Bevacizumab i kapecitabin u prvoj liniji liječenja starijih bolesnika s metastatskim rakom

debelog crijeva – studija faze II

doktorska disertacijaTomislav Omrčen

Mentor: prof.dr.sc.Eduard Vrdoljak

Split, 13. travnja 2011.

Epidemilogija

u razvijenim zemljama incidencija 25-35/100 000

2008. ,RH:- M – 85/100 000 –

1819 sl.- Ž – 54/100 000 –

1255 sl. 2008. u RH je umrlo

1855 osoba http://www.hzjz.hr

Epidemiologija i etiologija

rizik oboljevanja od raka debelog crijeva raste s dobi

>50% slučajeva raka debelog crijeva dijagnosticira se kod osoba starijih od 70 godina

http://www.hzjz.hr

Stadij

5-godišnje preživljenje (%)

I 85-90

II 70-80

III 40-65

IV 5-10

Priroda bolesti i prognoza

American Cancer Society, Cancer facts and figures - 2003. Atlanta, GA: American Cancer Society; 2003

Liječenje metastatskog raka debelog crijeva - stadij IV

neoadjuvantna sustavna terapija metastatske bolesti

primarna sustavna terapija metastatske bolesti

resekcija udaljenih metastaza resekcija primarnog tumorskog procesa radiofrekventna ablacija, krioterapija,

kemoembolizacija, palijativna radioterapija, palijativni kirurški zahvat

simptomatsko-suportivno liječenje

(R)evolucija u liječenju stadija IV

mjesecimjeseci

simptomatsko-simptomatsko-suportivno liječenjesuportivno liječenjeBSCBSC

4-64-6

bbolus 5-FU/LVolus 5-FU/LV Meta-analysis Meta-analysis JCOJCO 1998 1998

11.311.3

iinfunfuzijskizijskil 5-FU/LVl 5-FU/LV Meta-analysis Meta-analysis JCOJCO 1998 1998

12.112.1kkapecitabinapecitabinVan Cutsem Van Cutsem JCOJCO 2001 2001 13.213.2LVFU2LVFU2Douillard Douillard LancetLancet 2000 2000

14.114.1

iirinoterinotekkan + bolus 5-FU/LVan + bolus 5-FU/LVSaltz Saltz NEJMNEJM 2000 2000

14.814.8iirinoterinotekkan + infuan + infuzijskizijski 5-FU/LV 5-FU/LV Douillard Douillard LancetLancet 2000 2000

17.417.4

oksoksaliplatin + infualiplatin + infuzijskizijski 5-FU/LV 5-FU/LV Goldberg Goldberg JCOJCO 2004 2004

19.519.5

iirinoterinotekkan + bolus 5-FU/LV + bevacizumaban + bolus 5-FU/LV + bevacizumab Hurwitz Hurwitz NEJMNEJM 2004 2004

20.320.3

FOLFOX FOLFOX prvaprva lin linijaija/FOLFIRI /FOLFIRI drugadruga lin linijaijaTournigand Tournigand JCOJCO 2004 2004 20.620.6FOLFIRI FOLFIRI prvaprva lin linijaija/FOLFOX /FOLFOX drugadruga lin linijaijaTTournigand ournigand JCOJCO 2004 2004

21.521.5

31.5?31.5?

bez kemoterapije

5-FU/Lv

kombinirana kemoterapijakombinirana kemoterapija +ciljana terapija sekvencijska kemoterapija

cetuksima+ CAPOX, prva linija kod K-ras WTcetuksima+ CAPOX, prva linija kod K-ras WT Moosmann JCO 2011Moosmann JCO 2011budućnost?

bevacizumab + bevacizumab + FOLFIRIFOLFIRI / FOLFOX / FOLFOX prva linija; bevacizumab + FOLFIRI prva linija; bevacizumab + FOLFIRI // FOLFOX FOLFOX druga linijadruga linija;

2233.5.5

Angiogeneza je uključena u razvoj, rast i metastaziranje tumora

Maligni tumor

Premaligno stanje

Tumorski rast

Vaskularna invazija

Skrivene metastaze

Nove metastaze

Avaskularni tumor

Angiogeni “preokret”

Vaskularni tumor

Intravazacija tumorskih

stanica

Implantacija u udaljene

organeSekundarna angiogeneza

Stadiji u kojima angiogeneza ima važnu ulogu u progresiji tumora

Preuzeto iz: Poon RT-P, et al. J Clin Oncol 2001;19:1207–25

Hipoksija pokreće angiogenezu putem vaskularnog endotelijalnog čimbenika rasta (VEGF)

VEGF

H2O2PDGFIGF-1EGF

IL-8

BFGFhipoksijaCOX-2

NOonkogeni

Pojačana ekspresija(MMP, tPA, uPA, uPAr,

eNOS, etc.)

