disfungsi endot 2014

7/25/2019 Disfungsi Endot 2014

1/30

Tinjauan Pustaka :

Disfungsi Endotelpada

Diabetes Melitus

OLEH

Alwi Shahab

Subbagian Endokrinologi MetabolismeBagian Ilmu Penyakit Dalam

FK Universitas SriwijayaRSUP Dr.Mohammad Hoesin

Palembang

2014


2/30

Daftar Isi : Halaman

I. Pendahuluan ........................................................................................................ 3

II. Disfungsi sel endotel ........................................................................................... 4

A. Fungsi sel endotel normal ...................................................................... 4

1. Nitrat oksida : mediator kunci dari sel endotel............................. 7

2. Cara mengetahui vasodilatasi yang dimediasi oleh NO............... 8

3. Angiotensin II (ANG-II)............................................................... 9

4. Sel Endotel sebagai regulator hemostasis....................................11

5. Sel endotel sebagai mediator pertumbuhan sel otot polos

pembuluh darah dan proses inflamasi........................................ 13

B. Disfungsi endotel ................................................................................ 14

III. Disfungsi endotel dan Diabetes Melitus .......................................................... 16

A. Efek insulin terhadap pembuluh darah ................................................ 17

B. Disfungsi endotel pada DM tipe 1........................................................ 17

C. Disfungsi endotel pada DM tipe 2........................................................ 18

1. Disfungsi endotel dan resistensi insulin...................................... 18

2. Disfungsi endotel, disfibrinolisis dan resistensi insulin.............. 20

3. Dasar2 seluler dan molekuler dari disfungsi endotel pada

DM tipe 2.................................................................................... 20

IV. Terapi Disfungsi Endotel pada DM................................................................ 24

A. Insulin sensitizers................................................................................. 24

B. ACE inhibitors ..................................................................................... 25

C. Obat-obat hipolipidemik....................................................................... 26

D. Suplementasi Arginine dan antioksidan............................................... 27

E. Terapi Suli Hormonal .......................................................................... 27

V. Simpulan ........................................................................................................ 28

VI.Daftar Pustaka ............................................................................................... 29

2


3/30

I. Pendahuluan

Penyebab kematian dan kesakitan yang utama pada penderita diabetes (baik

DM tipe 1 maupun DM tipe 2) adalah penyakit pembuluh darah. Penyulit

mikrovaskuler merupakan penyebab terjadinya retinopati, neuropati dan nefropati,

sedangkan makroangiopati pada diabetes bermanifestasi sebagai aterosklerosis dini

yang dapat mengenai organ-organ vital (jantung dan otak). Penyebab aterosklerosis

pada penderita DM tipe 2 bersifat multifaktorial yang melibatkan interaksi kompleks

dari berbagai keadaan seperti hiperglikemi, hiperlipidemi, stres oksidatif, penuaan

dini, hiperinsulinemi dan/atau hiperproinsulinemi serta perubahan-perubahan dalam

proses koagulasi dan fibrinolisis. Hipotesis terbaru mengatakan bahwa awal

terjadinya lesi aterosklerosis yaitu berupa adanya perubahan-perubahan fungsi sel

endotel.Disfungsi endotel dapat terjadi baik pada penderita DM tipe 2 dan juga pada

penderita DM tipe 1 terutama bila telah terjadi manifestasi klinis mikroalbuminuria.

Penelitian terbaru menunjukkan bahwa disfungsi endotel juga dapat terjadi pada

individu dengan resistensi insulin (pasien obese)atau yang mempunyai risiko tinggi

untuk menderita DM tipe 2 (toleransi glukosa terganggu) dan penderita diabetes

gestasi.

3


4/30

II. Disfungsi sel endotel

A. Fungsi sel endotel normal

Sel endotel melapisi bagian dalam lumen dari seluruh pembuluh darah dan

berperan sebagai penghubung antara sirkulasi darah dan sel-sel otot polos pembuluh

darah. Disamping berperan sebagai sawar fisik antara darah dan jaringan, sel endotel

memfasilitasi berbagai fungsi yang kompleks dari sel otot polos pembuluh darah dan

sel-sel didalam kompartemen darah.

