Gastrointestinalne komplikacije tokom

lečenja preparatima mikofenolične kiseline

Doc. Dr Radomir Naumović

Klinika za nefrologiju, KCS Medeicinski fakultet u Beogradu

IMUNOSUPRESIVNI LEKOVI

50` 60` 70` 80` 90` 2000`

Lek KS KS KS KS KS KS

AZA AZA AZA AZA AZA

ATG ATG ATG ATG

CyA CyA Cya

OKT3 OKT3 OKT3

TAC TAC

aIL-2 aIL-2

MMF MMF/MPS

SIR SIR/EVR

aCD-20

FTY-720

aCTLA-4

Kombinacija 1 3 7 31 511 4095...

CNI nakon transplantacije bubrega

2005 and 2007 OPTN/SRTR Annual Reports

Godine

Bol

esn

ici (%

)

85%

Terapija odrţavanja prilikom otpusta nakon Tx

2005 and 2007 OPTN/SRTR Annual Reports

Godina

Bol

esn

ici (%

)

80%

Trendovi/Standardi IS terapije

CNIs + MPA +/- kortikosteroidi u > 80%

Protokoli bez steroida i smanjivanje CNI

TAC se više korist nego CsA

Indukciona terapija

Razlozi za zamenu IS lekova

Efikasnost Akutno i hronično odbacivanje

Podnošljivost GI simptomi

Bezbednost Nefrotoksičnost Maligniteti Metabolizam

Ostalo Koncentracija u krvi Cena Ţelje bolesnika

GI neţeljena dejstva imunosupresiva

Uobičajna nakon transplantacije

Nije ih lako kvantifikovati

Uzrok se postavlja isključivanjem

Tokom godinu dana, i vec ina zdravih ljudi c e imati bar jednu epizodu dijareje!

GI komplikacija kod Tx bolesnika

• Abdominali bol

• Muka/povraćanje

• Dijareja – Oko 70% bolesnika

– Čest uzrok prekida terapije

Heldermann JH, Goral S. J Am Soc Nephrol 2002; 13:277-87. Ponticelli C, Passerini P. Transplant Int 2005; 18:643-50. Heldermann JH. Clin Transplant 2001; 15 (Suppl. 4):29-35.

• Ulkusi

• Ezofagitis/gastritis/ pankreatitis

• Perforacije creva

Teški Ezofagitis

Neţeljeni GIT efekti

Smanjenje MPA doze/ukidanje

Subdoziranje Negativni uticaj

Dugotrajno preţivljavanje kalema3,5,6,7

Akutno odbacivanje2,3,4 Cena lečenja 4,5,8,9

Ne-komplijantnost bolesnika

1Butler JA et al. Nephrol Dial Transplant 2004 2 Knoll GA et al. J Am Soc Nephrol 2003; 14: 2381–6. 3Pelletier RP et al. Clin Transplant 2003: 17: 200–5. 4Tierce JC et al. Clin Transplant 2005; 19: 779-784. 5Hardinger KL et al. Transpl Int 2004; 17(10):609–616. 6Schnitzler M et al. Transplant Int 2005;18(suppl.1): pp171. 7Bunnapradist S et al. Transplantation 2006, 82: 102-107. 8Machnicki G et al. Transplant Int 2005;18(suppl.1): pp72.

9Lalla A et al. Transplant Int 2005;18(suppl.1): pp116.

Nezeljeni efekti dovode do subdoziranja

Posledice teške dijareje

Gubitak teţine

Dehidratacija

Povišen nivo serum kreatinina

Fluktuacije u nivoima IS

Pescovitz MD, Navarro MT. Clin Transplant 2001; 15 (Suppl. 4):23-8. Altiparmak MR et al. Clin Transplant 2002; 16:212-6.

GI komplikacije nakon transplantacije

Problemi – Uzrok je teško identifikovati

– Poreklo je često nepoznato

– Metodološki problemi: definicija

– Smanjenje doze IS moţe povećati rizik od AR

Izazov – Identifikacija uzroka

– Primena odgovarajuc e terapije

Pescovitz MD, Navarro MT. Clin Transplant 2001; 15 (Suppl. 4):23-8. Sellin JH. Clin Transplant 2001; 15 (Suppl. 4):2-10.

