distrofias musculares: aspectos clinicos y de patogenia 2009

Distrofias Musculares

HOSPITAL DE NIÑOS ROBERTO DEL RIO

UNIDAD DE NEUROLOGIA

Dra. Maria de los Angeles Avaria B.

Dpto. Pediatría Campus Norte

1. Miopatías primarias

2. Atrofias neurogénicas

1. Motoneurona espinal

2. polineuropatías

3. Unión neuromuscular

Hereditarias adquiridas

distrofias musculares

miositis

atrofias espinales

infecciosa :poliomielitis

Charcot Marie Tooth

Guillain barre

síndromes miasténicos

Miastenia Gravis

Enfermedades Neuromusculares


Miopatías primarias

Distrofias Musculares• Distribución

• Proximales /Distales• Cinturas/ facio escapulares etc.

• Herencia

Miopatías congénitas• Estructurales• Metabólicas

• Canalopatías• Trastornos met energético

Miopatías Inflamatorias• Polimiositis• Dermatomiositis• Infecciosas

Miopatías Toxicas

Compromiso primario del Musculo


Distrofias musculares

debilidad muscular progresiva

degeneración del músculo esquelético = patrón histopatológico distrófico.

genéticamente determinadas (hereditarias)

Musculo esqueletico normal

niño Distrofia Muscular de Duchenne

adulto Distrofia Muscular Miotónica de Steinert

Miopatías primarias


XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX

Actina

Sarcolema

Complejo citoplasmático

Complejo sarcoglicano/sarcospan

Complejo distroglicano

Sintrofinas

Dystrobrevin

b dgaSS

extracelular

Laminina 2*

Colageno VI*

DISTROFINA

a

b

Integrin a-7*

calpaína

DYSFERLIN*

Cavéoline-3*

COMPLEJO PROTEINAS ASOCIADAS A DISTROFINA.



Actina

Sarcolema




Sintrofinas

Dystrobrevin

b dgaSS

extracelular

Laminina 2*

Colageno VI*

DISTROFINA

a

b

Integrin a-7*

calpaína

DYSFERLIN*

Cavéoline-3*

Modificado de Jean-Claude KAPLAN WWW


Distrofias Musculares

• Duchenne• Becker

Distrofinopáticas

• Distrofias de Cinturas• Distales• Congénitas

• Con compromiso SNC• Sin compromiso SNC

• Merosina -• Merosina +

• Otras• Facio –escapulo-peroneal• Distrofia Miotónica

No-distrofinopáticas


Clasificación1999 Kissel J, Mendell J Semin Neurol 1999

Disease Inheritance Gene Mutation Protein

X-linked dystrophies

Duchenne/Becker XR Xp21 Dystrophin

Emery-Dreifuss XR Xq28 Emerin

Limb-girdle muscular dystrophies (LGMD)

LGMD 1A AD 5q22-34 ?

LGMD 1B AD 1q11-1 ?

LGMD 1C AD 3p25 Caveolin-3

LGMD 2A AR 15q15 Calpain-3

LGMD 2Ba AR 2p12 Dysferlin

LGMD 2C AR 13q12 g-sarcoglycan

LGMD 2D AR 17q12 a-sarcoglycan

LGMD 2E AR 4q12 b-sarcoglycan

LGMD 2F AR 5q33 d-sarcoglycan

LGMD 2G AR 17q11 ?

lamina A/C

LGMD 2H AR 9q31-11 TRIM32

teletonina,

miotilina

LGMD 2I AR 19q13.3 FKRP2

LGMD1D AD 6q23.

LGMD1E AD 7q32

LGMD 2J AR 2q24.3 titinopathy


Duchenne XR Xp21 Dystrophin CK++++

Becker XR Xp21 Dystrophin CK++++

Emery-Dreifuss XR Xq28 Emerin

LGMD 1A AD 5q22-34 miotilina

LGMD 1B AD 1q11-1 lamina A/C

LGMD 1C AD 3p25 Caveolin-3 Calf hypertrophy CK + a ++

LGMD 2A AR 15q15 Calpain-3 7 to 80

LGMD 2Ba AR 2p12-14 Dysferlin (Miyoshi)

CK+++

LGMD 2C AR 13q12 g-sarcoglycan

LGMD 2D AR 17q12 a-sarcoglycan CK++++

LGMD 2E AR 4q12 b-sarcoglycan lengua

LGMD 2F AR 5q33 d-sarcoglycan 10x to 50x

LGMD 2G AR 17q11 teletonina 9 to 15

LGMD 2H AR 9q31-11 TRIM32m.Sarcotubular

LGMD 2I AR 19q13.3 FKRP2

LGMD 2J AR 2q24.3 titinopathy

Dra. Maria de los Angeles Avaria B.Tables for: Muscular Dystrophy: Historical Overview and Classification in the Genetic Era [Semin

Neurol 19(1):5-7, 1999. Thieme Medical Publishers]

Disease Inheritance Gene Mutation

Protein

Distal dystrophies

Late Adult Onset 1A (Wellander) AD ? ?