P–

P–

P–

P–

Preživljenje

P

ProliferacijaMigracija

Propusnost ANGIOGENEZA

Što je VEGF?

ključni posrednik angiogeneze

stimulira rast endotelnih stanica krvnih i limfnih žila

homodimerni glikoprotein molekularna težina: 45 kDa četiri vrste molekula

VEGF121 VEGF165*

VEGF189 VEGF206

*najčešći molekularni oblik Ferrara N, et al. Endocr Rev 1997;18:4–25

Ključna uloga VEGF u angiogenezi

VEGF-A VEGF-B PlGF

VEGF receptor-1

VEGF-A

VEGF receptor-2

VEGF-CVEGF-D

VEGF receptor-3

P–

P–

P – P– P–

P–– P– P

– P– P

– P– P

↑migracija, ↑proliferacija, ↑preživljenje, ↑propusnost

Angiogeneza Limfangiogeneza

Preuzeto iz Ferrara N. Nat Med 2003;9:669–76

VEGF Ekstracelularni fibrin potiče migraciju endotelnih stanica

Porast intersticijskog tlaka slabi dotok O2 i lijekova

Dolazi do hipoksije i daljnje stimulacije proizvodnje VEGF

Ferrara N, et al. Endocr Rev 1997;18:4–25 Jain RK. Semin Oncol 2002;29(6 Suppl. 16):3–9

VEGF povećava propusnost krvnih žila

Rekombinantno humanizirano monoklonsko antitijelo koje se veže na VEGF (izvedeno iz mišjeg anti-VEGF mAb)1

93% ljudska, 7% mišja komponenta

prepoznaje sve izoforme VEGF-a poluvijek uklanjanja iz seruma:

17–21 dan ne inducira imunološki odgovor u

ljudi ne pojačava toksičnost

kemoterapije bevacizumab se veže na VEGF u

cirkulaciji onemogućujući njegovo vezanje na VEGF receptore i time posredno inhibira tirozin-kinazni signalni put

Što je bevacizumab i kako djeluje?

1Presta LG, et al. Cancer Res 1997;57:4593–9

Učinci i korist bevacizumaba

Rana korist

Regresijapostojeće mikrovaskulature

Normalizacijaostatne mikrovaskulature

Inhibicija neovaskularizacije

Kontinuirana korist

Posredno smanjuje intersticijski tlakPosredno povećava dotok lijekova

5-Fu + bevacizumab5-Fu/LV(n=35)

5-Fu/LV+bev - 5 mg/kg (n=33)

5-Fu/LV + bev - 10 mg/kg (n=35)

5-Fu/LV + bev (n=68)

Stopa odgovora %P- vrijednost

17 -

40 0.029

24 0.434

32 0.086

Medijan TTP (mj.)P - vrijednost

5.2 -

9.0 0.005

7.2 0.217

7.4 0.013

Medijan preživljenja (mj.)P - vrijednost

14.8

-

21.5

0.137

16.1

0.582

17.7

AVF0780: Bev + 5-Fu/LV vs 5-Fu/LV u liječenju bolesnika s metastatskim rakom debelog crijeva – faza II

Kabbinavar F, et al. J Clin Oncol 2003;21:60–65

primarni ciljevi TTP RR

sekundarni ciljevi OS QoL i sigurnost

Uku

pno

prež

ivlje

nje

(%)

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0 0 10 20 30 40Preživljenje (mjeseci)

IFL + bevacizumabIFL + placebo

15.6 20.3

Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42CI = confidence interval; HR = hazard ratio

Medijan ukupnog preživljenja IFL + placebo: 15.6 (95% CI: 14.3– 17.0) vs. IFL + bevaciz.: 20.3 (95% CI: 18.5–24.2) HR=0.66 (95% CI: 0.54–0.81) p=0.00003

AVF2107: Bev + IFL u liječenju metastatskog raka debelog crijeva, faza III – ukupno preživljenje

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0 0 10 20 30 40

Uku

pno

prež

ivlje

nje

(%)

5-FU/LV + bevacizumab5-FU/LV + placebo

Preživljenje (mjeseci)

Medijan preživljenja: 12.9 vs. 16.6 mj.

