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ASSESSORADU DE S'IGIENE E SANIDADE E DE S'ASSISTÈNTZIA SOTZIALE ASSESSORATO DELL’IGIENE E SANITA’ E DELL’ASSISTENZA SOCIALE

Direzione Generale della Sanità

Servizio qualità dei servizi e governo clinico

ALLEGATO 1 della determinazione n. 53 del 3.02.2016

DOCUMENTO SULLA TERAPIA ANTICOAGULANTE ORALE

La terapia anticoagulante orale si compone di due classi di farmaci: gli anti-vitamina K

(AVK) e gli anticoagulanti diretti (DOAC). Scopo di questo documento è ricordare le

caratteristiche degli AVK e di delineare una guida pratica all’uso dei DOAC.

AVK: principi generali

La terapia con antagonisti della vitamina K (AVK) trova un’indicazione nel trattamento del

tromboembolismo venoso (TEV), nella profilassi primaria e secondaria del cardioembolismo in

corso di Fibrillazione Atriale (FA) e nei portatori di protesi cardiache meccaniche. Lo scopo di

questa terapia è quello di ridurre, in modo controllato e reversibile, l’attività coagulativa plasmatica

per ottenere un’ottimale profilassi contro gli eventi tromboembolici minimizzando il rischio

emorragico: tale grado di anticoagulazione viene definito “target” e intervallo terapeutico a seconda

che ci si riferisca ad un valore ottimale del test di laboratorio oppure ad un intervallo di valori che.

In generale è posto tra 2.0 e 3.0 INR (1). Per ottimizzare l’efficacia e la sicurezza degli

anticoagulanti orali occorre che i pazienti siano periodicamente controllati, sia dal punto di vista

laboratoristico attraverso un test (PT INR) che clinico. Pertanto, la sorveglianza dei pazienti in

terapia con AVK presuppone il coordinamento di diverse attività e competenze, ed implica attività

di educazione, di indirizzo e di controllo dei pazienti, i cui risultati migliorano con la specializzazione

e l’esperienza del personale medico ed infermieristico ad essa dedicato. Tale integrazione è

ottenuta in modo ottimale in Centri specializzati (Centri Trombosi), che si occupano del trattamento

e della gestione delle condizioni tromboemboliche.

Meccanismo d’azione dei farmaci AVK

I farmaci AVK sono composti a basso peso molecolare, derivati dalla Cumarina (dicumarolo)

rapidamente e facilmente assorbiti se somministrati per via orale (1). Nel plasma si legano alle

proteine (albumina) per il 97-99%, e quindi solo una piccola frazione di tutta la molecola (quella

libera, in equilibrio dinamico con quella legata) è farmacologicamente attiva. La loro emivita

plasmatica varia in rapporto al tipo di farmaco e alla dose somministrata. Il metabolismo degli

anticoagulanti orali avviene quasi totalmente nel fegato, mentre i loro metaboliti (in parte ancora

farmacologicamente attivi) vengono escreti nelle urine e nelle feci. Questi farmaci agiscono

contrastando, negli epatociti, la riduzione della vitamina K-epossido a vitamina K ridotta, mediante




inibizione competitiva di specifiche epossido-reduttasi. In questo modo, poiché l’enzima gamma-

glutamilcarbossilasi necessita di vitamina K ridotta come cofattore per la sua attività, viene ridotta

la gamma-carbossilazione dei fattori II, VII, IX, X, dopo la loro sintesi epatica. La carbossilazione è

indispensabile per la loro attività biologica, perché siano “coagulabili”. Infatti i fattori di coagulazione

si legano tramite ioni calcio alle superfici fosfolipidiche a carica negativa delle cellule su cui

avvengono le reazioni coagulative grazie ai residui di acido gamma-carbossiglutammico. Tale

effetto è proporzionale alla dose di farmaco assunta, a parità di molte altre condizioni biologiche e

cliniche (1).

Si tratta quindi di una anticoagulazione indiretta mentre quella ottenuta dai DOAC è

un’anticoagulazione diretta perché questi farmaci agiscono inibendo nel plasma il singolo fattore

(Xa) o la trombina. Il warfarin ha una emi-vita di circa 36 ore mentre si ritiene che l’acenocumarolo

ne abbia una inferiore, intorno alle 12 ore, anche se questo dato non è confermato perché andando

a misurare l’attività del fattore VII, questo rimane significativamente ridotto dopo 24 ore

dall’assunzione del farmaco (2).

Farmaci AVK attualmente disponibili in Italia: caratteristiche e indicazioni per la scelta

Sulla base di tali peculiarità è teoricamente possibile formulare un criterio che indirizzi la scelta

dell’anticoagulante orale (2). L’acenocumarolo ha una potenza circa doppia rispetto al warfarin: 1

mg di acenocumarolo ha la stessa capacità anticoagulante di 2 mg di warfarin in circa l’85 % dei

pazienti (2). Il warfarin sembra avere un effetto più stabile sull’inibizione della sintesi dei fattori

vitamina K-dipendenti ed è teoricamente il farmaco di prima scelta. L’acenocumarolo invece

presenta il vantaggio di una maggiore velocità nella reversibilità̀ dell’effetto anticoagulante, che può

risultare utile in caso di emorragia da sovradosaggio, e della disponibilità̀ in diverse preparazioni

commerciali. La preparazione da 1 mg può aumentare la “compliance” dei pazienti che presentino

difficoltà nella manipolazione del farmaco in frazioni di compressa (anziani, disabili, non vedenti,

ecc.). In realtà, studi degli ultimi anni hanno dimostrato che non esiste, nella maggior parte dei

pazienti, una differenza clinicamente significativa nella gestione clinica della terapia con AVK con

l’uno o l’altro farmaco (2).

