dislipidemias - unne · inhibición de la absorción por el borde en cepillo del enterocito e e...
TRANSCRIPT
Dislipidemias:
Conjunto de afecciones
caracterizadas por presentar
alteraciones en el metabolismo
lipídico.
Pueden ser primarias o secundarias a
otra enfermedad o dieta inadecuada.
Vía exógena Vía endógena
LDLGrasa de
la dieta
Acidos
biliares
+
colesterol
TEJIDO ADIPOSO Y MUSCULO TEJIDO ADIPOSO Y MUSCULO
VLDL IDL HDL
IntestinoHígado Tejidos
extrahepáticos
Lipoproteín lipasa Lipoproteín lipasa Plasma
Receptor LDLReceptor LDL
E
C`sB48 B48E E
C`sB100 B100
B100
E A1 A2
A2A4
Acetil Co-A
HMG-CoA
Mevalonato
Mevalonato
Pirofosfato
Isopentenil
Pirofosfato
Geranil
Pirofosfato
farnesil
Pirofosfato
farnesil
Pirofosfato
farnesil
Pirofosfato
farnesil
Pirofosfato
farnesil
Pirofosfato
Síntesis hepática
de colesterol
Colesterol
Lipoproteínas
Quilomicrones
Lípidos Apoproteínas Orígen
Triglicéridos
dieta
A1, A2,
A4, B48
LDLIDL
VLDL
Función
Triglicéridos
dieta
Lipoproteínas
Ésteres
colesterol
Triglicéridos
endógenos
Esteres colesterol
endógeno
Quilomicronesremanentes
HDL Esteres colesterol
endógeno
B48, E
B100
B100, C, E
A1, A2,
Intestino
delgado
Quilomicrones
Hígado, Intestino
delgado
Hígado, Intestino
delgado
Colesterol
endógeno
Facilita
eliminación
colesterol
Colesterol
dieta
Triglicéridos
endógenos
LDL Lpa
HTA
NicotinaBacterias
Virus
Homocisteína
DISFUNCION ENDOTELIAL: INJURIA
LDL
glic
MEDIA
INTIMA
LUZ ARTERIAL
INTIMA
LUZ ARTERIAL
LDL Lpa
HTA
NicotinaBacterias
Virus
Homocisteína
DISFUNCION ENDOTELIAL:OXIDACION
LDL
glic
MEDIA
LDL/AC
LDL ox
Lpa LDL
Prglic
LDL ox
LDL
ox
LDL ox
Lpa
LDL/ AC
LDL
Prglic
Cel. espumosaFac. crec. - citoquina
Fac. angiogénicos
Macrófago
HDL
LUZ ARTERIALLDL Monoc.
Linf
TMOLEC. DE
ADHESION
Plaq
INTIMA
MEDIA
Angiotensina II
RESPUESTA INFLAMATORIA
LDL
LDL ox
Lpa
LDL/ AC
LDL
Prglic
Fac. crec. - citoquina
REPARACION
Fac. angiogénicos
MEDIA
MIGRACION
Cel.
espumosa
Mundford R.. N E. J.M.2001:344:2016-1015 Yeung A. Circulation 2002; 105: 2937
Mc Carey D. N Engl J Med 2001; 345: 1209-1211 L. Peter. Nature 2002; 420: 868-874
Fagocitosis del macrófago en ateroesclerosis
Rol de los linfocitos T en ateroesclerosis
Categoría de
riesgo
Meta LDL-C
(mg/dL)
Niveles LDL-C
para iniciar
cambio estilo
de vida a
Niveles LDL-C para
iniciar tratamiento
farmacológico
Enfermedad
coronaria o
equivalentes b
(riesgo a 10 años
> 20%)
2 ó más factores
de riesgo (riesgo
a 10 años 20%)
0 a 1 factor de
riesgo
< 70
< 100
< 130
100
130
160
130
(100-129:opcional)
Riesgo a 10 años
10-20%: 130
Riesgo a 10 años
<10%: 160
190
(160-189:opcional)
Guías NCEP ATP III
Clasificación ATP III de LDL-C, Total-C y HDL-C (mg/dL)
< 100
100-129
130-159
160-189
190
Optimo
Limítrofe bajo
Limítrofe alto
Alto
Muy alto
LDL-C
< 200
200-239
240
Deseable
Limítrofe alto
Alto
Total-C
HDL-C < 40
60
Bajo
Alto
Guías NCEP ATP III
Tabaquismo
Hipertensión (140/90 o tto. con fármacos)
HDL < 40 mg/dl (FR negativo si es 60)
Historia de enfermedad coronaria (en
familiares de primer orden: Varones <55 y
mujeres <65)
Edad 45 en varones y 55 en mujeres
Diabetes
Factores de Riesgo Mayores
PCR
Sedentarismo
Dieta aterogénica
Lp(a)
Interleukina 6, proteína amiloide
Factor tisular
Homocisteina
