Diyabet ve Kanser

Ramazan Sarı

Akdeniz Üniversitesi

Antalya

Diyabet ve kanser

Sunum planı

• Kanser sıklığı ve prognozu ile Diyabet

arasında anlamlı ilişki var mı?

• Diyabet ve kanser için ortak risk faktörleri

nelerdir?

• Diyabet ve kanser riski arasındaki olası

biyolojik mekanizmalar nelerdir?

Diabetes and Cancer

Maynard GD. Biometrika 1910 ; 7: 276-304

A Statistical Study in Cancer Death-Rates

Cancer and Diabetes,

Both diseases have very much the same age

distribution. They stand almost alone as being on the increase, while

other causes of death show declining rates. The aetiology of both

diseases is obscure. Both being diseases of old age…

… If there were a common factor in the

causation of the dual increase a correlation between these diseases

might be discovered.

1910

American Diabetes Association /

American Cancer Society

Consensus Report

2010

Type 2 Diabetes and cancer share many risk

factors, but potential biologic links between the two

diseases are incompletely understood.

Cancer and Diabetes are diagnosed within

the same individual more frequently than would be

expected by chance, even after adjusting for age.

Giovannucci E et al. Diyabetes Care 2010;33(7):1674-85.

Diyabet ve Kanser riski

Noto H et al. Endocr Pract 2011; 17(4): 616-628

Kanser insidansı %7

Diyabet ve kanser riski

Vigneri P, et al. Endocr Relat Cancer, 2009

Suh S, et al. Diyabetes Metab J, 2011

Diyabetik kadın ve erkeklerde kanser riski analizi

Onitilo AA, 2012

Koreli erkek ve kadınlarda

Açlık serum glikozu ve kanser riski

Sun HJ, et al, 2005

Tip 2 Diyabette hiperglisemi ile kanser riski ilişkisi

Yang X, et al. 2010

Diyabet süresi ve kanser riski

• Diyabetin ilk 10 yılı içinde kanser riski daha yüksek

• Hepatosellüler kanser ilk 2-5 yıl ile karşılaştırıldığında; 6-10 yıl ve >10 yıl için risk sırasıyla 1.8 ve 2.2 (Hassan M, et al, 2010).

• Kolorektal kanser İlk 4 yılda risk diyabetik olmayanlarla aynı. 4-8 yılda risk artışı RR: 2.36. Uzun süreli diyabette riskte azalma (Flood A, 2010)

• Meme kanseri İlk 15 yılda risk benzer ancak 15 yıldan sonra risk azalmakta (Michels KB, et al. 2003)

• Pankreas kanseri Kontrol grubu ile karşılaştırıldığında diyabet süresi <2 yıl olanlarda AOR:4.43 ve >2 yıl olanlarda AOR: 2.11 (Ben Q, et al, 2011).

Erken dönemdeki yüksek risk zamanla azalmakta (Wang F, et al. 2006, Jhonson JA, et al. 2011)

Diyabet süresi 3 ay-1 yıl OR: 3.71

Diyabet süresi 1-2 yıl OR: 2.94

Diyabet süresi 1-4 yıl OR: 2.4

Diyabet süresi 5-9 yıl OR: 2.0

Diyabet süresi ≥10 yıl OR: 0.86

Diyabet ve kanser mortalitesi

Noto H et al. Endocr Pract 2011; 17(4): 616-628

Kanser mortalitesi insidansı %3.

RR, 1.16; erkekte RR: 1.10; kadında RR: 1.24

Barone BB, et al. JAMA, 2008

Önceden Diyabeti olan kanser hastalarında

tüm nedenlere bağlı uzun dönem mortalite

Tüm nedenlere bağlı ve kansere özgü

mortalite riski

Onitilo AA, 2012

Glikoz tolerans durumu ve

kanser mortalitesi arasındaki ilişki

Zhou XH, et al. 2010

Shikata K, et al. 2013

Tip 1 Diyabet ve kanser riski

HR= 1.17- 1.2 arasında

Kadınlardaki risk erkekten fazla

Risk artışı (HR)

Mide Ca için=2.3

Servix Ca için= 1.6

Endometrium Ca için= 2.7

Deri, lösemi (ALL) için de risk yüksek

Zendehdel K, et al. J Natl Cancer Inst. 2003

Shu X, et al. Diyabet Med 2010

Diyabet ve Kanser için ortak risk faktörleri • Diyabetik hastalarda kanser riski artmakta; kanserli hastaların %8-18’i

aynı zamanda diyabetik (Ko C, et al. 2002)

• YaşKanserlerin %60’ından fazlası ≥65 yaş, aynı yaşta diyabet sık

• Cinsiyet hem kanser hem de diyabet erkeklerde hafif derecede yüksek

• Obezite hem kanser hem de diyabet riskini artırmakta

• Diyet düşük işlenmiş ve kırmızı et içeren ve yüksek sebze-meyve ve tam tahıllı gıda içeren beslenme hem kanser hem de diyabet riskini azaltmakta

• Fiziksel inaktivite yüksek fiziksel aktivite ile düşük kanser (kolon, meme, endometrium) ve diyabet riski (Friedenreich CM, 2002; Lee IM, 2003)

• Sigara sigara içimi ile kanser riski (solunum yolu kanserleri, mesane, pankreas, KC, mide, servix, lösemi) ve diyabet riski artmakta (Mackay J, et. Al, 2006; Willi C, et al. 2007)

• Alkol Aşırı alkol alımı ile kanser (oral kavite, larinx, farenx,KC, kolorektal, meme) ve diyabet riski artmakta

Giovannucci E et al. 2010

Diyabet ve kanser arasındaki ilişkide olası

biyolojik mekanizmalar nelerdir?

