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Doença deHuntington
Fernando Andersson ChemaleGuilherme Fagundes Bassols
Marcelo Tonding FerreiraRodrigo Sponchiado da Rocha
Introdução•A coréia de Huntington é uma afecção degenerativa do sistema nervoso com padrão de herança autossômica dominante epenetrância completa;
•Os pacientes apresentam uma expansão da trinca CAG no gene IT15 do cromossomo 4;
•O quadro sindrômico caracteriza-se por movimentos involuntárioscoreiformes e alterações cognitivas, que se desenvolvem em torno dos 40 anos de idade, progredindo até a morte em um período de aproximadamente 15 anos;
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Histórico• George Huntington primeira descrição
• Coréia hereditária
• 1872 The Medical and Surgical Reporter
A doença comumente se inicia por leves abalos dos músculos da face, que aumentam gradativamente em violência e variedade. As pálpebras são mantidas piscando, a testa franzida depois elevada, o nariz torcido para um lado e depois para outro e a boca se volta em direções variadas, dando ao paciente a aparência mais ridícula que se possa imaginar. Parece haver alguma força oculta, algo que de certa forma está brincando com a vontade e de algum modo dificultando e pervertendo os seus desígnios; e depois que a vontade pára de exercer sua força, assume o controle e mantém a pobre vítima numa agitação contínua enquanto ela permanece acordada.
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Particularidades
• Natureza hereditária;
• Tendência à insanidade;
• Idade tardia de aparecimento;
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T. Meynert em 1877 demonstrou que os sintomas da DH estão associadas com alterações no núcleo caudado;
Anton em 1896 e Alzheimer em 1911 demonstraram que a DH atinge todo o estriado que corresponde ao núcleo caudado e putâmen
Histórico
Gusella, em 1983, conseguiu localizar o gene responsável pela síndrome de Huntington;
Em 1993, o ‘Huntington Disease Collaborative Research Group’ descobriu que a alteração gênica responsável pela DH era a expansão da repetição dos trínucleotídeos CAG localizados na extremidade 5’ do gene IT15 no braço curto do cromossomo 4.
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Epidemiologia
• 5 a 10 por 100.000 indivíduos
• Regiões de alta prevalência: Tasmânia e lago Maracaibo na Venezuela
• Regiões de baixa prevalência: Japão, China, Finlândia
GENÉTICA
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Tipo de herança• Autossômica dominante, com penetrância
completa;
• Todo indivíduo afetado possui um genitor afetado;
• Distribuição igual entre homens e mulheres;
• Todo indivíduo afetado transmite a característica para metade de sua prole;
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Homozigotos X X Heterozigotos
• Expressão fenotípica idêntica;
• Lago Maracaibo (Venezuela): Homozigotos e heterozigotos;
“Efeito do fundador ”
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Cromossomo 4
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Interesting Transcript 15 (IT15)
• O gene mutante foi localizado na extremidade telomérica do braço curto na região 4p16.3 do cromossomo 4;
• Extremidade 5’ Múltiplas cópias do trinucleotídeo CAG em tandem;
• CAG Glutamina;• Repetições CAG Poliglutamina;
Gen IT15
Huntingtina
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A Mutação do Gene IT15
Extremidade telomérica do gene IT15
Repetições do trinucleotídeo CAG
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Mutação do gene IT15
Gene IT15 normal
Até 35 repetições de trinucleotídeo CAG
Mutação do gene IT15
Genótipo intermediário
35 a 40 repetições CAG
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Mutação do gene IT15
Doença de HuntigtonGene mutante
Acima de 40 repetições CAG
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Instabilidade das repetições na gametogênese
Herança materna
Ovulogênese
Aumento ou diminuição de 3 a 4 CAG
Herança paterna
Espermatogênese
Duplicação do número de CAG
Antecipação Genética na DH
• Prole com idade precoce de manifestação e/ou uma expressão mais grave da doença;
• Herança paterna DH juvenil
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Polimorfismos adjacentes àrepetição CAG
• A deleção de 3 nucleotídeos adjacentes ao CAG tem correlação com diminuição na idade de início da doença;
• 96% dos pacientes com DH apresentaram repetições de 7 trinucleotídios CCG adjacentes àrepetição CAG, não havendo influência fenotípica;
Mutações novas
• Evento raríssimo Baixa taxa mutacional
• Suspeita de Investigar o genótipomutação nova dos pais
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Repetições expandidas instáveis
Fora da região codificadora
Síndrome do X frágil (CGG e GCC) e distrofia miotônica
Interferem na transcrição
Dentro da região codificadora
DoenDoençça de a de HuntingtonHuntington , AEC1, ADRPL, doença de Machado-Joseph, AMEB
Não interferem na transcrição
FISIOPATOGENIA
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HUNTINGTINA• Proteína codificada pelo gene IT15 normal;
• presente em vários tecidos do corpo, embora esteja concentrada no cérebro;
• a Huntingtina normal é encontrada quase exclusivamente no citoplasma;
Huntingtina
Tamminga et cols : no citoplasma a huntingtina estaria associada em parte com as membranas das vesículas do C. de Golgi
Migração vesicular e exocitose de substâncias ( Neurotransmissores, enzimas,...)