Gambar 1.Mikroanatomi dari pembuluh darah kapiler.

Keterangan gambar :

Sel endotel (EC) melapisi pembuluh darah diseluruh tubuh, berinteraksi langsung dengan sel-

sel otot polos pembuluh darah (VSMC) dan sel-sel darah serta komponen plasma. Melalui

berbagai mediator kimiawi, sel endotel berfungsi sebagai regulator dari sel-sel otot polos

pembuluh darah dan berperan penting dalam mempertahankan homeostasis dan kekentalan

darah. IEL = lamina elastis interna.

4


5/30

Berbagai penelitian menunjukkan bahwa sel endotel memegang peran penting dalam

proses homeostasis yang terjadi melalui integrasi berbagai mediator kimiawi. Sistem

ini mempunyai efek baik terhadap sel-sel otot polos pembuluh darah maupun sel-sel

darah sehingga dapat menimbulkan berbagai perubahan antara lain :

1. Vasodilatasi atau vasokonstriksi untuk mengatur kebutuhan suplai darah bagi

seluruh organ tubuh manusia.

2. Pertumbuhan dan atau perubahan-perubahan karakteristik penotif dari sel-sel

otot polos pembuluh darah.

3. Perubahan-perubahan proinflamasi atau antiinflamasi.

4. Mempertahankan kekentalan darah dan mencegah perdarahan.

5


6/30

Tabel 1. Fungsi sel endotel

6


7/30

1. Nitrat oksida : mediator kunci dari sel endotel.

Selama beberapa dekade , telah terbukti bahwa nitrat oksida tidak hanya berperan

dalam mengontrol tonus vasomotor melainkan juga berperan dalam homeostasis

pembuluh darah dan syaraf serta proses imunologik. Nitrat oksida endogen diproduksi

melalui perubahan asam amino L-arginine menjadi L-citrulline oleh enzim NO-

synthase (NOS). Saat ini beberapa isoform dari NOS telah berhasil dipurifikasi dan

diklon sebagai : NOS-type I (yang diisolasi dari otak= neuronal NOS-type I) dan

NOS-type III (yang diisolasi dari sel endotel= endothelial NOS-type III) yang disebut

juga constitutive-NOS (cNOS). Kedua isoform ini diatur oleh Ca+2-calmodulin dan

NADPH, fl avin adenine dinucleot ide /mononuc leot ide (FAD/FMN), dan

tetrahydrobiopterin (HB4) sebagai kofaktor. Neuronal-NOS type I berperan penting

dalam proses transmisi syaraf, kontrol homeostasis pembuluh darah dan dalam proses

pembelajaran dan memori. Didalam sistem syaraf tepi, NOS berhubungan dengan

jalur syaraf nonadrenergic noncholinergic (NANC).

Endothelial-NOS (eNOS type III) berperan penting dalam mengontrol tonus

pembuluh darah sebagai respons terhadap berbagai rangsangan, seperti rangsangan

mekanik (shear stress), receptor dependent (asetil kholin) dan reseptor independen

(calcium ionophore).29

Nitrat Oksida yang dihasilkan oleh NOS type III didalam endotel akan berdiffusi

kedalam otot polos pembuluh darah yang akan mengaktifkan enzim guanylate

cyclase. Bersamaan dengan peningkatan cyclic GMP, akan terjadi relaksasi dari otot

7


8/30

polos pembuluh darah. Jadi hasil akhir dari peningkatan Nitrat Oksida akan terjadi

vasodilatasi.