1. Genel mekanizmalar: – İnsülin direnci-hiperinsülinemi

– Hiperglisemi

– Obezite

– İR expresyonunun artması

– Fetal insülin reseptörlerinin varlığı

– IGFBP azalması, IGF-1 yüksekliği

– SHBG azalması, sex hormonlarının artışı

2. Organ spesifik mekanizmalar: KC ve pankreas için yüksek düzeyde insülin maruziyeti

KC steatoz ve sirozu, viral hepatitinflamasyon, hepatosit hasarı

Böbrek için hipertansiyon ve sık böbrek hastalığı

Mesane için idrar yolu enfeksiyonu

Kadın üreme sistemi için SHBG ve seks hormon anormallikleri, gecikmiş menarş, doğurma azlığı, fertilite sorunları, menstrual siklüs bozuklukları

Kolorektal kanser için barsak hareketlerinin azalması, fekal safra asiti konsantrasyonun yüksekliği

Lenfoma için nötrofil fonksiyon bozukluğu, selüler ve humoral imminüte bozukluğu

H. Pilori enfeksiyonu sık mide kanseri

Gastrik asit reflüsüne bağlı özafagus kanseri

Safra kesesi taşısafra kesesi kanseri

AICR expert report, 2009

Calle EE et al. 1999

Obezite ve kanser mortalitesi

Kilo kaybı ve kanser riski

Kilo kaybı ve kanser mortalitesi

IGF-1 ve Seks hormon üretiminin artışı

IGFBP azalması ve SHBG azalması

İnsülin direnci-hiperinsülinemi

metabolik etki azalması-mitogenik etki artışı

Vigneri P et al. 2009

Metabolik etkiler Hücre yaşamı,

büyüme Çoğalma

IGF-I

IGF-1 Reseptör ve Insulin Reseptörleri

Insulin

Insülin Reseptor-A

ß ß

ß ß

Insülin Reseptor-B

IGF-I Reseptör

ß ß

Normal ve kanserli dokularda

IR and IR-A izoform ekspresyonu

Vigneri P et al. 2009 Frasca et al. 1999

Vella et al. 2002

Kanserli dokularda normal dokulardan daha fazla IR-A izoformu

Meme, 73 vs 43; AC, 53 vs 39; Kolon, 68 vs 35;

Tiroid: normal dokuda %44; papiller Ca %53; foliküler Ca %56; Undif. Ca %70.5

Yüksek insülin mitojenite ve

transformasyona yol açan

IGF-1 reseptörüne bağlanır

Yüksek insülin ile IGFBP-1 ve

IGFBP-2 yapımını azalır,

serbest IGF-1 düzeyi artar.

Glikoz ve insülin ile tümör büyümesi ilişkisi

Heuson et al. 1972

Artmış insülin düzeyi

meme CA riski artışı

Goodwin et al. 2002

Meme kanserli kadınlarda yüksek insülin düzeyi

düşük tekrarlama olmaksızın yaşam ile ilişkilidir

Marker Risk of Associated

Cancer

Population Reference

C-Peptide Increased

•Colorectal

•Endometrial

•Advanced Prostate

Physicians’ Health Study

EPIC

NYUWHS

EPIC

Physicians Health Study

Ma et al. 2004

Jenab et al 2007

Kaaks et al 2000

Cust et al 2007

Ma et al. 2008

Insulin Increased

• Endometrial

• Colorectal

Conflicting Results

•Pre-menopausal Breast

Women’s Health Initiative

Women’s Health Initiative

Women’s Health Initiative

Nurses’ Health Study

Gunter et al 2008

Gunter et al 2009

Gunter et al 2008

Eliassen et al 2007

IGF-I Increased

•Colorectal

•Pre-menopausal Breast

•Prostate

Meta-Analyses

Chen et al 2009,

Rinaldi et al 2010

Chen et al 2009

Chen et al 2009

Roddam et al 2008

Renehan et al 2004

Insülin, IGF-1 ve Kanser

Serum IGF-1 düzeyi

prostat ve kolorektal kanser riski ile ilişkilidir

Renehan et al. Lancet 2004;363:1346

• Diyabetikler diyabetik olmayanlardan daha az mammografi

yaptırmakta (%78.1 vs 84.9; OR:0.63) (Beckman TJ, 2001)

• Servikal kanser taraması diyabetik

kadınlarda daha az yapılmakta (%74

vs 79), AOR 0.73 (Zhao G, et al. 2009)

• Kolorektal kanser taraması diyabetik

olanlarda daha fazla yapılmakta (%63

vs 60), AOR 1.14 (Zhao G, et al. 2009)

Tarama

Tarama

• Diyabetik hastalar kendi yaş ve cinsiyetlerine uygun insanlar için önerilen şekilde kanser taraması yaptırmalıdır (ADA- A consessus report, 2010)

• Diyabetin 2 yılı içindeki hastalar arasında yaşlı olanlarda, hastalık öncesinden daha düşük VKİ’ne sahip, kilo kaybı olan, ailede diyabet öyküsü olmayanları pankreas kanseri açısından taramak gerekli (Lee JH, et al. 2012)

Özet

• Özellikle tip 2 Diyabet artmış kanser riski (KC, Pankreas, endometrium, böbrek, kolorektal, meme, mesane) ve kötü kanser prognozu ile ilişkilidir.

• Obezite, hiperglisemi, hiperinsülinemi, IGF-1 kanser risk artışına katkıda bulunmaktadır.

• Diyabetik hastalara kanser için kendi yaş ve cinsiyetleri ile ilişkili olarak önerilen kanser taramaları yapılmalıdır.

• Sağlıklı beslenme, fiziksel aktivite ve kilo kontrolü hem diyabet hem de kanser riskini azaltır.