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Huntingtina
• Também é creditado a huntingtina um papel no mecanismo de apoptose celular, sugerindo que ela se ligaria a outras proteínas neuronais, formando complexos citotóxicos
HUNTINGTINA MUTANTE
• Na DH a huntingtina possui uma cadeia anormal de poliglutaminas que confere à sua estrutura novas propriedades que desencadeiam interações anômalas com outras proteínas;
• A huntingtina mutante encontra-se predominantemente no núcleo da célula, em comparação à huntingtina normal, que se encontra no citoplasma;
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• não há aumento nem diminuição da expressão do RNA huntington em neurônios dos núcleos caudado e putâmen, locais de maior severidade da DH
• Existência de outros fatores que interagem com a huntingtina, fazendo com que as células dos núcleos da base sejam mais vulneráveis
proteínas HAP1, GAPDH,...
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Portanto, a interação mais intensa dahuntingtina anormal com determinadas proteínas do cérebro causaria uma alteração ainda incerta no mecanismo de apoptose e na exocitose de substâncias pelos neurônios, causando progressiva degeneração dos núcleos da base e conseqüente atrofia cerebral
Huntingtina mutante
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Núcleos da base
A modalidade de comprometimento do tecido cerebral na DH apresenta potencial capacidade de depletar substâncias próprias dos neurônios, como GABA, encefalinas e substância P.Há perda principalmente dos neurônios gabaérgicos do caudado e putâmen(Estriado).
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Mecanismo da coréiaPerda da maioria dos corpos dos neurônios do caudado e putâmen e dos neurônios secretores de Ach de várias áreas do cérebro
Perda da inibição do globo pálido e da substância negra
descargas espontâneas de atividade do globo pálido e da substância negra
MOVIMENTOS DE DISTORÇÃO
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DEMÊNCIA
Perda dos neurônios secretores de acetilcolina (Ach), especialmente os localizados nas áreas de pensamento do córtex cerebral
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
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Idade atrasada de manifestação
• A DH apresenta sintomas que em geral não são vistos antes dos 30 anos;
• Seleção natural Progenitores passam o gene para sua prole mesmo sem saber que são carreadores da mutação;
• Herança paterna Fator de risco para DH juvenil.
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•Distúrbios motores progressivos, com comprometimento dos movimentos voluntários e aparecimento de movimentos involuntários;
•Declínio da capacidade cognitiva global e presença de transtornos psiquiátricos
Manifestações clínicas
Manifestações motoras
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Coréia
• É o sinal motor mais notável da doença, estando presente em cerca de 90% dos afetados;
• As manifestações coreiformes na face são representadas por contrações da bochecha, franzimento das sobrancelhas, movimentos labiais e nistagmo;
Coréia•Nos membros, há envolvimento de múltiplas articulações;
•Num estágio avançado pode haver o aparecimento de movimentos semelhantes ao balismo;
•Os movimentos estão continuamente presentes;
•Em geral, a coréia inicia-se distalmente e, com a evolução, torna-se generalizada, podendo interromper os movimentos voluntários.