Late Adult Onset 1B (Markesbery) AD 2p ?

Early Adult Onset 1A (Nonaka) AR 9p1-q1 ?

Early Adult Onset 1Bb (Miyoshi) AR 2p12-14 Dysferin

Early Adult Onset 1C (Laing) AD 14 ?

Other dystrophies

Facioscapulohumeral AD 4q35 ?

Oculopharyngeal AD 14q11 Poly(A) binding prot. 2

Myotonic dystrophy AD 19 DMPK gene

Scapuloperoneal dystrophy AD 12 ?bProbably same condition as LGMD 2B.

Dra. Maria de los Angeles Avaria B.Tables for: Muscular Dystrophy: Historical Overview and Classification in the Genetic Era [Semin Neurol 19(1):5-7, 1999. Thieme Medical Publishers]

Disease Inheritance Gene Mutation

Protein

Congenital muscular dystrophies (CMD)(With CNS involvement)

Fukuyama CMD AR 9q31-33 Fukutin

Walker-Warburg CMD AR 9q31-33

Muscle-Eye-Brain CMD AR 1 ?

(Without CNS involvement)

Merosin-deficient classic type AR 6q2 Laminin-a2 (merosin)

Merosin-positive classic type AR ? ?

Integrin-deficient CMD AR 12q13 Integrin-a7


Sarcolema

DISTROFINA

H1 H2 H3 H4NH2 COOH

hinge spectrin-like repeatactin binding domaincryptic internal

actin binding site

cystein rich domain

C-terminal

R1

R2

R3

R4

R5

R6

R7

R8

R9

R10

R11

R12

R13

R14

R15

R16

R17

R18

R19

R20

R21

R22

R23

R24

J.S. Chamberlain

Cuatro dominios o segmentos principales:1. aminoterminal.2. Dominio rod o vara3. Dominio rico en cisteína (que se une al β-distroglicano)4. C-terminal o carboxiterminal


La Familia Distrofina

name mRNA protein expression pattern (kb) (kDa)

Muscle dystrophin* 14 427 MUSCLE (Skeletal, cardiac, smooth) Brain dystrophin 14 427 Cortical neurons

Cerebellar dystrophin 14 Purkinje cells

Dp-260 260 Retina, brain, cardiac muscle

Dp-140 7.5 140 Brain, kidney

Dp-116 5.2 116 Schwann cells

DP71(apo-dys 1) 4.6 70-80 Brain, non-muscle cells

DP40 (apo-dys 3) 2.2 40 Brain, non-muscle cells

1029A

Jean-Claude KAPLAN


Sarcolema

DISTROFINA

DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE

DISTROFIA MUSCULAR DE BECKER

MIALGIAS / Calambres

HypercKemia

MIOCARDIOPATIA

PORTADORAS SINTOMATICAS

DISTROFINOPATIAS

H1 H2 H3 H4NH2 COOH

hinge spectrin-like repeatactin binding domaincryptic internal

actin binding site

cystein rich domain

C-terminal

R1

R2

R3

R4

R5

R6

R7

R8

R9

R10

R11

R12

R13

R14

R15

R16

R17

R18

R19

R20

R21

R22

R23

R24

J.S. Chamberlain


Distrofia de Duchenne Signos iniciales < 2 años

Debilidad de predominio proximal >EEII

Contracturas flexores de cadera y Aquiles

CPK >100 veces normal Transaminasas

Historia familiar : 70% hereditarios


Tabla 1 .Frecuencia con que el síntoma o signo motivó a los padres a consultar.

Motivos de consulta Nº de consultasN= 61

Alteración de la marcha 49

Caídas frecuentes 41

Dificultad para incorporarse del suelo 11

Retardo del desarrollo 8

Debilidad 6

Hipertrofia de las pantorrillas 5

Antecedentes familiares 2

Retraso de lenguaje 1

61 pacientes con datos completos, con edades entre 1,7 y 11 años al momento del diagnóstico.