I derivati dicumarolici dotati di attività anticoagulante disponibili al momento in Italia sono: a)

warfarin sodico [3-(alfa-acetonilbenzil)-4-idrossicumarina], (Coumadin®, BMS, Roma, compresse

da 5 mg); b) acenocumarolo [3-(alfa-acetonil-p-nitrobenzil)- 4-idrossicumarina], (Sintrom®,

Mediolanum, Milano), compresse da 4 mg e da 1 mg. Anche se non disponibile in Italia va

ricordato, perché molto diffuso in Europa, un terzo farmaco, il fenprocumone [3-(fenil-propil)-4-

idrossicumarina]. (Marcumar®, Roche, Basilea, Svizzera). Il fenprocumone, miscela racemica di

due isomeri destro e levogiro, ha un’emivita di circa 5.5 giorni.




Anticoagulanti orali diretti (DOAC)

I DOAC sono molecole di sintesi e bloccano uno specifico fattore della cascata

coagulativa. Si tratta di farmaci maneggevoli, con notevole facilità di impiego, in quanto vengono

usati a dose fissa e non richiedono monitoraggio di laboratorio, se non in particolari occasioni.

Inibitori diretti della trombina

Dabigatran (Pradaxa®)

Il Dabigatran etexilato è il pro-farmaco del dabigatran. Presenta una bassa biodisponibilità orale

(circa 6%) e, dopo l’assorbimento, è rapidamente e completamente convertito in dabigatran

attraverso delle esterasi. Il picco massimo è raggiunto dopo circa 2 ore dalla somministrazione e

l’emivita del farmaco è di 14-17 ore (3). Agisce come inibitore diretto della trombina, prodotto finale

della cascata coagulativa (la trombina converte in fibrinogeno in fibrina). L’eliminazione è

prevalentemente renale (circa l’80%). Dabigatran presenta una cinetica teoricamente prevedibile e

la farmacodinamica è scarsamente influenzata dal cibo. Sono possibili interferenze con altri

farmaci (vedi Appendice, tabella 3). Dabigatran è stato studiato per la prevenzione (4) e il

trattamento del tromboembolismo venoso (TEV) (5) e, contro warfarin, per la prevenzione del

cardioembolismo nella fibrillazione atriale (FA) (6). Tuttavia, un’ampia variabilità di risposta al

Dabigatran, soprattutto legata all’età (>75 anni) e alla funzione renale, è stata messa in luce

recentemente, mettendo così in discussione il concetto della dose fissa (7).

Dabigatran è stato approvato dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) per:

1 la profilassi del TEV dopo interventi di artroprotesi di ginocchio e anca alla dose di 220 mg

al dì (1 cp da 110 mg 1-4 ore dopo l’intervento, quindi 2 cp una volta al giorno per i

successivi 28-35 giorni);

2 la prevenzione dell’ictus ischemico nei pazienti con FA alla dose di 150 e 110 mg ogni 12

ore. La dose deve essere ridotta a 110 mg bid in pazienti con elevato rischio emorragico,

ridotta funzionalità renale e età > 75 anni. Negli Stati Uniti per queste condizioni è

approvato, sulla sola base di studi di farmacocinetica, il dosaggio di 75 mg 2 volte al dì,

che non è invece commercializzato negli altri paesi.

3 il trattamento della trombosi venosa profonda e dell’embolia polmonare e la prevenzione

delle recidive di tromboembolismo venoso in adulti alla dose di 150 mg ogni 12 ore, dopo

un ciclo di trattamento standard con eparina per almeno 5 giorni.




Inibitori diretti del fattore Xa

Si tratta di molecole che bloccano in maniera reversibile il sito attivo del fattore X (il fattore Xa

attiva la protrombina a trombina).

Rivaroxaban (Xarelto®)

E’ un farmaco attivo con circa l’80% di biodisponibilità per uso orale. Il picco plasmatico si

ottiene 2-3 ore dopo la somministrazione e l’emivita è di 7-11 ore (3). L’eliminazione è per via

renale e con le feci. Un terzo della dose somministrata è eliminata come farmaco attivo dal rene,

un terzo è metabolizzato dal fegato attraverso due vie, una CYP3A4 dipendente e una CYP3A4

indipendente, e quindi eliminato con le feci. Il restante terzo è metabolizzato a farmaco inattivo e

quindi eliminato dal rene. Il profilo farmacocinetico e farmacodinamico è predicibile e dose-

dipendente, non influenzato da età, sesso e peso corporeo. Rivaroxaban è stato studiato per la

prevenzione (4) e il trattamento del TEV (8, 9) e per la prevenzione del cardioembolismo nella FA

(10). Il farmaco è autorizzato da AIFA per:

1 la prevenzione del TEV dopo interventi di protesi d’anca e di ginocchio al dosaggio di 10

mg al dì;

2 il trattamento del TEV sia a breve che lungo termine al dosaggio di 15 mg due volte al dì

per le prime 3 settimane, seguito da 20 mg 1 volta al dì [ridotto a 15 mg nei pazienti con

clearance della creatinina (ClCr) < 50 ml/min];

3 la prevenzione dell’ictus ischemico nella FA al dosaggio di 20 mg una volta al dì, ridotto a

15 mg nei pazienti con ClCr < 50 ml/min.