Maes B et al. Am J Transplant 2006; 6:1466-72.

Klinička ispitivanja...

1. N Engl J Med 1994; 331:1110. 2. Transplantation 1998; 66:507. 3. Transplantation 1995; 60:225. 4. Transplantation 1996; 61:1029. 5. Lancet 2000; 356:194.

Grupa 1 Grupa 2

Vrsta Tx Lek Incidenca dijareje

Lek Incidenca dijareje

p

Jetra1 Tac 72% CsA 47% 0.001

Srce2 MMF 45% AZA 34% 0.008

Bubreg3 MMF (2 g) 32% AZA 24% NS

Bubreg4 MMF (2 g) 28% AZA 17% NS

Bubreg5 Sir 32% AZA 14% 0.001

GI neţeljena dejstva nakon Tx

IS Protokol* Gornji GIT(%) Dijareja (%)

Aza + CsA 36 5−41

MMF+ CsA 34 13−37

Aza + Tac 38 22−44

MMF + Tac 47 29−64

Aza + Srl - 38

CsA + Srl 42 32

Tac + Srl - -

*U sve protokole su uključeni i kortikosteroidi

Šta je dijareja za lekara?

Razmekšana stolica

Povećan broj stolica

Krv, sluz ili gnoj u stolici

Više tečnih stolica, duţe od 3 dana

Izbacivanje fecesa > 200 g/dan

Šta je za pacijenta dijareja?

1-2 tečne stolice na dan 24%

2-3 tečne stolice na dan 32%

3-4 tečne stolice na dan 25%

5 ili više tečnih stolica na dan 12%

Buđenje noću zbog praţnjenja creva 7%

Ništa od navedenog 1%

Dijareja ili proliv predstavlja abnormalno brzo kretanje fekalnih materija kroz debelo crevo što ima za posledicu povećanje sadržaja tečnosti ili volumena crevnog sadržaja i učestalo vršenje nužde sa vodenastim stolicama različitog stepena viskoznosti

Vikipedija

Uzroci GI simptoma

Vec postojec i faktori – Hirurški zahvat

– Diabetes mellitus – Amiloidoza

– Holestatska jetra – Uremija

Prateća oboljenja – Infekcije

Post-transplantacioni lekovi

Sellin JH. Clin Transplant 2001; 15 (Suppl. 4):2-10. Rubin RH. Clin Transplant 2001; 15 (Suppl. 4):11-22.

Infektivni uzroci GI simptoma

Bakterije Virusi Paraziti Gljivice

Clostridium difficile

Caliciviruses Strongyloides

stercoralis Candida albicans

Salmonella species

Herpes simplex

Cryptosporidium parvum

Campylobacter jejuni

Rotavirus Isospora belli

Listeria monocytogenes

CMV Cyclospora

Drugi crevni patogeni

Giardia lamblia

Rubin RH. Clin Transplant 2001.

Razlika između infektivnih i neinfektivnih GI oboljenja

Karakteristika Infektivno Ne-infektivno

Groznica Da > 50% Ne

Zapaljenske ćelije u fecesu

Da 25–40% Ne

Abnormalnosti na CT ili endoskopiji

Da > 50% Retko

Leukocitoza Da Ne

Rubin RH. Clin Transplant 2001.

Lekovi koji mogu izazvati GI probleme

Imunosupresivi (MPA,Tac, Steroidi) Alendronat

Antibiotici (doxycycline, erythromycin) NSAIDs

Metotreksat Alkohol Cimetidin PPI

Hipoglikemici Kolhicin

Erozivni gastritis

DIDACT (DIarrhea Diagnosis Aid and Clinical Treatment) studija

Otvorena, ne-randomizovana, multicentrična studija, 16 Tx centara u Belgiji

Cilj: Identifikovati ne-IS uzroke dijareje kod bolesnika sa Tx bubregom

108 uključenih pacijenata imalo je tešku dijareju (≥ 3 stolice/dan u toku ≥ 7 dana)

Maes B et al. Am J Transplant 2006.

DIDACT studija: Metodologija

Identifikacija moguće infekcije

Promene empirijske i IS terapije

Maes B et al. Am J Transplant 2006.

