púúblicablica↓↓Morbimortalidad por OpioidesMorbimortalidad por Opioides

Promover prescripciPromover prescripcióón en quin en quiéén los necesitan los necesita

DifDifíícil Balancecil Balance

““En alguna forma esta epidemia ha sido la consecuencia de unEn alguna forma esta epidemia ha sido la consecuencia de unintento de tratar mejor el dolorintento de tratar mejor el dolor””

dice el epidemidice el epidemióólogo norteamericano Robert Rolfeslogo norteamericano Robert Rolfes

Dolor Crónico

Oncológico: Opioides

No Oncológico:(lumbalgias - artrosis - migraña – neuropático – fibromialgia)

Evitar Opioides

OPIOIDES: Dolor Crónico No Oncológico

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Efectos Adversos“en Crónico”

ToleranciaDependencia

Miclonias/convulsionesTrastornos Endócrinos

Trastornos de la inmunidadHiperalgesia

ADICCION SOBREDOSIS MUERTE

Efectos Adversos “en Agudo”

Depresión RespiratoriaSedación

Náuseas y vómitosPrurito

Retención urinariaileo

Hiperalgesia

FFáármaco rmaco Dosis inicial Dosis inicial

titulacititulacióónnDuraciDuracióón ensayo n ensayo

Dosis Dosis mantenimientomantenimientoDosis mDosis mááxima xima

Efectos Efectos AdversosAdversos

ComentariosComentarios

Liberación R o LC

Morfina

Oxicodona

Fentanilo (parches)

Tramadol

Metadona

BuprenorfinaTapentadol

LR:LR: 10 10 -- 15 mg c/4 h15 mg c/4 hLC: LC: c/12hsc/12hs

LCLC: 10 mg C/ 12 h: 10 mg C/ 12 h

25 ug/h25 ug/h

LRLR: 25: 25-- 50 mg 450 mg 4--6 hora6 horaLCLC c/ 12 horas c/ 12 horas ↑↑ 50 mg c/ 3 a 7 d50 mg c/ 3 a 7 dííaa

Duración del ensayo: 4 a 6 sem

No existe dosis mNo existe dosis mááximaxima

3030--120 mg c/ 12 h120 mg c/ 12 hMedia: 120 mgMedia: 120 mg

2020--60 mg c/ 12 h60 mg c/ 12 hMedia: 80 mgMedia: 80 mg

25 25 --100 ug/h100 ug/h

Dosis Máx: 400 mgAncianos: 300 mgAncianos: 300 mgMedia: 200 Media: 200 –– 300 mg300 mg

20 mg/dia20 mg/dia

Nauseas VómitossedaciónRetención urinariaconstipación

ToleranciaAdicciónIntoxicaciónMUERTE

ConvulsionesInteracciones:ISRS – IRSAADTS. serotonina

Más Eficaz

Caros

100 mg/día x 30: 270$Rápido inicio de analgesia

40 mg/día x 30: 570$Prevenir constipación

830 a 3050$

200 mg/día x 30d:: 160$

Opioides de Uso Crónico

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Codeína

“Opioide Débil”Pro Fármaco:

Muy utilizado por vía oral combinado Poco disponible como monofármaco

Dosis oral: 0,5-1 mg/kg/dosis o 30-60 mg C/4-6 hsDosis Máx: 360 mg/día

360 mg equivale a 60 mg morfina oral o 20 IVVariaciones genéticas: ~10% en ↑ ó ↓

Opioides y FarmacogenOpioides y Farmacogenééticatica

Isoenzima CYP2D6

CodeCodeíínana →→ MorfinaMorfinaTramadolTramadol →→ M1M1HidrocodonaHidrocodona →→ HidromorfonaHidromorfona

↓↓ DDééficit: 5ficit: 5--10% cauc10% caucáásicos y negrossicos y negros = = ↓↓AnalgesiaAnalgesia((““metabolizadores lentosmetabolizadores lentos””))

↑↑ Aumento: Aumento: ~ 15% medio oriente~ 15% medio oriente = = ↑↑ EAEA((““metabolizadores ultrarmetabolizadores ultraráápidospidos””))

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CodeínaAlgunas Combinaciones Disponibles:

Codeína AINE50 mg 50 mg diclofenac 12.5 mg 200 mg ibuprofeno 30 mg 500 mg paracetamol60 mg 300 mg paracetamol

¿¿ CuCuáál parece la opcil parece la opcióón mn máás razonable?s razonable?