Gambar 2. Sel endotel sebagai regulator dari sel-sel otot polos pembuluh darah

Sel endotel memproduksi nitrat oksida (NO) yang akan berdiffusi kedalam sel-sel otot

polos pembuluh darah dan mengaktivasi enzim guanylate cyclase yang memproduksi

cyclic GMP. Cyclic GMP akan merangsang relaksasi otot sehingga akan terjadi

vasodilatasi. NOS type III juga berperan dalam pencegahan aggregasi platelet yang

abnormal. NOS type II dan IV (yang diisolasi dari makrofag) bersifat independen

terhadap Ca++-calmodulin dan disebut juga "inducible-NOS", karena aktivasinya

hanya terjadi pada saat makrofag menimbulkan efek sitotoksik sebagai respons

terhadap sitokin (misal dalam keadaan sepsis).

2. Cara mengetahui vasodilatasi yang dimediasi oleh NO.

Vasodilatasi karena NO dapat dibuktikan dengan mengetahui respons vasodilatasi

terhadap infus suatu senyawaan (misalnya asetilkholin atau metakholin), dimana

8


9/30

senyawaan ini akan meningkatkan sintesis dan pelepasan NO dari suatu reseptor yang

bersifat calcium dependent atau respons terhadap hiperemia reaktif yang merangsang

produksi NO akibat adanya shear stress.

Respons ini dibandingkan dengan vasodilatasi yang dipicu oleh senyawaan kimia

spesifik yang langsung bekerja pada sel-sel otot polos pembuluh darah (seperti

sodium nitroprusside). Perbedaan vasodilatasi yang diobservasi antara kedua kondisi

diatas dapat dianggap sebagai vasodilatasi yang berasal dari endotel (endothelium-

dependent vasodilation). Selain itu, beberapa inhibitor spesifik dari NOS [seperti

nitro-L-arginine (L-NNA)] telah digunakan untuk mengukur fungsi sel endotel in

vivo.

3. Angiotensin II (ANG-II).

Sel endotel juga memproduksi mediator-mediator yang merangsang vasokonstriksi,

yaitu endothelin, prostaglandin dan angiotensin II serta mengatur tonus pembuluh

darah dengan cara mempertahankan keseimbangan antara vasodilatasi (produksi NO)

dan vasokonstriksi (pembentukan angiotensin II), Angiotensin II diproduksi oleh sel

endotel pada jaringan lokal. Enzim yang mengatur produksi angiotensin II adalah

angiotensin converting enzyme (ACE). Enzim ini bersifat proteolitik, disintesis oleh

sel endotel , diekspresikan pada permukaan sel endotel dan mempunyai aktivitas

dibawah pengaruh angiotensin I. Angiotensin I diproduksi melalui pemecahan dari

suatu makromolekul prekursor (angiotensinogen) dibawah pengaruh renin, suatu

enzim proteolitik yang dihasilkan oleh ginjal. Angiotensin II berikatan dan mengatur

tonus otot polos pembuluh darah melalui reseptor angiotensin yang spesifik.

Tergantung dari reseptor yang diaktivasi, ANG-II dapat memberi efek regulasi

9


10/30

terhadap berbagai aktivitas fungsional otot polos pembuluh darah, termasuk kontraksi

(vasokonstriksi), pertumbuhan, proliferasi dan differensiasi. Secara keseluruhan ,

kerja dari ANG-II berlawanan dengan kerja Nitrat Oksida (NO).

Sebagaimana diterangkan sebelumnya, bahwa NO merupakan produk dari enzim

NOS sebagai respons terhadap pengaruh aktivator dan inhibitor spesifik. Produksi

NOS juga diatur oleh konsentrasi lokal dari bradykinin. Bradykinin merupakan suatu

peptida yang bekerja dengan reseptor b2 pada permukaan membran sel endotel untuk

meningkatkan produksi NO melalui aktivasi NOS. Konsentrasi lokal dari bradykinin

diatur oleh aktivitas ACE, dimana ACE memecah bradykinin menjadi peptida yang

inaktif. Kadar ACE yang tinggi akan menghambat aktivitas NO , tidak hanya karena

peningkatan produksi ANG-II, tetapi juga karena penurunan konsentrasi bradykinin.