Apixaban (Eliquis®)

E’ un inibitore orale diretto del Xa. E’ un farmaco attivo con una biodisponibilità orale del 45%.

Come rivaroxaban, apixaban inibisce il fattore Xa. Il farmaco viene somministrato per os 2 volte al

dì. I livelli plasmatici raggiungono il picco circa 2 ore dopo la somministrazione orale e l’emivita è di

8-14 ore (3). Apixaban è eliminato per vie diverse, che includono il metabolismo ossidativo, la via

renale (25% del totale) e quella intestinale. Nella prevenzione dell’ictus ischemico nei pazienti con

FA, Apixaban alla dose di 5 mg bid si è dimostrato non inferiore al warfarin, ma dimostrando un

minore rischio emorragico (11). Il farmaco è stato studiato anche contro aspirina nello studio

AVERROES (12) in pazienti in cui la terapia con warfarin era stata ritenuta controindicata.

Apixaban ha dimostrato in questi pazienti una efficacia superiore ad aspirina senza incrementare il

rischio emorragico. Apixaban è stato valutato contro eparina a basso pm e warfarin anche nel

trattamento della trombosi venosa profonda dimostrandosi non inferiore (13). Il farmaco inoltre è

stato testato in pazienti con sindrome coronarica acuta nello studio APPRAISE (14). Lo studio è




stato interrotto per eccesso di eventi emorragici, includendo i sanguinamenti intracranici, quando

somministrato in associazione con la doppia antiaggregazione e senza evidenza di maggiore

efficacia. Apixaban è stato approvato dall’AIFA per:

1 la prevenzione del TEV in pazienti sottoposti ad interventi di artroprotesi di anca e

ginocchio alla dose di 2.5 mg bid;

2 la prevenzione dell’ictus ischemico nella fibrillazione atriale alla dose di 5 mg bid. Il

dosaggio deve essere ridotto a 2.5 mg bid in soggetti con almeno 2 delle seguenti

caratteristiche: età ≥80 anni, peso corporeo ≤ 60 Kg, creatinina sierica ≥1.5 mg/dL, o in

soggetti con ClCr 15-29 ml/min.

3 Il trattamento della trombosi venosa profonda e dell’embolia polmonare e la prevenzione

delle recidive di tromboembolismo venoso in adulti. Lo schema di trattamento prevede la

possibilità di usare il farmaco fin dalla fase acuta alla dose di 10 mg ogni 12 ore per 7

giorni, quindi alla dose di 5 mg ogni 12 ore.

Edoxaban (Lixiana®)

La sua biodisponibilità è di circa il 50% dopo somministrazione orale. E’ rapidamente

assorbito nel tratto gastrointestinale e raggiunge il picco delle concentrazioni plasmatiche 1-2 ore

dopo la somministrazione. L’eliminazione segue un pattern bifasico, circa il 35% della dose

somministrata viene escreta dal rene e il restante attraverso le feci. L’emivita è tra 8 e 10 ore (3).

Non è ancora disponibile in commercio nel nostro paese. Nello studio HOKUSAI (15) Edoxaban 60

mg preceduto da eparina si è dimostrato non inferiore a eparine e warfarin nel trattamento di

pazienti con TEV, riducendo gli eventi emorragici. Nella prevenzione dell’ictus ischemico in pazienti

con FA (16) ha dimostrato di essere non inferiore a warfarin alla dose di 60 mg/die, con riduzione

del sanguinamento maggiore e cerebrale e della mortalità̀ cardiovascolare. Tuttavia L’Edoxaban,

alla dose di 30 mg/die non ha dimostrato la non inferiorità a warfarin nella prevenzione del

cardioembolismo riducendo però in maniera significativa il rischio legato al sanguinamento.

Edoxaban è in attesa dell’approvazione di AIFA per la commercializzazione.




CONTROINDICAZIONI ASSOLUTE AL TRATTAMENTO ANTICOAGULANTE ORALE CON I

DOAC

Gravidanza

Età inferiore ai 18 anni

Ipersensibilità al farmaco

Emorragia maggiore in atto

Diatesi emorragica congenita o acquisita nota

Grave piastrinopenia (< 50.000 plt/mmc)

Clearance Creatinina < 30 ml/min

INDICAZIONI AL TRATTAMENTO CON DOAC O AVK NELLA FA

Il trattamento anticoagulante orale è indicato nei pazienti con FA non valvolare che

mostrino un score CHADS2 di 1 o un CHA2DS2-Vasc 1 se il valore dello score CHADS2 è 0. La

dizione “non valvolare” è stata del tutto recentemente rivisitata dall’European Heart Rhythm

Association (17). I DOAC sono controindicati nei pazienti con

a) protesi valvolari cardiache meccaniche (vedi più avanti),

b) stenosi mitralica moderata-severa,

c) valvole cardiache biologiche nei primi 3 mesi dopo l’intervento chirurgico,

d) riparazione della valvola mitralica nei primi 3-6 mesi dopo l’intervento.