HR=0.79, p=0.159 vs. kontrola

Kabbinavar F, et al. J Clin Oncol 2005;23:3697-3705

12.9 16.6

AVF2192: Bev + bolus 5-Fu/LV u 1. liniji metastatskog raka debelog crijeva, faza II: ukupno preživljenje

RR: 26.0% vs. 15.2%, p=0.055

Medijan PFS: 5.5 vs. 9.2 mjeseciHR=0.50, p=0.0002 vs. kontrola

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0Prež

ivlje

nja

bez

prog

resi

je

bole

sti (

%)

0 10 20 30PFS (mjeseci)

5-FU/LV + bevacizumab5-FU/LV + placebo

Kabbinavar F, et al. J Clin Onc 2005;23:3697-3705

5.5 9.2

AVF2192: Bev + bolus 5-Fu/LV u 1. liniji metastatskog raka debelog crijeva, faza II: preživljenje bez progresije

Toksičnost Ukupno (%) Stupanj 3 ili 4 (%)

Povišeni krvni tlak 14-32 6-16 i 1Proteinurija 18-71 1-3Krvarenje 12-33 1-4Akutni tromboembolijski događaji- venski- arterijski

4-10 8

Perforacija u probavnom traktu 0.6 – 2.9

Toksičnost bevacizumaba

Kabbinavar F, et al. J Clin Oncol 2003;21:60–65Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42

Kabbinavar F, et al. J Clin Oncol 2005;23:3697-3705

pretvorba u 5-Fu u tumorskom tkivu peroralna primjena- oponaša kontinuiranu infuzije 5-Fu - bez komplikacija i.v. terapije- pacijenti preferiraju peroralnu terapiju- kvaliteta života poboljšana jer se terapija

prima u kućnim uvjetima

Razvoj i nastanak kapecitabina

Miwa M et al. Eur J Cancer 1998;34:1274–81

Kapecitabin se aktivira u tumoru crijevo jetra

kapecitabin

5'-DFCR

5'-DFUR

CiD

5'-DFCR

5'-DFUR

5-FU

tumor >> zdravo tkivokapecitab

in

timidin fosforilaza

CiD

KE

5'-DFCR = 5'-deoksi-5-fluorocitidin; 5'-DFUR = 5'-deoksi-5-fluorouridin;CiD = citidin deaminaza; KE = karboksilesteraza

Miwa M et al. Eur J Cancer 1998;34:1274–81

Kapecitabin

Bolus 5-FU/LV

P-vrijednost

Stopa odgovora %

26 17 < 0.0002

Vrijeme do progresije (mj.)

4.8 4.7

0.8626

Ukupno preživljenje (mj.)

12.9 12.8 0.42

Kapecitabin kao prva linija liječenja metastatskog raka debelog crijeva

Van Cutsem E et al. Br J Cancer 2004;90:1190-1197

Kapecitabin u prvoj liniji liječenja metastatskog raka debelog crijeva: neželjene posljedice liječenja

Favorable safety profile of first-line Xeloda versus 5-FU/LV in MCRC

Hand-foot Diarrhea Stomatitis Nausea Vomiting Alopecia Fatiguesyndrome

Patients (%)

Xeloda (n=596)5-FU/LV (n=593)

*

*

*

*

*

*p<0.001AE = adverse event

100

80

60

40

20

0

Cassidy J et al. Ann Oncol 2002;13:566–75

Treatment related AEs (all grades)

Parametar VrijednostBroj ispitanika 51Broj apliciranih ciklusa 248Medijan broja ciklusa 5Ukupna stopa odgovora - % 24Stopa kontrole bolesti - % 67Medijan vremena do progresije – mj.

7

Medijan ukupnog preživljenja – mj.

11

Neželjene posljedice 3. i 4. stupnja - %

12

Kapecitabin u 1.liniji liječenja starijih bolesnika s metastatskim rakom debelog crijeva – studije faze II

• Feliu i sur., JCO, 2005.

Parametar VrijednostBroj bolesnika 214Medijan broja ciklusa 4Ukupna stopa odgovora - % 13Stopa kontrole bolesti -% 77Preživljenje bez progresije – mj.