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GRP 2008

CodeínaAlgunas Combinaciones Disponibles:

Codeína AINE50 mg 50 mg diclofenac 12.5 mg 200 mg ibuprofeno 30 mg 500 mg paracetamol60 mg 300 mg paracetamol

¿¿ CuCuáál parece la opcil parece la opcióón mn máás razonable?s razonable?

DextropropoxifenoDextropropoxifeno

FDA: FDA: Retiro 19 noviembre 2010Retiro 19 noviembre 2010EMEA: EMEA: Retiro 2009 Retiro 2009 –– Varios paVarios paíísesses

DextropropoxifenoDextropropoxifeno

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DextropropoxifenoDextropropoxifeno

Dextropropoxifeno

– “Opioide débil”– Norpropoxifeno: Tóxico SNC y CV

Eliminación renal T½ larga

– Dosis orales sugeridas: 2-3 mg/kg – Dosis IV: 1-2 mg/kg – Dosis Máxima IV : 200 mg/día– Duración 4-6 hs

¿¿CuCuáántas Ampollas por dntas Ampollas por díía?a?

Opioides

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¿Usamos los medicamentos más costo-efectivo?

Opioides Más Usados

Ahora vamos a trabajar:

Opioides

Dar Información a los PacientesInstruccionesAdvertencias

Lumbalgias- Artrosis – Fibromialgias- neuropático

Las Mejores Evidencias Muestran:Las Mejores Evidencias Muestran:

Modestas mejorModestas mejoríías en el dolor as en el dolor y y

mmíínima en funcionalidad fnima en funcionalidad fíísica y emocionalsica y emocional

Reducción de Dolor ± 30 % en la mitad de los pacientes

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Caso Clínico 1El Sr. JJ de 58 años es 5 tratado desde hace 5 años con metformina, glibenclamida y AAS por su diabetes tipo 2.

Consulta por dolores quemantes continuos en ambos pies, y calambres que se agravan a la noche. Con paracetamol

4 gr. no tiene respuesta.

Al examen físico presenta: alodina, hiperalgesia , zonas de hipoestesia en ambos miembros inferiores y pérdida de

reflejos aquileano. Intensidad del dolor EVA: 8

Aprendizaje Basado en Problemas

Diagnóstico: Polineuropatía diabética dolorosa

Dolor NeuropáticoTratamiento Farmacológico

Cuatro Grupos:Cuatro Grupos:

1- Antidepresivos: TC: amitriptilina

ISRSN: duloxetina - venlafaxina

2- Anticonvulsivantes: gabapentin - pregabalina

3- Tramadol / Opioides4. Tópicos: Lidocaína-capseicina

Guías de Tratamiento Basadas en Pruebas

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Guías de Tratamiento Basadas en Pruebas

Guías de Tratamiento Basadas en Pruebas

87% tiene algún tipo de vinculación

59% relación con las compañías de los fármacos analizados

58% ha recibido financiación para investigación

38% son empleados o consultores

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Guías de Tratamiento Basadas en Pruebas

Guías de Tratamiento Basadas en Pruebas

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Análisis Crítico

Guías de Tratamiento Basadas en Pruebas

Guías de Tratamiento Basadas en Pruebas

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GRP 2008

Tratamiento Farmacológico del

Dolor NeuropáticoIniciar el tratamiento Sintomático con Fármacos 1ra Línea

Antidepresivos tricíclicos (ADT)

Duloxetina - Gabapentin - Pregabalina

FFáármacormaco

Dosis inicial Dosis inicial titulacititulacióónn

DuraciDuracióón del n del ensayoensayo

Dosis Dosis mantenimien.mantenimien.

Dosis Dosis mmááximaxima Efectos AdversosEfectos Adversos ComentariosComentarios

AmitriptilinaNortriptilinaDesipraminaImipramina

10-25 mg/día acostarseincremento c/ 3 a 7 dincremento c/ 3 a 7 díías as 1010--2525 mg/dmg/díía a segsegúún tolerancian tolerancia

DuraciDuracióón:n:6 a 8 semanas6 a 8 semanasAl menos 2 semanas Al menos 2 semanas mmááxima dosis toleradaxima dosis tolerada

75 mg →(D)

150 mg/d150 mg/dííaa

Mareo, Somnolencia, confusiMareo, Somnolencia, confusióónnsequedad bucalsequedad bucalconstipacionconstipacionretenciretencióón urinarian urinariaganancia de peso ganancia de peso hipotensihipotensióón ortostatican ortostaticaarritmiasarritmias

PrecauciPrecaucióón/ contraindicacin/ contraindicacióónnAncianosAncianosglaucomaglaucomaProstatismoProstatismoEnf. CV: bloqueosEnf. CV: bloqueosTramadolTramadolIRSS IRSS –– IRSAIRSA