L’uso dei DOAC è ammesso nella TAVI (impianto trans-catetere della valvola aortica) nella PTAV

(valvuloplastica aortica percutanea), nella stenosi aortica severa e nella cardiomiopatia ipertrofica

pur se per tutte queste condizioni sono presenti in letteratura solo pochi dati. Lo score HAS-BLED

è consigliato per una valutazione del rischio emorragico dei pazienti con FA (18). Un valore >3

indica un rischio elevato per sanguinamento e suggerisce un più attento controllo dei pazienti ma

non deve essere considerato una controindicazione al trattamento anticoagulante se l’indicazione è

certa. La Tabella 1 dell’Appendice mostra i diversi score sopra-citati insieme alle percentuali del

rischio trombotico ed emorragico.

Vengono qui riportati i criteri circa la tipologia di pazienti nei quali è indicata la terapia

anticoagulante orale (DOAC o AVK) secondo la consensus pubblicata nel 2011 dalla Federazione

Centri per la diagnosi della trombosi e la Sorveglianza delle terapie Antitrombotiche (FCSA) (19).

Quali pazienti potrebbero essere fin da subito trattati con i DOAC?

In generale I DOAC sono da preferire agli AVK se si tratta di pazienti con FA non valvolare naive

come raccomandato dalle linee guida ESC del 2012 (20). In particolare, tutti i pazienti con




caratteristiche simili a quelli arruolati negli studi clinici di fase III dovrebbero essere valutati per

iniziare la terapia anticoagulante orale con un DOAC.

− Pazienti in trattamento con aspirina.

− Pazienti che desiderano ricevere il nuovo farmaco dopo adeguata informazione sui pro e

contro.

− Pazienti con problemi logistici che rendono difficile il monitoraggio laboratoristico, come

quelli allettati per altre patologie.

−

In quali pazienti i DOAC dovrebbero rimpiazzare gli AVK?

Pazienti trattati con AVK che presentano un TTR (time spent in the therapeutic range) inferiore al

65 %. Un TTR >70 % indica una terapia anticoagulante orale condotta in maniera soddisfacente.

Un valore inferiore al 70 % è negativamente correlato ad eventi trombotici e/o emorragici (21, 22).

− Pazienti con importanti problemi logistici o lavorativi.

− Pazienti con pregressa emorragia cerebrale ma da valutare bene per caso singolo.

− Pazienti che preferiscono i nuovi farmaci anticoagulanti o che non vogliono più fare i

prelievi di controllo.

−

Quali pazienti lasciare in AVK ?

− Pazienti con INR stabile e basso rischio emorragico.

− Pazienti con frequente dispepsia (nausea, vomito e diarrea inclusi).

− Pazienti che preferiscono continuare con gli AVK nonostante siano stati ben informati dei

pro e dei contro dei nuovi farmaci anticoagulanti.

− Pazienti con insufficienza renale severa (<30 ml/min).

− Pazienti con protesi cardiache meccaniche. Lo studio che vedeva dabigatran opposto a

warfarin è stato interrotto per eccesso di eventi tromboembolici nel braccio randomizzato a

dabigatran (23).

− Pazienti con condizioni escluse dai Trials (vedi Appendice, Tabella 2). Queste condizioni

non rappresentano però una controindicazione assoluta (24).

Cosa occorre fare prima di prescrivere i DOAC

− Valutare l’aderenza del paziente

− Valutare la funzionalità renale (creatininemia + FG derivato secondo Cockroft-Gault) ed

epatica (AST, ALT, gamma-GT), PT, aPTT ed emocromo.

− Valutare possibili farmaci interferenti (vedi Appendice, Tabella 3).

Informare il paziente su:

a) Pericolosità dell’interruzione del farmaco;




b) Assenza di antidoto (almeno per ora, vedi più avanti);

c) Importanza di informare subito i medici prescrittori se compaiono segni di sanguinamento

gastroenterico. I pazienti con età > 65 anni con note patologie gastroenteriche, potenzialmente

sanguinanti, possono non essere buoni candidati ai DOAC. In questi pazienti Dabigatran e

Rivaroxaban aumentano il rischio di sanguinamento (25, 26);

d) La necessità di periodici controlli clinici e, in situazioni particolari, di laboratorio. (27, 28, 29).

Sono oggi disponibili test specifici dedicati, al momento disponibili solo in laboratori specializzati,

alla misurazione dell’attività anticoagulante dei DOAC. Questi test sono standardizzati ma non è

noto il cut-off (limite oltre il quale si può parlare con certezza di overdose) né un intervallo di

anticoagulazione paragonabile alI’INR. I comuni test di screening (PT e aPTT) non sono

raccomandati per una valutazione corretta del livello di anticoagulazione indotto dai DOAC anche

se possono essere usati in emergenza (30).

E’ in via di organizzazione un controllo di qualità esterno da parte di FCSA per questi nuovi test.

Questi test specifici (tempo di trombina diluito per Dabigatran e attività anti-Xa per Rivaroxaban e

Apixaban) sono indicati in alcune condizioni quali il sanguinamento o un evento trombotico durante

trattamento con i DOAC e prima di un intervento chirurgico in emergenza o programmato.