Suatu model pengaturan tonus pembuluh darah ( dan regulasi lumen pembuluh darah

dimana ACE memegang peranan penting, telah dikemukakan dalam beberapa tahun

terakhir (gambar 3) Model ini memprediksi aktivitas ACE yang tinggi akan

menyebabkan vasokonstriksi karena menyebabkan penurunan produksi NO dan

peningkatan produksi ANG-II. Keadaan ini akan menyebabkan kontraksi sel-sel otot

polos pembuluh darah dan pengecilan diameter lumen pembuluh darah. Aktivitas

enzim ini akan diikuti dengan peningkatan pertumbuhan , proliferasi dan differensiasi

sel otot polos pembuluh darah dan penurunan kerja anti proliferatif dari NO serta

penurunan proses fibrinolisis dan peningkatan aggregasi platelet.

10


11/30

Gambar 3.Peranan ACE dalam mengatur fungsi sel endotel

Membran sel endotel mengikat ACE yang bila mengalami overaktif atau over

ekspresi, akan memproduksi sejumlah besar ANG-II. ANG-II bekerja langsung pada

sel-sel otot pembuluh darah dengan cara menempel pada reseptor spesifik yang

terdapat di membran sel. Aktivasi ACE juga akan menyebabkan katabolisme

bradikinin yang lebih cepat.

4. Sel Endotel sebagai regulator hemostasis.

Sel endotel mempunyai peran penting dalam mempertahankan kekentalan darah dan

mengembalikan integritas dinding pembuluh darah bila terjadi cedera untuk

mencegah perdarahan. Secara garis besar, sistem yang mempertahankan homeostasis

pembuluh darah meliputi :

11


12/30

a. Lumen pembuluh darah (efek vasokonstriktor dan atau

vasodilator)

b. Platelet

c. Koagulasi

d. Fibrinolisis

Sel endotel berperan penting dalam mempertahankan keseimbangan antara sistem

koagulasi dan fibrinolitik (gambar 4) Koagulasi terjadi karena terbentuknya trombin

yang aktif. Trombin merupakan suatu enzim proteolitik yang akan merubah

fibrinogen menjadi fibrin dengan cara melepaskan fibrinopeptida A dan B. Fibrin

kemudian akan mengalami polimerisasi dan cross-link membentuk gumpalan fibrin

yang stabil (stable clot). Gumpalan fibrin selanjutnya akan mengalami pemecahan

akibat kerja enzim proteolitik lain, yaitu plasmin, yang merupakan efektor utama

dalam sistem fibrinolitik. Plasmin terbentuk dari plasminogen melalui kerja beberapa

aktivator spesifik. Secara fisiologik (dan farmakologik) aktivator penting dalam

proses perubahan plasminogen menjadi plasmin adalah tissue plasminogen activator

(t-PA). Peptida ini mempunyai peranan penting dalam proses pemecahan gumpalan

fibrin dan mempertahankan keutuhan lumen pembuluh darah. Zat ini telah banyak

digunakan dalam pengobatan berbagai keadaan dimana terjadi oklusi akut yang

mengancam kehidupan seperti infark miokard, stroke dan emboli paru masif.

Beberapa aktivator positif dan negatif mengatur aktivitas t-PA. Secara fisiologik

regulator utama dari t-PA adalah plasminogen activator inhibitor (PAI). Saat ini

terdapat 4 jenis PAI, dimana PAI-1 berperan paling menonjol.

12


13/30

Gambar 4.Koagulasi dan fibrinolisis yang diatur oleh sel-sel endotel. Penghambat

utama sistem fibrinolitik adalah PAI-1, yang terbukti meningkat pada sindrom

resistensi insulin.

5. Sel endotel sebagai mediator pertumbuhan sel otot polos pembuluh darah dan

proses inflamasi.