5.1

Ukupno preživljenje – mj. 16.3Druga linija liječenja - % 60

Kapecitabin u 1.liniji liječenja starijih bolesnika s metastatskim rakom debelog crijeva – studije faze II

• Cripps i sur., JCO, 2005.

prospektivno kliničko istraživanje faze II liječenja starijih bolesnika s metastatskim rakom debelog crijeva

Bevacizumab i kapecitabin u prvoj liniji liječenja starijih bolesnika s metastatskim rakom debelog crijeva – studija faze II

Cilj istraživanja

Istražiti učinkovitost i podnošljivost kombinacije bevacizumaba i kapecitabina u prvoj liniji liječenja starijih bolesnika s metastatskim rakom debelog crijeva u dobi od 70 godina i više

Opravdanost ustroja istraživanja

>70% bolesnika s rakom debelog crijeva stariji su od 65 godina

>50% bolesnika s rakom debelog crijeva stariji su od 70 godina

unatoč koristi od sustavne kemoterapije u svakodnevnoj kliničkoj praksi stariji bolesnici se ne liječe optimalno

Opravdanost ustroja ispitivanja

bolesnici starije dobi se rijeđe uključuju u klinička istraživanja (do 20% uključenih ispitanika starije od 70 godina; prosjek dobi ispod 60 godina)

komorbiditet polipragmazija 40% starijih bolesnika lošijeg su općeg

stanja kod postavljanja dijagnoze fiziološke promjene povezane sa

starenjem

Opravdanost ustroja ispitivanja

polikemoterapija: učinkovita ali toksična te je manja ukupna korist

kapecitabin: učinkovit u monoterapiji i kombiniranim protokolima, manje toksičan, lako primjenjiv u kućnim uvjetima

bevacizumab: povećava učinkovitost kemoterapije, relativno netoksičan i lako primjenjiv

Hipoteza

primjena kombinacije bevacizumaba i kapecitabina kod bolesnika s metastatskim rakom debelog crijeva, a koji su u dobi od 70 godina i više, polučit će značajno bolje rezultate od dosadašnjeg standardnog liječenja metastatskog raka debelog crijeva starijih bolesnika monoterapijom kapecitabinom ili 5-Fu, uz prihvatljivu i usporedivu toksičnost takvog liječenja

Ciljevi istraživanja

Primarni cilj:- ukupna stopa odgovora

Sekundarni ciljevi:- preživljenje bez progresije bolesti- ukupno preživljenje- učestalost i ozbiljnost neželjenih posljedica

liječenja- učestalost prekida liječenja zbog neželjenih

posljedica liječenja

Ispitanici i metode

Ispitanici su morali udovoljiti definiranim uključujućim i isključujućim kriterijima:

1.potpisani pristanak informirane osobe 2.histološki ili citološki potvrđen rak debelog

crijeva3.dokaz metastatskog raka debelog crijeva4.postojanje barem jedne ciljne lezije 5.dob ≥ 70 godina 6.ECOG status 0-27.zadovoljavajuća funkcija jetre, bubrega i

koštane srži

Statistički postupci

analiza učinkovitosti - barem tri ciklusa terapije - 40 bol.

parametri sigurnosti - svi ispitanici - 41 bol. PFS i OS - Kaplan-Meierova metoda analiza osobitosti ispitanika - deskriptivna statistika intenzitet doze kapecitabina - za svakog pacijenta iz

potpune doze lijeka koja se ordinirala tijekom čitavog trajanja liječenja i izražen je kao srednja tjedna doza (u g/m2/tjedan).

parametri sigurnosti - postotak ukupno evaluiranh ispitanika

Obilježje Broj %Broj ispitanika 41 100Dob (godina)- srednja vrijednost- raspon

75 70 – 83

ECOG status 0 1 2

25 15 1

61 37 2

Sijelo presadnica- jetra- pluća

32 16

78 39

Resekcija primarnog tumora

34 83

Rezultati – obilježja ispitanika

Komorbiditet Broj %

Povišen krvni tlak 20 49

Šećerna bolest 9 22

Fibrilacija atrija 6 15

Ulkusna bolest 5 12

Urična dijateza 3 7

Benigna hiperplazija prostate

3 7

Osteoporoza 3 7

Rezultati – obilježja ispitanika, komorbiditet

Rezultati

Parametar Vrijednost

Ciklus (broj) 534Medijan broja apliciranih ciklusa

12 (raspon 2-30)

Medijan trajanja ciklusa (dani)

22.3 (raspon 21-69)