Factores protrombóticos y proinflamatorios
Intolerancia a la glucosa
Evidencia subclínica de aterosclerosis
Otros Factores de Riesgo
Riesgo de Enfermedad Coronaria en Hombres
Inhibidores de HMG Coa-reductasa (estatinas) Fluvatatin (Lescol)
Lovastatin
Simvastatin (Zocor, Vasotenal, Coledís)
Pravastatin (Pravacol)
Atorvastatin (Lipitor, Zarator, Lipocambi, ateroclar) 10, 20, 40 y 80 mg
Cerivastatina
Rosuvastatina (Crestor) 10 mgs
Fibratos Gemfibrozil
Clofibrato
Bezafibrato
Fenofibrato
smm2003
Drogas: clasificación
Fibratos Gemfibrozil
Clofibrato
Bezafibrato
Fenofibrato
Ezetimibe
Drogas que aumentan HDL
Resinas de intercambio iónico Colestiramina
Colestipol Ácido nicotínico
Probucol
Ácido eicosapentanoico y decosahexanoico
Antioxidantes
smm2003
Drogas: clasificación
Orígen y química
H
O
CH3H3C
CH3
H3C
Simvastatin:Anillo hexahidronaftaleno con:
-1 éster metilbutirato
-1 ácido hidroxi.
Estatinas
Acetil Co-A
HMG-CoA
Mevalonato
Mevalonato
Pirofosfato
Isopentenil
Pirofosfato
Geranil
Pirofosfato
farnesil
Pirofosfato
farnesil
Pirofosfato
farnesil
Pirofosfato
farnesil
Pirofosfato
farnesil
Pirofosfato
Síntesis hepática
de colesterol
Colesterol
ESTATINAS
Mecanismo de
acciónPotente inhibidor
competitivo de la
enzima HMG Coa-
reductasa
Estatinas
Reducen eventos cardiovasculares
y mortalidad en pacientes con y sin
enfermedad Coronaria.
Beneficios clínicos usualmente
resultan de habilidad para reducir la
síntesis de colesterol, sin embargo
debido a que el mevalonato es el
precursor no solo del colesterol sino de
muchos compuestos isoprenoides no
esteroides, las estatinas tienen efectos
pleiotrópicos.
smm2003
Estatinas
Acciones farmacológicas Efecto antiateroesclerótico: Disminución del
colesterol total y LDL (20-40%), aumento de HDL (6.6-10%),
disminución triglicéridos (10%)
Estabilización de la placa ateroesclerótica
Restauración de disfunción endotelial
Efectos anti-inflamatorios: Reducción de PCR
Incremento en biodisponibilidad de óxido
nítrico
Efecto antioxidante
Efecto antitrombótico: reducción agregación
plaquetaria, descenso fibrinógeno y viscosidad sanguínea. Estimulación del reclutamiento de células endoteliales
progenitoras, inmunomodulación, inhibición de la
hipertrofia miocárdiaca
Estatinas
Diferencias farmacocinéticas
Metabolismo vía P450
Simvastatina
Lovastatina
Pravastatina Atorvastín
sí no sí
Vida media 2 3 15
Lipofílico sí no sí
Unión a proteínas(%) >95 50 >98
Fluvastatina
sí
Sí
>98
3
Faramacocinética
Dosis: Simvastatin VO. 20mgs/d, aumentar en 4-8 sem hasta
max. 80 mgs
Estatinas
Efectos colaterales Gastrointestinales (constipación, disconfort
abdominal, meteorismo 15%)
Rash
Mialgias, miopatía, con elevación de CK: puede progresar a rabdomiólisis
(dosis dependiente. 0.1% 40 mgs, 0.2% 80mgs
Uso concomitante gemfibrozil, niacina, ciclosporina,
eritromicina
Hepatotoxicidad (elevación transaminasas): 1%(la mayoría dentro de los 3 meses del inicio)
Cefalea
Insomnio
Estatinas
Indicaciones Prevención secundaria (ptes con IAM previo,
AVE, vasculopatía periférica, enfermedad carótidea)
Prevención primaria
Hipercolesterolemia familiar
Hipercolesterolemia secundaria a diabetes o síndrome nefrótico
Estatinas
Estatinas: Utilización en Atención Primaria.