Sel endotel juga berperan penting dalam pertumbuhan dan differensiasi sel otot polos

pembuluh darah dengan cara melepaskan berbagai promotor atau inhibitor

pertumbuhan dan differensiasi, yang memberi pengaruh terhadap terjadinya

remodelling pembuluh darah. Sejumlah besar peptida telah diketahui berperan sebagai

messenger utama terhadap sinyal-sinyal pertumbuhan seperti insulin-like growth

factor 1 (IGF-1), PGF, basic fibroblast growth factor (bFGF), dll. Namun berbagai

bukti menunjukkan bahwa rangsangan pertumbuhan otot polos pembuluh darah

dimediasi oleh produksi lokal dari PGF dan ANG-II. Sebagai antagonis utama dari

kerja ANG-II dalam merangsang pertumbuhan sel otot polos pembuluh darah adalah

NO dan prostacyclin (PGI2). Sel endotel juga terlibat dalam produksi berbagai

molekul yang berperan dalam proses inflamasi , yaitu antara lain LAM, intracellular

adhesion molecule (ICAM) dan vascular cel adhesion molecule (VCAM).

Molekul-molekul ini disebut sebagai "molekul adhesi" dan berfungsi mengaktifkan

sel-sel yang terlibat dalam reaksi inflamasi.

13


14/30

Penelitian terbaru menunjukkan bahwa dalam proses aterosklerosis terjadi

peningkatan kadar pertanda-pertanda inflamasi (acute phase proteins) didalam darah.

B. Disfungsi endotel

Karena fungsi sel endotel sangat banyak dan melibatkan berbagai sistem didalam

tubuh , maka perubahan fungsinya akan memberi dampak perubahan fungsi tubuh

secara sistemik. Jadi tidak ada definisi tunggal dari disfungsi endotel yang dapat

menerangkan keseluruhan perubahan dari fungsi normalnya. Secara mendasar,

disfungsi endotel merupakan keadaan dimana terjadi peningkatan (atau penurunan)

dari setiap messenger kimiawi yang diproduksi oleh sel endotel atau perubahan dari

setiap fungsi masing-masing dari messenger tersebut (tabel 1). Beberapa contoh dari

disfungsi endotel termasuk meningkatnya permeabilitas membran kapiler terhadap

makromolekul, peningkatan atau penurunan produksi faktor2 vasoaktif yang

menyebabkan vasokonstriksi/vasodilatasi yang abnormal dan peningkatan aktivitas

protrombotik dan atau prokoagulan.

Cara menentukan fungsi sel endotel in vivo

Fungsi sel endotel bervariasi tergantung jenis pembuluh darah dan jaringan atau organ

dimana pembuluh darah berada. Kerjanyapun dapat mempengaruhi satu atau berbagai

fungsi organ tubuh baik secara simultan maupun berdiri sendiri. Oleh karena itu tidak

ada baku emas untuk mengukur adanya disfungsi sel endotel.

Umumnya, fungsi sel endotel diukur secara eksperimental melalui cara:

Mengukur fungsi organ sebagai akibat dari aktivitas sel endotel

Mengukur kadar mediator2 kimiawi yang memediasi fungsi sel endotel.

14


15/30

Secara klinis , fungsi sel endotel dapat ditentukan dengan cara mengukur perubahan-

perubahan aliran darah baik secara invasif (misal : kateterisasi koroner) atau secara

noninvasif (ultrasound). Jadi secara fisiologik, in vivo, fungsi endotel pada manusia

ditunjukkan dengan adanya peningkatan aliran darah atau diameter pembuluh darah

sebagai respons terhadap zat-zat yang dapat meningkatkan konsentrasi NO (misal

nitroprusside).

Tabel 2. Cara mengukur aliran darah pada manusia.

PET, Positron emission tomography.

15


16/30

Fungsi endotel selanjutnya dapat dievaluasi dengan cara mengukur aliran darah

secara fisiologik disertai dengan pengukuran kadar senyawaan tertentu yang

berhubungan dengan fungsi endotel seperti endotelin, faktor Von Willebrant,

thrombomodulin, selectin, adhesion molecules (VCAM,ICAM) dan t-PA serta

inhibitornya, PAI-1.