Medijan intenziteta doze (g/m2/tjedan)

13.1 (94% predviđenog)

2. Ili 3. linija liječenja (n/%)

15 (37%)

Rezultati Vrijednost – % (broj)

Odgoda početka ciklusa

- nehematološka toksičnost - razlog nije povezan s th - neutropenija

51 (21) 37 (15) 7 (3) 7 (3)

Smanjenje doze kapecitabina

59 (24)

Lijek/toksičnost

Vrdoljak, Omrčen

Monoterapija kapecitabinom

Učestalost % (broj)

Učestalost %

Kapecitabin Ukupno Stupanj 3 i 4

Ukupno Stupanj 3 i 4

Hematološka- trombocitopenija- anemija- neutropenija

41 (17) 34 (14) 17 (7)

35-45 38-40 15-21

1-4 0-2 0-2

Nehematološka- h-f sindrom- hiperbilirubinemija- proljev- mučnina- povraćanje- stomatitis

63 (26) 41 (17) 27 (11) 17 (7) 15 (6) 15 (6)

17 (7)

2 (1)

2 (1)

54-65 35-44 30-48 35-38 25-35 20-24

6-17 20-23 6-13 2-3 2-4 0-2

Rezultati – neželjene posljedice liječenja kapecitabinom

Rezultati – neželjene posljedice liječenja bevacizumabom

Lijek/toksičnost

Vrdoljak, Omrčen

Studije s bevcizumabom

Učestalost % (broj)

Učestalost %

Bevacizumab Ukupno Stupanj 3 i 4

Ukupno Stupanj 3 i 4

Proteinurija 56 (23) 5 (2) 18-71 1-3Povišeni krvni tlak

49 (20) 7 (3) 14-32 6-10

DVT 12 (5) 4-10Epistaksa 12 (5) 12-33 1-4AIM 2 (1) 8Perforacija crijeva

2 (1) 0-6-2.9

• dvije iznenadne smrti:-1 bolesnik je iznenada umro tijekom sedamnaestog ciklusa liječenja -1 ispitanik je iznenada umro tijekom drugog ciklusa liječenja, uzrok smrti bio je edem pluća

Stopa odgovora % (n)

Ukupna stopa odgovora 65 (26)

Potpuna remisija 13 (5)

Djelomična remisija 53 (21)

Stabilizacija bolesti 13 (5)

Stopa kontrola bolesti (CR+PR+SD)

78 (31)

Progresija bolesti 22 (9)

Rezultati – stopa odgovora

Rezultati – preživljenje bez progresije bolesti- prosinac 2010:- medijan praćenja: 21.7 mj. (3.6 - 42.03 mj.)- medijan PFS: 11.5 mj. (1.8 – 37.3 mj.)

- progrediralo 38 ispitanika (93%)

Rezultati – ukupno preživljenje

- 27 bolesnika (68%) je umrlo

- medijan preživljenja: 21.2 mj. (3.6–42.03)

Zaključci – učinkovitost

Studija Ispitanici

Terapija

Stopa odgovora (%)

Preživljenje bez progresije – mj.

Ukupno preživljenje –mj.

Vrdoljak, Omrčen 2010.

≥ 70 g.

bev+kap

65 11.5

21.2

van Cutsem, 2004.

Svi mono kap

26 4.8 12.9

Feliu, 2005.

≥ 70 g.

mono kap

24 7 11

Cripps, 2005.

Svi mono kap

13 5.1 16.3

Kabbinavar, 2003.

Svi 5FU/LV+bev

40 9 21.5

Kabbinavar, 2005.

≥ 65 g.

5FU/LV+bev

26 9.2 16.6

Zaključci

kombinacija bevacizumaba i kapecitabina u prvoj liniji liječenja starijih bolesnika s metastatskim rakom debelog crijeva je učinkovita

posjeduje povoljan profil neželjenih posljedica liječenja

treba ju razmatrati kao opciju početnog liječenja metastatskog raka debelog crijeva starijih bolesnika

pravu vrijednost iste u ovoj podskupini bolesnika valjalo bi ispitati u kliničkom istraživanju faze III, s većim brojem uključenih ispitanika, te usporedbom s monoterapijom kapecitabinom

Zahvaljujem

Prof.dr.sc. Eduardu Vrdoljaku Vms. Kseniji Romić i Daliji Meštrović Prof. Dariju Hrepiću Ing. Vesni Ćapkun