Avaria M.A., Kleinsteuber K., Herrera L., Carvallo P. Tardanza en el diagnostico de la distrofia muscular de Duchenne en Chile. Rev. Med Chile 1999; vol 127 (1): 65-70

Dra. Maria de los Angeles Avaria B.Avaria M.A., Kleinsteuber K., Herrera L., Carvallo P. Tardanza en el diagnostico de la distrofia muscular de Duchenne en Chile. Rev. Med Chile 1999; vol 127 (1): 65-70


Tabla 3 .Signos clínicos presentes al momento del diagnóstico.

Signos clínicos % de casos

Debilidad muscular 100

Hipertrofia de pantorrillas 100

Contractura tendón de Aquiles 97

Arreflexia rotuliana 95

Signo de Gowers 83

Deficiencia mental 49

Avaria M.A., Kleinsteuber K., Herrera L., Carvallo P. Tardanza en el diagnostico de la distrofia muscular de Duchenne en Chile. Rev. Med Chile 1999; vol 127 (1): 65-70


Duchenne: diagnósticoClínica

Biopsia muscular

Análisis de distrofina

Análisis de deleciones Xp21

Evaluación • Cardiaca• Ortopédica• Respiratoria• Endocrinológica


Aunque actualmente incurables, las enfermedades neuromusculares no son intratables.

Historia Natural:Pérdida marcha antes de los 13 añosFallecen antes de los 21 años

DISTINTOS NIVELES DE TRATAMIENTO


Edad de pérdida de la marcha en pacientes tratados y no tratados con esteroides

EDAD DE PERDIDA DE LA MARCHA CON Y SIN TRATAMIENTO

0

2

4

6

8

10

12

14

5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

AÑOS

N P

AC

IEN

TE

S

NO TRATADOS

TRATADOS

Tratamiento Esteroidal en Distrofia Muscular de Duchenne (DMD): 22 años de seguimiento. Avaria, Kleinsteuber, Novoa, et als 2002

N:164 pacientes



Actina

Sarcolema



Sintrofinas

Dystrobrevin

b dgaSS

extracelular

Laminina 2*

Colageno VI*

DISTROFINA

a

b

Integrin a-7*

calpaína

DYSFERLIN*

Cavéoline-3*


Sarcoglicanopatías

2C: γ-Sarcoglycan; 13q12 severa de la infancia autosómica recesiva (SCARMD)2D: α-Sarcoglycan; 17q21(Adhalin) Ausente = Duchenne-like Reduced : Fenotipo leve 2E: β-Sarcoglycan; 4q12 Cuadro severo inicio niños /adolescentes Hipertrofia++ CK++2F: δ-Sarcoglycan; 5q33 miocardiopatía dilatada

DISTROFIAS DE CINTURAS 2C 2D 2E 2F

la pérdida un sarcoglicano genera ausencia o reducción importante en los componentes restantes del complejo pero con características variables.

Sarcolema

b dga


Debilidad simétrica EI: pelvica >femoral >distal cuadriceps = biceps fem ES: escapula alada escapular > braquial (biceps > triceps) > distal Hipertrofia gemelar:

α-sarcoglicanopatía : LGMD2D

TAC muslos

TAC piernas

Fotos Ecole de Myologie Paris 2005



Actina

Sarcolema




Sintrofinas

Dystrobrevin

b dgaSS

extracelular

Laminina 2*

Colageno VI*

DISTROFINA

a

b

Integrin a-7*

calpaína

DYSFERLIN*

Cavéoline-3*


Sarcolema

extracelular

DYSFERLIN*

Cavéoline-3*

calpaína


• compromiso posterior pelvico-femoral• glúteos y aductores.

• escápulas

• Edad de inicio 2 - 40 años. • Mayor incidencia en poblaciones amish de

EE.UU y el País Vasco

Calpainopatía

LGMD 2A AR 15q15 Calpain-3http://www.neuro.wustl.edu/

calpaína

Richard I, et al. Multiple independent molecular etiology for LGMD2A patients from various geographical origins. Am J Hum

Genet 1997; 60: 1128-38.

Fotos Ecole de Myologie Paris 2005


• EMERY-DREIFUSS MUSCULAR DYSTROPHY

Emery A. E. H.; Dreifuss, F. E. : Unusual type of benign X-linked muscular dystrophy. J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. 29: 338-342, 1966.

• Inicio en la niñez, con debilidad lentamente progresiva en

cintura escapular o humeral y distal de las extremidades

inferiores. (Escápulo/peroneal o Húmero/peroneal)• Contracturas precoces de codos, tendón de Aquiles y

paravertebral . • Todos con trastornos cardiacos

• Bradicardia• Bloqueo A-V• Requieren marcapasos

from A Kornberg MD

Ligada al X y Ck alta ..pero no es Duchenne ni Becker


laminopatías

Locus: 1q21-q23

Limb-Girdle Muscular Dystrophy Due to

Emerin Gene Mutations. Ura et al. Arch

Neurol.2007; 64: 1038-1041.

http://archneur.ama-assn.org/







the nuclear connection.