Dijagnostički algoritam

Maes B et al. Am J Transplant 2006.

Mikrobiološki pregled stolice

Isključiti CMV infekciju

Isključiti rast bakterija

Prilagoditi IS terapiju

Kolonoskopija

Empirijsko lečenje

Prekid ne-IS lekova koji izazivaju dijareju

Rezultati Prestanak dijareje kod 50% bolesnika bez

promene IS terapije !

Maes B et al. Am J Transplant 2006.

Prekid sa ne-IS lekovima koji mogu izazvati dijareju (6%)

Lečenje infekcije (33%)

Antidijarojici, suplementalne bakterije, ishrana (10%)

GI toksičnost se obično percipira kao najvaţniji i najčešći neţeljeni efekat MPA

Često se smatra da je MPA sama po sebi uzrok dijareje

Koliko je tačna ta percepcija?

Percepcija, mišljenja....

Symphony studija – Neţeljeni efekti

CMV infekcija

Lympho-cele

Odloženo zarastanje

rana Dijareja DM Malig-

niteti

2 g MMF + standardna-doza CsA

14.3% 6.3% 10.8% 15.6% 6.0% 1.3%

2 g MMF + niska-doza CsA

11.0% 5.6% 11.0% 13.0% 4.2% 1.0%

2 g MMF + niska doza Tac

9.7% 4.0% 9.4% 25.3% 8.4% 2.0%

2 g MMF + niska doza Srl

6.1% 11.6% 16.6% 19.5% 6.6% 2.4%

p vrednost između grupa

0.003 < 0.001 0.006 < 0.001 0.02 n.a.

Ekberg H et al. N Engl J Med 2007.

MPA - Učestalost GI neţeljenih efekata

36

33

25

80

MMF (%)

N.S. 32 12 mes Kamar et al.3

(de novo)

N.S. 30 12 mes Budde et al.2

(stabilni pacijenti)

N.S. 32 12 mes Gianco F et al.4 (de novo)

N.S. 81 12 mes. Salvadori et al.1

(de novo)

p EC-MPS

(%) Praćenje Studija

1 Salvadori M et al. Am J Transplant 2004. 2Budde K et al. Am J Transplant 2004. 3Kamar N et al. NDT 2005. 4Gianco F et al. Transplantation 2008.

Povraćanje i dijareja su rezultat sistemskog efekta

Muka Opstipacija Dijareja Povraćanje Dispepsia

Per os MMF (n = 98)

IV MMF (n = 55)

Bol

esn

ici (%

)

0

10

20

30

40

50

Pescovitz MD et al. Clin Transplantation 2000.

Naša iskustva.......

2009

ATG (9+3+3+3+3 mg)

MPA (1000; 720 mg)

TAC (0,3 mg/kg)

Steroidi (500,500,500, 250.....)

2010

ATG (9+3 mg)

MPA (2000; 1440 mg)

TAC (0,15 mg/kg)

Steroidi (500...20..10)

2009

41 bolesnik

17Ž/24M

39.9±11.2 godina

22Ž/19K

2010

46 bolesnika

14Ž/32M

44,6±9,9 godina

7Ž/39K

P > 0,05

2010

MPS

MMF

Gubitak teţine

Pogoršanje funkcije

Azatioprin

2011

MPS

MMF

Gubitak teţine

Pogoršanje funkcije

Azatioprin

GI komplikacije su uobičajene, uzrokovane brojnim uzrocima

Svi IS protokoli mogu izazvati GI komplikacije

Najvaţnije je identifikovati uzrok i primeniti odgovarajucu terapiju

Pacijente treba pre transplantacije upoznati o mogućim GI komplikacijama

Preporučeni algoritam Uzeti u obzir infektivne uzroke/druge lekove

Davati različite IS lekove u različito vreme

Proveriti nivoe (teţiti najniţim)

Simptomatsko lečenje (antidijaroici)

Podelite dozu MPA, 4 umesto 2, 14 dana

Smanjite dozu MPA, 14 dana

Prekid terapije, ponovno uvođenje nakon 14 dana

Simmons WD et al. Drug Safety 1997. Heldermann JH, Goral S. J Am Soc Nephrol 2002. Maes B et al. Am J Transplant 2006. Ringe B et al. Transplantation 2001.