Eficaz – Primera línea

NNT: 2.3

Barato:75 mg x 30 comp 32$

Muchos Efectos Adversos

mejora depresimejora depresióón y suen y sueññoo

Antidepresivos tricíclicos

FFáármacormaco

Dosis inicial Dosis inicial titulacititulacióónn

DuraciDuracióón del n del ensayo ensayo

Dosis Dosis mantenimientomantenimientoDosis mDosis mááxima xima Efectos AdversosEfectos Adversos ComentariosComentarios

Venlafaxina37.5 mg 1 o 2 x d37.5 mg 1 o 2 x dííaa

Incrementar:Incrementar:37.5 a 75 mg x sem37.5 a 75 mg x sem

Ensayo: 4Ensayo: 4--6 semanas6 semanas

150150--225 mg/day225 mg/day

Media:187,5 mgMedia:187,5 mg

NauseasNauseas--AgitaciAgitacióón n --MareoMareosomnolecia somnolecia hiperhidrosis hiperhidrosis hipertension hipertension ConstipaciConstipacióónnSind de retiroSind de retiro

Tramadol interacciTramadol interaccióónn

Igual o menor EficaciaMejor toleradosMejora depresiMejora depresióónnRequiere ajuste de dosis en Requiere ajuste de dosis en I.renalI.renal150 mg x 30 : 130$

Más caros

Duloxetina 30 -60 mg 1 o 2 x díaIncremetar al doble en Incremetar al doble en una semanauna semana

Ensayo: 4 semanasEnsayo: 4 semanas

60 mg/díaMáx: 120 mg/dia Nauseas Nauseas --VVóómitosmitos

SedaciSedacióón, mareo, n, mareo, constipaciconstipacióón, ataxia, boca n, ataxia, boca seca, somnolenciaseca, somnolenciaDisfunciDisfuncióón erectiln erectilEvitar en disfun.hepEvitar en disfun.hepááticatica

Más evaluadoMejora depresiónContraindicado en glaucomaCon estómago lleno60 mg x 30: 275$

Antidepresivos: inhibidores de recaptación 5HT y NA

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GRP 2008

FFáármacosrmacos

Dosis inicial Dosis inicial titulacititulacióónn

DuraciDuracióón del n del ensayo ensayo

Dosis Dosis mantenimientomantenimientoDosis mDosis mááxima xima Efectos adversosEfectos adversos ComentariosComentarios

Gabapentin

300 mg al acostarse 300 mg al acostarse 100 100 --300 mg 3 x d300 mg 3 x díía a

Incremento 100Incremento 100--300 mg300 mgCada 1 a 7 dCada 1 a 7 díías as

33-- 8 semanas 8 semanas 2 semanas m2 semanas mááx dosisx dosis

300300--1200 mg 1200 mg Tres veces por dTres veces por díía a

MMááx. 3600 mg/dx. 3600 mg/dííaa

Media: 1800 Media: 1800 --2400 mg2400 mg

SedaciónMareo / VértigoVisión borrosaBoca secaEdema periférico↑ Peso

1800 mg x 30: 450$

Similar eficaciaCaros“Mejor toleradas”Mejoran trastornos del sueMejoran trastornos del sueññoo

Pregabalina7575--150 mg 2 x d150 mg 2 x díía a

Incremento 150 mg/diaIncremento 150 mg/diaCada 3 a 7 dCada 3 a 7 dííasasMMáás Rs Ráápida titulacipida titulacióónn4 semanas4 semanas

100100--300 mg dos x d300 mg dos x dííaa

Dosis máx: 600 mg/día(en 2 o 3 veces)(en 2 o 3 veces)

FDA: mFDA: mááx: 300 md/dx: 300 md/dííaa

Precauciones:Ajustar dosis en I. renal

Sin Interacciones farmacologicas

300 mg x 30: 400$

Ventaja farmacocinética

Anticonvulsivantes ligados al canal de Calcio α 2 δ

Gabapentina

“… la información hecha pública en demandas por daños y perjuicios por elmercadeo ilegal de la gabapentina (Neurontin),

han producido notables descubrimientos sobre la estructura y la función del mercado farmacéutico .”

La ventas aumentaron de 98 millones US $ en 1995 a 3.000 millones en 2004

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Nuevo Blockbuster: Pregabalina

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¿nos tomamos unos verdes,Mendieta?

BMJ31 may 2003

(volume 326; Issue 7400)

Time to untangle doctors from drug companies

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GRP 2008

“Las compañías farmacéuticas están en el negocio para hacer dinero,y hacen dinero mediante la comercialización de nuevos fármacos. Esta afirmación no es un juicio de valor, sino un hecho objetivo."