Le Tabelle 4 e 5 in Appendice mostrano le differenze tra i diversi test dedicati ai DOAC.

d) Valutare la preferenza del paziente dopo aver illustrato anche i pro e contro degli AVK compresa

la possibilità di utilizzare in autonomia per la determinazione dell’INR i coagulometri portatili (31)

che hanno dimostrato affidabilità e sicurezza nel lungo termine.

Indicazione al trattamento del TEV con DOAC

I DOAC sono indicati nel trattamento in acuto del tromboembolismo venoso. Come sopra

riportato tutti i DOAC hanno dimostrato di essere non inferiori al trattamento classico con eparine e

AVK sia nella trombosi venosa profonda sia nell’embolia profonda non ad alto rischio. Questi studi

hanno poi dimostrato come Rivaroxaban e Apixaban possano essere utilizzati in acuto senza un

iniziale trattamento con eparine. I dosaggi di Rivaroxaban e Apixaban prevedono, in acuto, 15 mg

per due volte/die per 21 giorni e 10 mg per due/die per una settimana rispettivamente.

Successivamente le dosi di Rivaroxaban e Apixaban sono di 20 mg/die e 5 mg ogni 12 ore

rispettivamente. Una meta-analisi recentemente pubblicata ha valutato l’insieme dei dati riferiti ai

singoli DOAC confermato la loro non inferiorità in termini di recidive trombotiche e di mortalità

rispetto a eparine e AVK a fronte di una riduzione significativa degli eventi emorragici intorno al 40

% (32). Tuttavia, questi risultati non possono essere generalizzati a tutti i pazienti con TEV perché

il loro utilizzo non è indicato nell’embolia polmonare a rischio intermedio alto e nelle condizioni




poco rappresentate negli studi sopra riportati: anziani (>75 anni), cancro, insufficienza renale,

trombosi splancniche, trombosi dei seni della dura e con obesità grave.

DOAC e Sindromi Coronariche Acute (SCA)

Vista la frequenza dei pazienti in FA che vanno incontro a sindromi coronariche acute e necessità

di stent occorre valutare la possibilità di sospendere l’anticoagulazione orale al momento

dell’accettazione iniziando una duplice terapia antiaggregante come indicato dalle linee guida

EHRA del 2015 (33). Dopo posizionamento dello stent una triplice terapia antitrombotica (aspirina,

clopidogrel e anticoagulante orale, meglio se con AVK) o una duplice terapia antitrombotica

(Clopidogrel + AVK) è indicata per un periodo che va valutato dallo specialista cardiologo. L’utilizzo

dei DOAC in questo contesto non è supportato da evidenze solide. L’associazione DOAC e duplice

terapia anti-aggregante, con prasugrel o tigacrelor è da controindicare almeno fino alla valutazione

degli studi clinici in corso su questo tema.

Cardioversione e DOAC

Non ci sono state differenze tra DOAC e AVK in termini di eventi tromboembolici e sanguinamento

in pazienti sottoposti a cardioversione (33).

PRIMA VISITA

1) Accertamento dell’indicazione trattamento anticoagulante, valutazione di eventuali patologie

concomitanti e trattamenti in corso. Registrazione sul supporto informatico dedicato attraverso la

compilazione della check list (Appendice, Tabella 6).

2) Scelta del trattamento anticoagulante.

3) Valutazione test ematochimici (vedi sopra).

4) Educazione/informazione paziente.

5) Redazione Piano Terapeutico e relative indicazioni sul suo impiego.

6) Prescrizione test ematochimici da eseguire in prossimità del successivo controllo

(Creatininemia, emocromo), AST e ALT).

Compilazione Cartella Clinica informatizzata dedicata alla gestione dei DOAC.




DOSAGGI PER I DOAC

Dabigatran (Pradaxa)

150 mg x 2 volte/die

1. CHADS2 score > 1

2. Creatinina clearance >50ml/min

3. Età < 75 anni

4. Peso >50 Kg

Dabigatran (Pradaxa) 110 mg x 2 volte/die

CHADS2 score >1

1. Creatinina clearance > 30 <50ml/min

2. Età > 75 anni

3. Peso corporeo <50 Kg

Rivaroxaban (Xarelto) 20 mg 1cp/die

CHADS2 score >1

Creatinina clearance >50ml/min

Età < 75 anni

Peso corporeo > 50 Kg

Rivaroxaban (Xarelto) 15 mg 1cp/die

CHADS2 score >1

Creatinina clearance > 30 <50ml/min

Età > 75 anni

Peso corporeo <50 Kg

Sconsigliato l’uso di Rivaroxaban se Creatinina clearance <30 ml/min

Apixaban (Eliquis) 5 mg per due volte/die

CHADS2 score >1

2.5 mg per due volte/die se sono presenti due dei seguenti criteri:

a) età > 80 anni

b) peso < 60 Kg

c) Creatinina sierica >1.5 mg/dl

Sconsigliato l’uso di Apixaban se Creatinina clearance <30 ml/min




CONTROLLI CLINICI PERIODICI PER I PAZIENTI TRATTATI CON DOAC

Considerato l’elevato rischio di scarsa aderenza nel tempo, eventualità comune per tutti i

farmaci somministrati per os in modo cronico (34, 35) il follow up dei pazienti con FANV in

trattamento con DOAC dovrebbe essere realizzato dai Centri Trombosi, dalle UO autorizzate

(Cardiologia, Medicina Interna) e, possibilmente, dai MMG, dopo 3 e 6 mesi dalla prima visita e

successivamente ogni 6 mesi. E’ importante che figure professionali come MMG e medici dei

Pronto Soccorso o comunque dei presidi d’emergenza partecipino a corsi di formazione dedicati

agli anticoagulanti in generale e ai DOAC in particolare.