III. Disfungsi endotel dan Diabetes Melitus

Penurunan kemampuan dari NOS untuk memproduksi NO telah dibuktikan

secara eksperimental bila sel endotel terpajan baik secara in vitro maupun in vivo

dengan lingkungan diabetes. Sel endotel merupakan target dari milieu diabetes dan

disfungsi endotel memainkan peranan utama dalam proses terjadinya vaskulopati

pada DM. Sejumlah bukti menunjukkan bahwa disfungsi endotel berhubungan erat

dengan proses terjadinya mikroangiopati dan aterosklerosis baik pada DM tipe 1

maupun DM tipe 2. Hubungan ini terutama berlaku bagi pasien2 DM tipe 1 yang

disertai dengan mikroalbuminuria atau makroalbuminuria. Pada pasien ini , disfungsi

endotel ditunjukkan dengan adanya peningkatan kadar faktor von Willebrand,

thrombo-modulin, selectin, PAI-1, kolagen tipe IV dan t-PA. Sekali terjadi disfungsi

endotel, maka perubahan-perubahan didalam pembuluh darah akan makin

memperburuk vaskulopati.

16


17/30

A. Efek insulin terhadap pembuluh darah

Beberapa tahun yang lalu, Jialal dan kawan-kawan menemukan adanya reseptor

terhadap insulin yaitu IGF-I dan IGF-II pada sel-sel dari pembuluh darah besar dan

kecil dengan karakteristik ikatan yang sama dengan yang ada pada sel-sel lain. Para

peneliti ini menyatakan bahwa reseptor IGF-I dan IGF-II pada sel endotel terbukti

berperan secara fisiologik dalam komplikasi vaskuler yang terjadi pada diabetes.

Defisiensi insulin dan hiperglikemi kronik dapat meningkatkan kadar total protein

kinase C (PKC) dan diacylglycerol (DAG). Insulin mempunyai efek langsung pada

jaringan pembuluh darah. Pada penelitian terhadap jaringan pembuluh darah dari

obese Zucker rat didapatkan adanya resistensi terhadap sinyal PI3-kinase. Temuan ini

membuktikan bahwa resistensi insulin akan menimbulkan gangguan langsung pada

fungsi pembuluh darah. King dan kawan-kawan dalam penelitiannya menggunakan

kadar insulin fisiologis mendapatkan bahwa hormon ini dapat meningkatkan kadar

dan aktivitas mRNA dari eNOS, sebesar 2 kali lipat setelah 2-8 jam inkubasi sel

endotel. Peneliti ini menyimpulkan bahwa insulin tidak hanya memiliki efek

vasodilatasi akut melainkan juga memodulasi tonus pembuluh darah.

B. Disfungsi endotel pada DM tipe 1.

Dari berbagai kepustakaan , masih belum jelas apakah disfungsi endotel merupakan

akibat dari milieu diabetes pada DM tipe 1 atau merupakan suatu pertanda dari

kerusakan pembuluh darah. Terdapat suatu kesepakatan bahwa adanya disfungsi

endotel pada DM tipe 1 merupakan risiko tinggi untuk terjadinya mikro dan

makroangiopati.

17


18/30

Dari beberapa studi , didapatkan bahwa disamping milieu diabetes, terdapat faktor2

lain yang berperan dalam terjadinya disfungsi endotel pada DM tipe 1 yaitu antara

lain faktor genetik dan lingkungan.

C. Disfungsi endotel pada DM tipe 2

Peranan disfungsi endotel pada DM tipe 2 lebih rumit dibandingkan yang terjadi pada

DM tipe 1. Pengaruh usia, adanya hiperlipidemi, hipertensi dan berbagai faktor lain

makin menambah rumitnya permasalahan. Berbeda dengan penderita DM tipe 1,

disfungsi endotel pada penderita DM tipe 2 juga dapat terjadi walaupun ekskresi

albumin urin dalam keadaan normal. Pada kenyataannya, berbagai pertanda (marker)

dari disfungsi endotel sering mengalami peningkatan beberapa tahun jauh sebelum

terjadinya penyulit mikroangiopati. Perubahan patofisiologik utama pada DM tipe 2

adalah resistensi insulin. Oleh karena itu berbagai penelitian dititik beratkan pada

kemungkinan adanya kontribusi dari resistensi insulin terhadap terjadinya disfungsi

endotel pada DM tipe 2.