“Muchos sectores alimentan el desarrollo de estos nuevos mercados.”

“Los médicos están contentos porque cuando usan las últimas novedadesfarmacológicas se sienten puestos al día.”

“Los pacientes están contentos porque creen que tienen acceso a losmedicamentos más modernos y mejores.”

“Las compañías farmacéuticas están sin duda contentas porque pacientes y médicos contentos les convienen.”

“Las mutuales privadas que financian estos medicamentos, a pesar de que intentan gastar bien el dinero, se limitan a trasladar los costos a los asegurados.”

“Los seguros sociales se resisten a la financiación de nuevos medicamentos, pero lo hacen por temor a las críticas públicas y la publicidad negativa”.

“El mensaje para los médicos y pacientes es simple: Recientemente aprobado no siempre significa que lo nuevo es mejor”

“Con lo nuevos fármacos el perfil de seguridad es siempre incompleto y siempre hay más por venir”

“Este mensaje es importante e irrefutable, pero rara vez es comunicado debido a que es poco el interés en decirlo hasta que es demasiado tarde”

“Esto necesita cambiar”

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GRP 2008

FFáármacormacoDosis inicial Dosis inicial

titulacititulacióón n Dosis Dosis

mantenimientomantenimientoDosis mDosis mááxima xima

Efectos Efectos AdversosAdversos ComentariosComentarios

Carbamazepina

100 100 --200 mg/d200 mg/díía c/ 8 hs.a c/ 8 hs.

Incrementos semanles de Incrementos semanles de 100 a 200 mg/dia100 a 200 mg/dia

3 x d3 x díía:a:200 – 1200mg/ día

MMááx: 1600 mg/dx: 1600 mg/dííaa

SedaciónVértigosdiplopíaAtaxiaCefaleasNauseas - rash

AgranulocitosisAnemia aplásica

hepatotoxicidad

Elección :neuralgia trigémino

400 mg x 30: 66$

Eficaz: NNT:2Inductor enzimInductor enzimááticotico

Monitoreo:Monitoreo:hematolhematolóógico gico FunciFuncióón hepn hepááticaticaNatremiaNatremia

Oxcarbazepina 600600--1800 mg/d1800 mg/dííaa-inductor enzimáticomejor tolerado

Alternativa Más Cara

120 mg x 30: 460$

Anticonvulsivantes: Carbamazepina

Fármaco Dosis de mantenimiento y

máximasEfectos adversos

Comentarios

Lidocaina5% parches o gel sobre áreas dolorosasMáximo: 3 a 4 parches durante 12 h

Sin efectos sistémicosEfectos locales: rasheritema

Util en NPHParches: caro y no disponibles en ArgentinaÚtil en AncianosDolores localizados

Capsaicina

Endovenoso: 1 a 5 mg/kg lento

Crema 0,025 / 0,075% 3 -4 díaParches 8%

Efectos Sistémicos:PerioralesAcúfenos - Vértigos –Convulsiones –ArritmiasTest pronóstico

Irritación- quemante

Requiere Internación y monitoreo

54 – 70 $

Fármacos Tópicos:

Tópico vs Transdérmico

Actividad sistémicaAplicado lejos del dolor

Niveles séricos necesariosEfectos adversos sistémicos

Efecto en tejidos periféricosAplicado sobre el dolorNivel sérico insignificante Sin efectos adversos sistémicos

Tópica lidocaína parche 5%

Parchesfentanilo/Buprenorfina

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GRP 2008

Lidocaína Parche 5%Eficaz, seguro y caro en dolor neuropático

Lidocaína Parche 5%

diagnóstico: polineuropatía diabética con dolor intenso.

¿Cómo trataría el dolor de este paciente?

¿Con qué fármaco/os comenzaría?

Caso Clínico 1:El Sr. JJ de 58 años es 5 tratado desde hace 5 años con metformina, glibenclamida y AAS por su diabetes tipo 2.

Consulta por dolores quemantes continuos en ambos pies, y calambres que se agravan a la noche. Con paracetamol

4 gr. no tiene respuesta.

Al examen físico presenta: alodina, hiperalgesia , zonas de hipoestesia en ambos miembros inferiores y pérdida de

reflejos aquileano. Intensidad del dolor EVA: 8

¿Con qué Dosis inicia, cómo lo titula?

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GRP 2008

Ahora vamos a trabajar:

Amitriptilina – Duloxetina Gabapentina- Pregabalina

Carbamazepina

Dar Información a los PacientesInstruccionesAdvertencias

¿nos tomamos unos verdes,Mendieta?