• Los núcleos se pueden considerar como “anclados”, y cualquier interrupción de la arquitectura nuclear se puede transmitir, causando efectos en el sarcolema.

• Existe un marco nucleocitoesqueletico, de filamentos de actinia y desmin

que irradian del núcleo a la red citoesquelética del sarcolema.

• Se han identificado 3 proteínas gigantes en la envoltura nuclear que se

ligan a actina y plectina (actin and plectin binding proteins) entre las cuales

está las Nesprinas

Maidment, S.L., Ellis, J.A.Muscular dystrophies, dilated cardiomyopathy, lipodystrophy and neuropathy: the nuclear connection. Expert reviews in molecular medicine

[electronic resource] 2002. Vol.4;p.1


Actina

b dgaSS

a

b

Burke,Brian; Stewart,Colin L. The Laminopathies: The Functional Architecture of the Nucleus and Its Contribution to Disease*Annual Review of Genomics and Human Genetics (1527-8204) 2006 Sep 1. Vol.7,Iss.1;p.369http://arjournals.annualreviews.org/


LAMINOPATIAS

• La Emerina, requiere de la Lamin A para su localización en el envoltorio nuclear.

• En DMED la alteración de la Lamin A en la lámina nuclear produce una redistribución de la EMERINA desde el envoltorio nuclear al retículo sarcoplásmico.

• En ambos cuadros EDMD lig X y AD es la pérdida de Emerina del núcleo la responsable de la enfermedad.

Burke,Brian; Stewart,Colin L. The Laminopathies: The Functional Architecture of the Nucleus and Its Contribution to Disease*Annual Review of Genomics and Human Genetics (1527-8204) 2006 Sep 1. Vol.7,Iss.1;p.369http://arjournals.annualreviews.org/


caveolin-3• Forma un complejo estable con distrofina que co –localiza por

immunofluorescencia en miocitos.• Falta de Caveolina genera mala localización de Disferlina.

• Hipertrofia pantorrillas y debilidad proximal leve a moderada.

• En DMD el numero y tamaño de caveolas es anormal. • Minetti C,y cols Mutations in the caveolin-3 gene cause autosomal dominant limbgirdle

muscular dystrophy. Nature Genet 18: 365–368, 1998• Mutaciones del gen CAV3 puede causar otros fenotipos

– HyperCKemia – Enfermedad del Músculo ondulante hereditaria. (rippling muscle disease)– La misma mutación se ha encontrado en los 3 cuadros.

Cohen A, Hnasko R, Schubert W Lisanti M. Role of Caveolae and Caveolins in Health and Disease Physiol Rev 2004 84: 1341–1379


Faltan

• Distrofia Muscular Congenita• DISTROFIA MIOTONICA• DISTROFIA Facio escapulo peroneal• Distrofia Muscular Oculofaringea


Distrofia Miotónica (enf de Steinert)• Distrofia mas frecuente

población general• Expansión de triplete en

cromosoma 19• Autosómica dominante• Forma congénita grave


Mecanismos de enfermedad

Gen DM-PK

1 2 5 73 4 6 8 9 10 11 12 13 14 15

Gen DMWD Gen SIX5

Arritmias cardíacascataratas

CTGn

ARN CUG>100

Miopatía miotonía

Tapscott S: Deconstructing Myotonic Dystrophy Science 2001

(CTG)n en región 3’ del gen DMK

normal 5-35 repeticiones hasta 2000 en pacientes con DM


Distrofia miotonica Debilidad facial y cuello Miotonía acción

percusión Retardo mental /

trastorno aprendizaje Debilidad de

extremidades variable / progresiva

Trastorno personalidad Hipersomnia Trast conducción

cardiaca Hipertermia maligna Cataratas Infertilidad Calvicie precoz encopresis


Distrofia Miotonica

59Familia 16

60 61 62

53 años

33 años 32 años 31 años 30 años

57

56 55

5823 años

5 años 21 días

30 años

862/12

442/12

14/12

502/10 414/10 14/12

12/10

12/10

PCR

Proyecto C-13398/6 Fundación Andes 1998-2000. DISTROFIA MIOTONICA: ANALISIS GENETICO MOLECULAR DEL GEN DMPK EN FAMILIAS CHILENAS.Faúndez, Kleinsteuber, Rocco, Berríos, Avaria, Pizarro, Carvallo.

