LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA

DEFINITIEBoala clonala a limfocitelor caracterizata prin acumularea progresiva de limfocite cu aspect matur imortalizate si incompetente d.p.v. immunologic

Este o proliferare maligna a limfocitelor, cu aspect de limfocite mici care se acumuleaza in MO, ganglioni, splina, ficat, in alte organe

Clona maligna provine din limfocitul B in 95% din cazuri si in 5% din cazuri din limfocitul T.

ETIOLOGIE

Nu se cunoaste. Incriminati : - factori genetici (incidenta mai mare in unele familii)- mai frecvent la b. cu boli autoimuneFrecventa mai mare intre 50 - 60 ani. - 1/100 000 - 70 aniM:F = 2:1,mai frecventa la rasa alba

Mecanism: anomalie a apoptozei prin supraexprimarea genei bcl-2.

CLINIC

Asimptomatic Debut cu astenie , infectii intercurente, frecvent respiratorii. Adenopatii - 80% din cazuri - frecvent generalizate, superficiale (intratoracice, intraabdominale) - simetrice - moi sau mai ferme - indolore - necompresive Splenomegalie - moderata (50 - 75% din cazuri) Hepatomegalie Paloare, Sindrom hemoragipar Infiltrare limfocitara a altor organe- amigdale, glande lacrimale i salivare = sindrom Mikulicz- tegumente - aspect de "oameni rosii"- facies "leonin"- plamini, pleura- tub digestiv, oase, SN

PARACLINIC

Leucocitoza cu Limfocitoza peste 5.000/mm3 (Li 70-95%)- Limfocite aparent normale d.p.d.v. morfologic (mici, citoplasma, usor bazofila, fara granulatii, nucleu cu contur regulat)- Umbre nucleare Gumprecht- resturi de nuclei limfocitari Anemie - insuficienta medulara- hemoliza autoimuna- hipersplenism- pierderi pe cale digestiva Neutropenie ( in faze avansate) Trombocitopenie Ex. Mo si BOM: infiltrarea cu Li >30%. (tip nodular sau difuz) PBG nu are interes pentru diagnostic(infiltrare Li).Imunofenotiparea - majoritatea Li B, cu Ag de suprafata - CD 19, CD 20, CD 5, CD23 (specifice pentru limfocitul proliferat anormal)+Ig de suprafata IgM/D

Tulburari imunologice- Hipogamaglobulinemie infectii severe- Imunoglobuline monoclonale (frecvent IgM)- Ac antieritrocitari, test Coombs pozitiv- Ac antitrombocitari- Alterarea imunitatii de tip celular - cresterea nr. de Li T supresor - numarului de limfocite T Nk si helper - manifestari de tip hipersensibilitate - raspuns la mitogeni (fitohemaglutinina) alterat

LDH (3, 5), acidului uric, 2 microglobulina

Anomalii cromosomiale - trisomie 12 + , t (11; 14), inv 14 au prognostic mai prost.

STADIALIZARERAI 1975 - Stadiul 0 - limfocitoza sanghina> 5.000/mm3 MO > 30% = risc - Stadiul I - + adenopatii = risc intermediar - Stadiul II - + hepato si/sau splenomegalie - Stadiul III - anemie (Hb< 10 g%)(de cauza centrala) -Stadiul IV - trombocitopenie (Tr

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL

1.Limfoame maligne leucemizate (limfom nonHodgkinian cu celule mici sau cu celule foliculare mari si mici)2. Leucemia cu celule paroase 3. Limfocitoza infectioase benigne4. Tusea convulsiva5. Toxoplasmoza6. Infectii cu virus citomegalic7. Mononucleoza infectioasa8. Alte infectii (hepatita virala, varicela, rujeola)

EVOLUTIE

In general lenta Chimioterapia remisiune clinica completa (Li < 4.000/mmc) sau partiala ( cu > 50% din numarul initial).Sunt posibile recaderiEvolutie in medie de 8-10 ani

Evolutii particulare - transformare in limfom imunoblastic (sindrom Richter) 5-10%- adenopatii voluminoase, localizate- limfopenie- celule gigante multinucleate - transformare prolimfocitara (prolimfocite peste 20%) - malignitati secundare (cutanate, bronhopulmonare, colice) -20%

COMPLICATII 1. Infectii bacteriene, virale sau fungice- hipogamaglobulinemie, neutropenie, alterarea functiei Li T + trat