Le visite periodiche dovrebbero comprendere:

1) visita medica e valutazione di patologie e trattamenti concomitanti in corso e relativa

registrazione sul supporto informatico dedicato;

2) possibile acquisizione informazioni e commenti clinici da parte del MMG;

3) valutazione aderenza al trattamento;

4) verifica test ematochimici precedentemente prescritti;

5) registrazione eventi avversi ed effetti collaterali eventualmente occorsi nel periodo intercorrente

e registrazione patologie e terapie concomitanti nel periodo intercorrente;

6) prescrizione test ematochimici da eseguire in prossimità della visita successiva.

Quando iniziare con i DOAC ?

Paziente in AVK

Se INR < 2.0: immediatamente.

Se INR tra 2.0 e 2.5: meglio il giorno dopo (sospendere l’AVK e ripetere comunque l’INR).

Se INR > 2.5: ripetere INR il giorno dopo sospendendo l’AVK.

Paziente con UFH i.v.

I DOAC possono essere somministrati circa 2 h dopo la sospensione. Eseguire aPTT due ore dopo

la sospensione.

Paziente con LMWHs:

I DOAC possono essere somministrati quando è prevista la dose successiva di LMWHs e

viceversa.

Paziente trattato con DOAC

Somministrare contemporaneamente NOAC e AVK fino a raggiungere un INR di 2.0 per due giorni

consecutivi. Ma è più prudente passare prima dai NOAC a LMWH e poi ad AVK fino a raggiungere

un INR 2.0 per due giorni consecutivi. Questo può valere anche per il bridging.




SOSPENSIONE DEI DOAC PRIMA DELLA CHIRURGIA ELETTIVA O PROCEDURE INVASIVE

Anestesia spinale/epidurale

Un catetere epidurale non deve essere rimosso prima di 18 ore dopo l’ultima

somministrazione dei DOAC.

Dopo la rimozione di un catetere epidurale la dose successiva dei DOAC deve essere

somministrata non prima di 6 ore.

Eseguire il dosaggio del farmaco con test specifici prima dell’intervento.

Si utilizza la regola delle 3 emivite (15 h per tutti i DOAC), regola del tutto empirica.

Chirurgia maggiore (Tab 7) e alto rischio di sanguinamento

Clear. Creatinina

ml/min

Dabigatran Rivaroxaban Apixaban

> 80 Almeno 48 h prima Almeno 48 h prima Almeno 48 hprima

>50 <80 Almeno 72 h prima Almeno 48 h prima Almeno 48 h prima


Clear. Creatinina

ml/min

Dabigatran Rivaroxaban Apixaban

> 80 Almeno 24 h prima Almeno 24 h prima Almeno 24 h prima



Se i tempi di sospensione precedenti l’intervento superano complessivamente le 48 ore e

l’intervento viene programmato nei giorni successivi, iniziare, solo dopo conferma dell’assenza di

attività anticoagulante residua, eparina a basso peso molecolare (LMWH) a dosaggio sub-

terapeutico/intermedio, pari a 70 U/Kg x 2/die fino a 24 ore prima dell’intervento. Il trattamento con

LMWH (70 % della dose terapeutica) potrà essere ripreso 24/48 h dopo l’intervento chirurgico per

poi reinserire il DOAC se le condizioni emostatiche del paziente lo permettono.

Terapia con DOAC dopo Ictus Ischemico o emorragico

Non esistono studi controllati o forti evidenze scientifiche su quando eventualmente iniziare la

terapia anticoagulante dopo ictus ischemico o emorragico. E’ quindi necessaria una attenta

valutazione multidisciplinare del singolo caso.

In caso di ictus ischemico attribuibile a FA il trattamento anticoagulante orale con i NAO va iniziato




o ripreso il prima possibile, preferibilmente tra la quarta e la quattordicesima giornata. La scelta del

timing si basa sulla gravità clinica dello stroke, sulla estensione e sulle caratteristiche della lesione

cerebrale all’imaging, sul calcolo individuale del rischio tromboembolico ed emorragico. Nei casi di

TIA il trattamento può essere iniziato subito.

In caso di ictus emorragico in pazienti con FA il trattamento anticoagulante orale con NAO va

iniziato o ripreso non appena possibile. La valutazione di utilità della cura e del timing si basa sulla

gravità clinica dello stroke, sulla estensione e sulle caratteristiche della lesione cerebrale

all’imaging, sul calcolo individuale del rischio tromboembolico (CHA2DS ≥4 e CHA2DS2-VASc ≥5)

ed emorragico, o sulla presenza di trombi cardiaci endocavitari, ed escludendo le emorragie lobari

attribuibili ad angiopatia amiloide che costituiscono una controindicazione assoluta.