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Distonia
• Presente em 95,2% dos pacientes clinicamente sintomáticos;
• É caracterizada por movimentos lentos anormais e por alterações posturais, tornando-se proeminente apenas no estágio final das doença;
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Distúrbios oculomotores
• São observados na maioria dos pacientes, estando presentes no estágio inicial da doença;
• A lentidão dos movimentos sacádicos estápresente em 75% dos doentes, sendo os movimentos verticais mais afetados que os horizontais;
Bradicinesia e rigidez
• São infreqüentes nas fases iniciais da doença. Entretanto, gradualmente, essas manifestações podem dominar no estádio final da doença, no qual o paciente torna-se severamente rígido e acinético;
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Alterações na marcha
• Os distúrbios da marcha tornam-se mais pronunciados com a progressão da doença;
• Os pacientes podem apresentar quedas freqüentes.
Discinesia
• A perda da motricidade voluntária progride, com o curso da doença, atéatingir a incapacidade de efetuar qualquer movimento proposto.
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Alterações da fala
• A disartria, lentidão e a falta de iniciativa perturbam a fluência e a fala espontânea. Entretanto, a estrutura semântica, o vocabulário e a compreensão do discurso estão preservados até os estágios tardios da doença.
Disfagia
• A asfixia e a aspiração decorrentes da disfagia são causas comuns de morbidade
• Ocorre tardiamente na DH
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Reflexos hiperativos• Ocorrem precocemente em até 90%
dos pacientes;
• A resposta plantar em extensão épredominante nos casos juvenis ou em adultos em casos avançados da doença;
Incontinência urinária e fecal
• Raras entre os doentes recentemente diagnosticados;
• Acometem 20% dos pacientes em fase terminal;
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Manifestações psiquiátricas e
cognitivas
Diminuição da memória
• Freqüente redução da capacidade de memorização, inicialmente afetando a memória visual, espacial e auditiva;
• A memória verbal é secundariamente afetada;
• A orientação em tempo e espaço épreservada até as fases finais da doença;
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Déficit de atenção e concentração
• Presentes no estágio inicial da doença, e estão relacionados com alteração da percepção visual dos pacientes;
Demência
• É o sintoma inicial em 10% dos casos;
• 90% dos pacientes desenvolvem durante o curso da doença;
• A lentidão do pensamento pode ser observada precocemente;
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Mudanças no humor e afeto
• A depressão é o principal sintoma psiquiátrico e acomete 40% dos doentes;
• Maior taxa de suicídio;
• Distúrbios de conduta: apatia, ansiedade, agressividade, desinibição sexual e alcoolismo;
• Cerca de 50% dos pacientes com DH em estágio avançado apresentam pensamentos ilusórios;
• Na fase terminal, podem ser observados distúrbios do sono e inversão do ritmo circadiano;
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DH juvenil
• 5,4% dos casos;
• Manifesta-se inicialmente com parkinsonismo progressivo, demência e convulsões, sendo menos freqüente a coréia, diferentemente da forma adulta;
• Deterioramento clínico mais acelerado;
Relação genótipo/fenótipo
• O número de repetições CAG está diretamente relacionado a rapidez da deterioração clínica do paciente, e inversamente associado à idade de aparecimento da doença;
• Não parece haver nenhuma relação entre o número de repetições CAG e o tipo de sintomas (motores ou comportamentais) iniciais da DH;
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35
Prognóstico
• A pneumonia por aspiração é a causa maiscomum de morte na fase terminal dadoença;
• A duração da doença entre o início e amorte do paciente é de 15 a 20 anos na DHdo adulto e de 8 a 10 anos na variantejuvenil;
DIAGNÓSTICO
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36
Diagnóstico
• Clínico
• Imagético
• Genético
Diagnóstico clínico
• Disfunções motoras Movimentos coreicos;
• Distúrbios cognitivos;
• História familiar positiva;
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Diagnóstico imagético
• Alterações básicas Atrofia do estriado; Atrofia cortical
• TC = RNM;» RNM permite medidas volumétricas;
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39
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40
Diagnóstico genético• Confirmação da doença de Huntington;
• Melhor método para realizar diagnóstico diferencial;
• Implicações médicas, psicológicas, éticas e financeiras;
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41
Técnica• DNA isolado de linfócitos periféricos;• Amplificação utilizando a reação da polimerase em
cadeia (PCR);• Eletroforese;• Hibridização com sonda (CAG)15 ;• Contagem do número de repetições CAG;
Menos de 35 Mais de 40 Repetições CAG Repetições CAG
Normal DH
Teste genético para pacientes sintomáticos
• Sintomas neurológicos compatíveis com DH;
• Diagnóstico diferencial de outras doenças que se apresentam com manifestações coreiformes;
• Se o paciente apresentar a expansão do trinucleotídeo e não tiver história familiar positiva
Investigar paternidade
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Teste genético em pacientes assintomáticos
• Filhos de pais portadores de DH;
• 50% de chance de desenvolver a doença;
• Perspectivas de trabalho, planejamento pessoal e familiar;
• Alterações psiquiátricas ao saber que irá desenvolver uma doença assustadora que evoluirá para o óbito;
Aconselhamento genético
Proposto pela “International Huntington Association” e pela “World Federation of Neurology”.