Análisis Genético Molecularen Distrofia Miotónica


Distrofia Muscular Oculofaringea (OPMD; OMIM 164300)

• También relacionada al núcleo• AD > AR• incidencia ~ 1 x 200 000

• Expansiones de un trinucleotido GCG (que codifica alanina) en el Gen que codifica polyadenylation-binding protein 2 (PABP2) en el cromosoma 14q11

• PABP2 relacionada a la síntesis y truncation de las poly(A) colas de moléculas de mRNA.

• AD: inicio 5ª década Ptosis y Disfagia / debilidad mas generalizada.


• Sarcomeropatías– filamentos delgados = miopatía nemalínica– filamentos gruesos (miosina)

• miocardiopatía hipertrófica• miopatía distal • miopatía cuerpos hialinos

– Distrofias de cinturas Sarcoméricas• Proteínas asociadas a disco Z

– Telethonin (LGMD2G)– Myotilin (LGMD1A),

• Proteínas asociadas a línea M – Titin (LGMD2J).

sarcomere

Téléthonin* Myotilin*


Filamentos

Z band

myosin

actin

SARCOLEMMA

extracellular matrix

plectin

aB-cristallin

NUCLEAR MEMBRANE

basal lamina

DesminaNUCLEUS

SARCOPLASMA

lamins A/C

laminine-2

dystroglycancomplex

sarcoglycancomplex

dystrophin

dystrobrevinsyntrophins


Faltaba el Golgi

• Mutaciones de la Proteína relacionada a la Fukutina (FKRP) causan defectos de la glicosilación ligada a o-manosa del α-dystroglican

• Presentación desde DMC grave a D. Cinturas leves del adulto. (LGMD2I)

TRASTORNOS DE LA GLICOSILACION

DE PROTEINAS

Fukutin / POMGnT1 / POMT1Protein-o-linked mannose β1, 2 – N acetyl glucosaminyl transferase1

protein o-mannosyltransferase 1


GEN Proteina SNC

1 MDC 1A Merosin- deficient 6q2 laminin a2 Hipomielinizacion

2 MDC 1B partial Merosin deficiency 1q42 ? posible

3 MDC 1C Fukutin RP (LGMD2I) 19q13.3 fukutin-related protein no

4 MDC 1D LARGE relatedCMD 22q12.3 RM Paquig/SBl

5 Ullrich CMD (Bethlem) 21q222q37

collagen VICol6A1/ Col6A2 / Col6A3)

NO

6 CMD Early spine rigidityRSMD 1(SEPN 1)

1p36 selenoprotein NO

7 DMC Fukuyama 9q31 fukutin Lisencefalia

8 Muscle-eye-brain disease 1q32 POMGnT1 Lisencefalia /microgiria/MALFS

OCULARES

9 Walker-Warburg syndrome 9q34 POMT1 lisencefalia /microgiria/encephal

ocele,

10 CMD Integrin deficiency 12q Integrin a7 deficiency NO

CMD microcephaly/calf hypertrophy / Cerebellar Atrophy or cysts /Ophtalmoplegia / etc

Distrofias Musculares Congénitas Clasificación Kirschner J, Bönnemann C Arch Neurol 2004;61


• El mecanismo por el cual algunos músculos son más o menos susceptibles a los efectos de la mutación subyacente sigue siendo desconocido.

The differential gene expression profiles of proximal and distal muscle groups are altered in pre-pathological dysferlin-deficient mice Maja von der Hagena, Steven H. Lavala, Lynsey M. Creea, Faye Haldanea, Matthew Pocockb, Ilka Wapplera, Heiko Petersa, Herbert A. Reitsamerc, Harald Hogerd, Maria Wiednerd, Felicitas Oberndorfere, Louise V.B. Andersona, Volker Strauba, Reginald E. Bittnere and Kate M.D. Bushbya,

,

Neuromuscular Disorders 2005; 15: 863-877

mailto:[email protected]


• La mayoría de los pacientes con Distrofia Muscular hoy obtienen un diagnostico molecular preciso, pero no un tratamiento eficiente para prevenir la discapacidad y la muerte.


MUCHISIMAS GRACIAS

Las fotografías y videos mostrados han sido autorizadas por los pacientes y/o sus padres para ser incorporados en docencia.

gracias

Todas las imágenes de pacientes mostradas fueron autorizadas por los padres o fueron bajadas de la red (dominio público)

distrofias musculares: aspectos clinicos y de patogenia 2009

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