TRATTAMENTO DELLE EMORRAGIE

Pur se gli antidoti per i DOAC sono ormai prossimi alla registrazione avendo dimostrato

ottime capacità di neutralizzazione nei confronti sia di dabigatran (38) che degli inibitori diretti del

Xa (39) ancora non esistono presidi di provata efficacia da utilizzare per contrastare un

sanguinamento maggiore che capiti durante il trattamento con i DOAC.

E’ bene, tuttavia, ricordare che i DOAC hanno una breve emivita e quindi se è presente una

funzionalità normale l’attività anticoagulante può svanire rapidamente. Qui, di seguito, gli interventi

consigliati in caso di sanguinamento (40).

Sanguinamento minore

1) Informazione sul tipo di DOAC, sull’ultima assunzione e dosaggio giornaliero, farmaci e malattie

concomitanti.

2) Valutare i livelli di Hb, la funzione renale ed eseguire test di screening (PT e aPTT) e, se

disponibile, un test coagulativo specifico.

3) Eseguire emostasi locale, se indicata.

4) Possibilità di utilizzare farmaci antifibrinolitici.

5) Sospendere il trattamento in presenza di attività anticoagulante e cercare cause di

sanguinamento locali.

Sanguinamento maggiore

Come sopra per i punti da 1 a 5

6) Emotrasfusione (GR) e plasma fresco congelato se necessario.

7) Infusione di concentrati piastrinici in caso di piastrinopenia o piastrinopatia iatrogena.

8) DDAVP può essere considerato (non esistono evidenze cliniche in caso di eventi emorragici).




9) Considerare la dialisi o l’emofiltrazione (solo per Dabigatran).

Sanguinamento a rischio di vita

Come sopra per i punti da 1 a 9.

10) Utilizzare concentrati del complesso protrombinico PCC (50 U/Kg) o concentrati complesso

protrombinico attivati (FEIBA 80 U/Kg ogni 8 h)

11) Fattore VII ricombinante (90 microg/Kg in bolo ogni 3 ore).

Da notare: non esistono evidenze solide circa l’utilizzo di questi presidi e il loro uso può indurre un

rischio trombotico arterioso e/o venoso.

Consigli pratici per i pazienti e i medici

Cosa fare se si è dimenticato di prendere la compressa e sono passate 5-7 ore?

Assumere la dose successiva.

Cosa fare se non si è sicuri di averla presa?

Assumere la dose successiva. Nel dubbio non assumere una seconda dose.

Cosa fare se credo di averne preso 2 anziché 1?

Assumere la dose successiva.

CONCLUSIONI

Il trattamento anticoagulante con i DOAC rappresenta una importante innovazione nel

campo delle malattie tromboemboliche e nella profilassi primaria e secondaria del cardioembolismo

nei pazienti con FA. Ogni paziente deve essere però valutato attentamente quando si deve

decidere quale farmaco scegliere anche tenendo conto dell’opzione ancora offerta dagli AVK.

I pazienti devono essere informati correttamente sui pro e contro dei nuovi farmaci e

dell’esistenza di altro tipo di trattamento (AVK). Per una ottimale gestione dei DOAC è necessario

prevedere un follow up ed un servizio ambulatoriale dedicato a questi pazienti. Un piattaforma per

la gestione ottimale del follow up appare indispensabile.




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APPENDICE

Tabella 1. Punteggi relativi al rischio cardioembolico ed emorragico




Tabella 2. Condizioni escluse negli studi clinici

Condizioni Dabigatran Rivaroxaban Apixaban

Disordini valvolari cardiaci Esclusi Esclusi Esclusi

Ictus nei precedenti 6 mesi o qualunque tipo di ictus nei precedenti 14 giorni

Esclusi Esclusi NR

Aumento del rischio emorragico

Chirurgia nel precedente mese Esclusa Esclusa NR

Storia di emorragia intra-cranica, intraoculare, spinale, retroperitoneale, o intra-articolare traumatica

Esclusa Esclusa Esclusa

Emorragia gastroenterica nell’anno precedente

Esclusa Esclusa NR

Ulcera peptica nell’anno precedente Esclusa NR NR

Cancro recente o radioterapia Escluso NR NR

Insufficienza renale severa (FG<30 ml/min) Esclusa Esclusa Esclusa

Anemia (Hb<10 g/dl) o piastrinopenia (100-90 x109/L

Escluse Escluse Escluse

Cardioversione NR Esclusa NR

Indicazione all’anticoagulazione oltre alla FA Esclusa Esclusa Esclusa

Chirurgia maggiore o procedura invasiva programmata

NR Escluse NR

Simultaneo trattamento con aspirina e tienopiridine

NR Escluso Escluso

Fibrinolisi nei 2-10 giorni precedenti Esclusa Esclusa NR

Malattia epatica Esclusa Esclusa NR




Tabella 3. Farmaci interferenti con i DOAC

Farmaci Azione Dabigatran Apixaban Edoxaban Rivaroxaban Amiodarone Competizione con P-gp Aumento