“Guidelines” sobre as recomendações que devem ser dadas aos pacientes que procuram os laboratórios de genética.
Recomendações baseadas nos princípios éticos, no conhecimento da DH e nas técnicas de genética molecular.
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Aconselhamento genético
1) Todo indivíduo que quiser realizar o teste deve receber informações atualizadas e relevantes, para dar seu consentimento voluntário.
2) Fazer o teste é uma decisão única e exclusiva do indivíduo interessado. Não devem ser consideradas solicitações de terceiros.
3) O participante deve ser encorajado a escolher uma pessoa paraacompanhá-lo em todas as etapas do teste.
4) O teste e o aconelhamento devem ser realizados em unidades especializadas, preferencialmente em um departamento universitário.
Diagnóstico pré-natal
• Cordocentese• Amniocentese• Análise de vilosidades coriônicas
• Muitos centros de genética não realizam, pois além de ser um método invasivo, causa um grande impacto nos pais e não implica em nenhuma estratégia terapêutica. Tais centros preferem apenas o aconselhamento.
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Diagnóstico diferencial
Grupos em que o diagnGrupos em que o diagnóóstico stico éé difdifíícil:cil:
• Pacientes com quadro clínico de coréia, mas sem história familiar positiva;
• Pacientes com risco de desenvolver coréia e que se encontram com sintomas psiquiátricos, mas sem coréia;
• Pacientes com coréia provocada por outra doença;
Diagnóstico diferencialNeuroacantocitose:
• Provoca movimentos involuntários, demência e atrofia do caudado.
• Provocada por defeito nas membranas plasmáticas.
Coréia de Sydenhan:• Manifestação tardia da febre reumática.• Confunde-se com DH juvenil.• Manejo e prgnóstico diferentes.
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Diagnóstico diferencial
• Hipertireoidismo• Coréia de Huntington• Lúpus eritematoso sistêmico• Neurosífilis• Doença de Wilson• Encefalite• Infartos dos gânglios da base• Discinesias tardias provocadas por fármacos
Tratamento• A DH é uma enfermidade incurável;
• O tratamento é puramente sintomático, com drogas bloqueadoras dos receptores dopaminérgicos (fenotiazinas ou Haloperidol);
• Esses fármacos podem induzir um quadro de discinesia tardia superposta ao distúrbio crônico
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Conclusão
A doença de Huntington é a mais comum doença neurodegenerativa hereditária. Os mecanismos moleculares envolvidos na gênese desse distúrbio ainda não foram suficientemente esclarecidos.
As manifestações clínicas da DH são severas e comprometem dramaticamente a qualidade de vida dos doentes.
O diagnóstico genético, por sua vez, envolve aspectos complexos que devem ser analisados e discutidos tanto com o doente quanto com os seus familiares.
Por fim, é imperiosa a necessidade uma atitude efetiva da equipe médica com o objetivo de otimizar o diagnóstico e manejo de pacientes com DH.