Contraindicaciones Enfermedad hepática pre-existente
Insuficiencia renal severa
Embarazo y lactancia
Interacciones Propanolol: reduce biodisponibilidad de lovastatín
Warfarina: incremento protrombina por sinvastatina.
Gemfibrozil: cerivastatina ocasionó muerte (retirada
del mercado)
Estatinas
Interacciones Rabdomiolísis: asociada con uso concomitante de
mibefradil (retirado del mercado), fibratos, ciclosporina, macrólidos, warfarina, digoxina y antimicóticos
Incidencia: 0.15 muertes por 1.000.000 de prescripciones
Todos los ensayos clínicos con estatinas (83.858 ptes) randomizados a estatinas o PB, sólo hubo 49 casos de miositis y 7 de rabdomiolísis en el grupo estatinas, comparado con 44 miositis y 5 rabdomiolisis en el grupo PB
Estatinas
Estatinas: Interacciones Clínicamente Relevantes
de Estatinas.
“Las estatinas son para la
aterosclerosis
lo que
la penicilina es para las
enfermedades infecciosas”
Torcetrapib
Ezetimibe
Cascade of lipoprotein metabolisme
Torcetrapib: Trifluoromethylbenzyl-
methoxycarbonyl-amino-ethylester
Highly
effective way
to increase
HDL via
inhibition of
CETP.
A DREAM ?
ILLUMINATE STUDY 15.000 PATIENTS CHD
Torcetrapib 60mg plus atorvastatin 10-80 mg and alone.
(one year)
Total
death51
82
Atorva. Atorva Torcetrapib.
HEART FAILURE
ANGINA
REVASCULARIZATION
SYSTOLIC BLOOD
PRESSURE 5mm
Vascular effects
2006-2007
Efectos
Ezetimibe
EXCRECIÓN
F
1(-4-fluorofenil)-[3(R)-(4-fluorofenil)-3 (S)-hidroxipropil-
4(S)-(4-hidroxifenil)-2 azetidinona
C24H21F2NO3
Mecanismo de acción
Inhibe de manera potente y selectiva la
absorción intestinal de colesterol
1. menos colesterol es enviado al hígado
2. menos depósitos hepáticos de colesterol
3. mayor remoción del colesterol desde la sangre
hacia los depósitos hepáticos
4. disminución del colesterol plasmático
Rompe el circuito de circulación
enterohepática de colesterol
Van Heek M et al.Br J Pharmacol 2003; 138 (8): 1459-64 van
Heek M et al. J Pharmacol Exp Ther 1997; 283: 157-63
Metabolismo del colesterol
Desde el
plasma
Hacia el
plasma
Hígado
Intestino
delgado
Síntesis
Biliar
75%
Dietario
25%
Vía
endógena
Vía
exógena
Colesterol
Absorción por
el borde en
cepillo del
enterocito
Mecanismo de acción de ezetimibe
Desde el
plasma
Hacia el
plasma
Hígado
Intestino
delgado
Síntesis
Biliar
75%
Dietario
25%
Vía
endógena
Vía
exógena
Colesterol
SíntesisColesterol
Inhibición de la
absorción por
el borde en
cepillo del
enterocito
E
Acción complementaria con estatinas
Desde el
plasma
Hacia el
plasma
Hígado
Intestino
delgado
Síntesis
Biliar
75%
Dietario
25%
Vía
endógena
Vía
exógena
Colesterol
SíntesisColesterol
Inhibición de la
absorción por
el borde en
cepillo del
enterocito
E
E
Inhibición
de la
síntesis
de
colesterol
Mecanismo de acción
No inhibe la síntesis hepática de colesterol
(estatinas)
No aumenta la excreción de ácidos biliares
(colestiramina y colestipol)
No inhibe las lipasas pancreática ni gástrica
(orlistat)
No inhibe la absorción de vitaminas
liposolubles A, D y E
Kastelein J et al. Br J Cardiol 2001; 8: 639-653
Mecanismo de acción
Stein EA et al. Eur Heart J Suppl 2001; 3 (SupplE): E11-E16
Total - C
LDL-C
Apo B
TG
HDL
En pacientes con
hipercolesterolemia
Farmacocinética
Absorción
T máx: 4 a 12 horas
C máx: 3.4 a 5.5 ng/mL
Valores proporcionales entre 5 y 20 mg
No modificada por alimentos (grasos o no
grasos)
Distribución
Unión a proteínas plasmáticas > 90%
Farmacocinética
Metabolismo
Ezetimibe (E) es metabolizado en intestino e
hígado a ezetimibe-glucurónido (E-g), responsable
del 90% de la actividad del E
Las concentraciones plasmáticas de E y E-g