2. Malignitati secundare hematologice (BH), solide (melanom, tumori cerebrale, pulmonare)

3. AHAI, purpura trombocitopenica autoimuna.Rar + sidrom Sjogren, LES, tiroidita

4. Transformare

TRATAMENT

Indicatii de tratament: - adenopatii simptomatice- interesare de organ- citopenie,- fenomene autoimmune- simptome sistemiceStadiul 0 - fara tratamentStadiile I si II - se trateaza numai daca exista organomegalie cu compresiune1. Chimioterapie- Alkilanti - Clorambucil (LEUKERAN) 0,1-0,2 mg/kg (4 - 6 mg/zi)discontinuu PDN40 - 60 mg/zi - perioade scurte (riscul de infectii) - polichimioterapie - CHOP, COP, CHOP - Bleo - indicatii - mase tumorale ganglionare importante - localizari viscerale - insuficienta medulara

- Analogi purinici (nucleotidici) - Fludarabina - pentru cazurile rezistente la Clorambucil ( la tineri remisiuni complete 90%) Cladribine similar cu Fludarabina (Pentostatin - rezultate mai

5. Tratamentul manifestarilor autoimune- corticoterapie PDN 1,5 mg/kgc/zi, 30 zile- imunoglobuline i.v. 0,4 g/kg, 5 zile, repetate apoi inca 3 prize- acid folic, vitamina B12 in hemolize

6. Transplantul de MO - in stadiile B si C (Binet)- la bolnavii sub 40 de ani,care au primit tratament anterior < 1 an

7. Radioterapie paleativa (splenomegalie sau adenopatii gigante nonresponsive)

8. Ac Mo Alemtuzumab (CAMPATH)- anti CD52 Rituximab (MABTHERA)- anti CD20

Terapii combinate: Fludarabina+ CFM / Fludarabina +Rituximab/ Fludarabina +CFM+Rituximab

PROGNOSTIC Prost: - stadiul bolii - timpul de dublare al Li < 12 luni- numar absolut initial de Li >50 000/mmc- cariotip aN (ex: trisomie 12- la 20-25% din pacienti))cluster of differentiation 38 (CD38) or Z-chainassociated protein kinase-70 (ZAP-70) may be surrogate markers of high risk subtype of CLLDeletions of part of the short arm of chromosome 17 (del 17p)

FORME PARTICULARE Leucemia limfatica cronica cu prolimfocite (20% de tip T)

- adenopatii mici- splenomegalie voluminoasa- leucocitoza importanta >100.000/mm3- prolimfocite = celule mari cu citoplasma abundenta, nucleu cu citoplasma mai densa, cu nucleol central- IFT: Ig de suprafata +, CD22+, FMC7+, - citogenetic t (11;14)- raspunde prost la tratament- supravietuirea ~ 3 ani

FORME PARTICULARE Leucemia limfatica cronica cu celule T

- evolueaza frecvent cu atingere cutanata- forma cu LT CD8 (citotoxice) - splenomegalie importanta - poliartrita - limfocite cu granulatii azurofile- evolutie rapida

FORME PARTICULARE3. Leucemia cu celule "paroase" - Hairy - Cell Leukemia

- mai frecventa la barbati >40 ani- splenomegalie foarte mare- adenopatii mici si putine- fenomene de tip vasculita (eritem nodos, noduli sc)- infectii frecvente- pancitopenie- celule atipice cu prelungiri citoplasmatice +Ag specifice LB (citoplasma crescuta, palida, cu margini neclare) - R CD25 ai IL2- BOM - proliferarea fibrelor de reticulina- MO - spatiul liber in jurul Li- microscopia cu contrast de faza: prelungiri pe suprafata celulelor- infiltratie cu mononucleare a pulpei rosii a splinei- citochimic- FA , fosfataza acida rezistenta la tartrat

Evolutie lenta

- Tratament - alfa-Interferon - splenectomie - citostatice ( cazuri rezistente )(Clorambucil,2CDA- 2 clorodeoxiadenozina Cladribine, Deoxicoformicina -Pentostatin) )

FORME PARTICULARE4. LGM (L cu Li granulare mari)

- cu celule T: -neutropenie severa infectii recurente - splenomegalie + artrita reumatoida

- cu celule NK: - la mai tineri (