attività NR +40 % Cautela se FG<50

ml/min Diltiazem Competizione con P-gp

e inibizione debole CYP3A4

Nessun effetto

Aumento attività

NR Cautela se FG<50 ml/min

Dronedarone Competizione con P-gp e inibizione CYP3A4

Aumento importante attività

Cautela Aumento importante attività

Cautela, evitare se possibile

Chinidina Competizione con P-gp Aumento importante attività

NR Aumento importante attività

NR

Verapamil Competizione con P-gp e inibizione debole CYP3A4



Cautela se FG<50 ml/min

Atorvastatina Competizione con P-gp e inibizione CYP3A4

NR Nessun effetto

Nessun effetto

Nessun effetto

Claritromcina Eritromicina

Moderata competizione con P-gp e inibizione CYP3A4

Aumento attività



Rifampicina Induzione P-gp e CYP3A4

Riduzione importante attività




Inibitori proteasi HIV

Competizione P-gp e inibizione CYP3A4

NR Aumento attività


Fluconazolo Inibizione moderata CYP3A4

NR NR NR Aumento attività

Itraconazolo Ketoconazole Posaconazolo Voriconazolo

Competizione importante e inibizione; CYP3A4





Ciclosporina tacrolimus

Competizione P-gp Non raccomandato


NR

Naprossene Competizione P-gp NR Aumento attività

NR NR

Antiacidi Inibitori pompa protonica Idrossido di Al

Assorbimento GI NR Riduzione attività

Nessun effetto

Nessun effetto

Carbamazepina Fenobarbital Fentoina Erba di S. Giovanni

Induttori P-gp E CYP3A4








Test Utilità Lab

specialistico Sensibilità/specificità Dipendenza

dal reagente Cut-off per rischio

emorragico aPTT ratio Limitata No + 100 ng/ml/no Si No TT Solo se

negativo No Troppo sensibile Si No

dTT Provata Si + 10 ng/ml/no No No ECT Limitata Si + 15 ng/ml/no Si No ECA Provata Si + 10 ng/ml/no No No dTT: Tempo di trombina diluito, ECT: Ecarin Clotting Time, ECA: Ecarin Chromogenic Assay Tabella 4. Sintesi dei test dedicati a dabigatran. Il test raccomandato è il dTT. Test Utilità Lab

specialistico Sensibilità/specificità Dipendenza

dal reagente Cut-off per rischio

emorragico PT ratio Limitata No + 100-500 ng/ml/no Si No Anti-Xa Provata Si + 10 ng/ml/No No No dRVVT Parz.

provata Si + 100-200 ng/ml/no Si No

Tabella 5. Sintesi dei test coagulativi dedicati a Rivaroxaban e Apixaban. Il test raccomandato è la misurazione dell’attività anti-Xa.

Da non utilizzare se una delle seguenti condizioni è affermativa: Ictus ischemico a rischio di trasformazione emorragica Ictus ischemico o emorragico nei 14 giorni precedenti

CrCl* <30 mL/min

Funzionalità renale: CrCl*:______ mL/min Incertezza (inaffidabilità) Compliance/Aderenza trattamento : Si No Difficoltà logistiche al monitoraggio periodico di laboratorio: Si No

TTR ultimi 6 mesi <65% Si No Storia di patologie maggiori GI o emorragie GI nell’ultimo anno: Si No Concomitante utilizzo cronico di induttori/inibitori C450-CYP3A4: Si No Concomitante utilizzo cronico di induttori/inibitori P-gp Si No Farmaco preferito dal paziente: Decisione clinica per il paziente:

Tabella 6. Check-list da utilizzare al momento della prima visita




Chirurgia ad alto rischio

Urologica

Sistema nervoso centrale

Addominale

Toracica

Ortopedica

Biopsia epatica

Biopsia renale

Litotrissia extra- corporea

Ablazione con catetere per tachicardia sp lato sinistro

Procedure a basso rischio

Endoscopia con biopsia

Biopsia prostatica e vescicale

Ago-aspirato tiroideo

Impianto di pace-maker o defibrillatore

Angiografia non coronarica

Ablazione con catetere per tachicardia sp lato destro

Avulsioni dentarie multiple e chirurgia odontoiatrica

Procedure senza necessità di sospensione dei DOAC

Cataratta

Endoscopia senza biopsia o chirurgia

Chirurgia paradontale

Estrazioni dentarie (singola)

Biopsia osteo-midollare

Chirurgia superficiale (biopsia cutanea, incisioni di ascessi)

Tabella 7. Chirurgia e procedure in corso di trattamento con i DOAC




Test Utilità Lab

specialistico

Sensibilità/

specificità

Dipendenza dal

reagente

Cut-off per rischio

emorragico

aPTT ratio Limitata No + 100

ng/ml/no

Si No

TT Solo se

negativo

No Troppo

sensibile

Si No

dTT Provata Si + 10

ng/ml/no

No No

ECT Limitata Si + 15

ng/ml/no

Si No

ECA Provata Si + 10

ng/ml/no

No No

dTT: Tempo di trombina diluito, ECT: Ecarin Clotting Time, ECA: Ecarin Chromogenic Assay

Tabella 8. Sintesi dei test dedicati a dabigatran. Il test raccomandato è il dTT.

Test Utilità Lab

specialistico

Sensibilità/

specificità

Dipendenza dal

reagente

Cut-off per rischio

emorragico

PT ratio Limitata No + 100-500

ng/ml/no

Si No

Anti-Xa Provata Si + 10

ng/ml/No

No No

dRVVT Parz.

provata

Si + 100-200

ng/ml/no

Si No

Tabella 9. Sintesi dei test coagulativi dedicati a Rivaroxaban e Apixaban. Il test

raccomandato è la misurazione dell’attività anti-Xa.

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