muestran picos múltiples, lo que sugiere
recirculación enterohepática
Vida 1/2 (E y E-g): 22 horas
Excreción
80% en heces (E) y 10 % en orina (E-g)
Precauciones
En estudios clínicos controlados de
monoterapia, la incidencia de aumento de las
transaminasas (VML x 3) fue similar entre
ezetimibe (0.5%) y placebo (0.3%)
En estudios clínicos controlados de terapia
iniciada con estatinas concomitantemente, la
incidencia de aumento de las transaminasas
(VML x 3) fue de 1.3% para la combinación y
0.4% para la estatina sola
Enzimas hepáticas
En estudios clínicos controlados no hubo más
casos de rabdomiolisis ni miopatía que en los
grupos comparativos (placebo o estatina sola)
La incidencia de aumento de CPK (VML x 10)
fue de 0.2% para ezetimibe versus 0.1% para
placebo y 0.1% para la combinación de
ezetimibe más una estatina versus 0.4% para
la estatina sola
Músculo esquelético
Precauciones
Posología
Los pacientes deberán cumplir una dieta standard
de reducción del colesterol antes de recibir
ezetimibe y continuar la dieta durante el
tratamiento con el mismo
La dosis recomendada de ezetimibe es de 10 mg
una vez por día, con o sin las comidas
Puede asociarse a una estatina para obtener un
efecto incremental.
La dosis diaria de ezetimibe puede administrarse
al mismo tiempo que la estatina
Resinas de intercambio iónico
Química Ácidos débiles, insolubles en agua, resistentes a
enzimas gastrointestinales, no se absorben vía oral.
Mecanismo de acción Forman complejos insolubles con ácidos biliares
interrumpiendo circulación enterohepática, lleva a mayor número de receptores LDL, y aumento
actividad de HMG-CoA reductasa.
Farmacocinética Administración: VO
No se absorben, actúan localmente uniéndose
a ácidos biliares, se excretan por materia fecal
Dosis:
Colestiramina: 4-24 mg/d
Colestipol: 5-30mg/d
Resinas de intercambio iónico
Resinas de intercambio iónico
Indicaciones Hiperlipemia familiar
Prevención secundaria
Resinas de intercambio iónico
Efectos colaterales Gastrointestinales:
Constipación, dolor abdominal, meteorismo, náuseas, vómitos, diarrea.
Esteatorrea
Descenso vit K, predisposición a hemorragias.
Descenso absorción vit D, tendencia a osteoporosis.
Fibratos
Mecanismo de acción Inhibe la secreción hepática de VLDL
Inhibe lipólisis de triglicéridos
Disminuye captación de ácidos grasos por el hígado
Fibratos
Farmacocinética Buena absorción gastrointestinal
Vida media: 1,5 hs
98% unión a proteínas plasmáticas
70% excretado por riñón
Dosis: 600-1200mgs/d
Fibratos
Indicaciones Hipertrigliceridemias (reducción triglicéridos
45-50%)
Interacciones Estatinas: Miopatías
Fibratos
Efectos colaterales Gastrointestinales:
Dolor abdominal, vómitos
Disminución líbido
Exacerbación de psoriasis
Mareos y visión borrosa
Predisposición aparición de cálculos biliares
Aumento transaminasas
Ácido nicotínico
Mecanismo de acción Inhibe lipólisis en tejidos periféricos
Menor esterificación de triglicéridos en hígado
Mayor actividad de lipoproteín lipasa
Ácido nicotínico
Efectos adversos Vasodilatación periférica. Rash cutáneo y
eritema
Gastrointestinales: dolor epigástrico,
náuseas y diarrea
Angioedema, broncoespasmo
Elevación transaminasas
Ácido nicotínico
Farmacocinética Buena absorción VO
Vida media 2 hs
Dosis: 3-6gs/d
Ácido eicosapentanoico y decosahexanoico
Aceites de pescados de aguas frías
Inhiben VLDL, descenso de triglicéridos
Compiten con ácido araquidónico, descenso TXA2 y aumento PGI2
Efectos colaterales: eructos, fiebre, mialgias, linfadenopatías
Útil en hipertrigliceridemias
Antioxidantes: Vitamina E y C
Bloquean oxidación LDL en endotelio
vascular