1. Disfungsi endotel dan resistensi insulin

Berbagai bukti menunjukkan bahwa disfungsi endotel dapat terjadi bersamaan dengan

adanya resistensi insulin. Pada individu dengan resistensi insulin dapat terjadi

berbagai kelainan, seperti:

o Gangguan produksi NO

o Peningkatan kadar endothelin

o Peningkatan kadar PAI-1

o Penurunan respons vasodilatasi terhadap asetilkholin

18


19/30

Penderita dengan sindrom resistensi insulin dapat mengalami hipertensi, hiperlipidemi

dan disfibrinolisis walaupun tanpa disertai tanda-tanda klinis akibat peningkatan

kadar glukosa darah (hiperglikemi). Oleh karena itu disfungsi endotel dapat kita

temukan pada penderita dengan hipertensi, yang merupakan salah satu gambaran dari

sindrom resistensi insulin. Terjadinya gangguan vasodilatasi dan meningkatnya

vasokonstriksi merupakan faktor etiologik dari terjadinya hipertensi. Selanjutnya,

gangguan aktivitas dan kuantitas endothelium-bound protein lipase dapat

menyebabkan terjadinya hiperlipidemi, yang juga merupakan tanda khas dari sindrom

resistensi insulin. Jadi terdapat suatu interaksi yang sinergik serta lingkaran setan

dimana resistensi insulin dapat menyebabkan disfungsi endotel atau sebaliknya.

Gambar 5: Hubungan terjadinya resistensi insulin dan disfungsi endotel

19


20/30

2. Disfungsi endotel, disfibrinolisis dan resistensi insulin

Dalam keadaan normal, darah secara konstan berada dalam keseimbangan antara

aktivasi koagulasi dan fibrinolisis. Pada pasien dengan disfungsi endotel, kadar PAI-1

mengalami peningkatan yang akan menghambat pemecahan/penguraian endapan

fibrin yang terdapat pada bagian dalam dinding pembuluh darah. Beberapa peneliti

mendapatkan bahwa PAI-1 berperan penting dalam proses terjadinya dan

progresivitas aterosklerosis. Tingginya kadar PAI-1 terjadi akibat adanya

hiper(pro)insulinemi.

3. Dasar2 seluler dan molekuler dari disfungsi endotel pada DM tipe 2.

Faktor-faktor biokimiawi dan seluler yang berperan dalam proses terjadinya disfungsi

endotel pada DM tipe 2 dapat dilihat pada tabel 3 dibawah ini :

20


21/30

Tabel 3.Dasar2 seluler dan molekuler dari disfungsi endotel pada DM tipe 2

Perubahan faktor-faktor biokimiawi dan seluler yang menyertai disfungsi endotel

pada DM tipe 2 antara lain :

a. Hiperglikemi meningkatkan aktivasi PKC intraseluler sehingga akan

menyebabkan gangguan NADPH pool yang akan menghambat produksi NO.

b. Overekspresi growth factors meningkatkan prolifierasi sel endotel dan otot

polos pembuluh darah sehingga akan terjadi neovaskularisasi.

c. Hiperglikemi kronik menyebabkan glikosilasi non enzimatik dari protein dan

makromolekul seperti DNA, yang akan mengakibatkan perubahan sifat

antigenik dari protein dan DNA. Keadaan ini akan menyebabkan perubahan

tekanan intravaskuler dan mengganggu reaktivitas serebrovaskuler akibat

gangguan keseimbangan NO dan prostaglandin.

d. Hiperglikemi akan meningkatkan sintesis diacylglyerol (DAG) melalui jalur

glikolitik. Peningkatan kadar DAG akan meningkatkan aktivitas PKC. Baik

DAG maupun PKC berperan dalam memodulasi terjadinya vasokonstriksi.

e. Sel endotel sangat peka terhadap pengaruh stres oksidatif. Keadaan

hiperglikemi akan meningkatkan tendensi untuk terjadinya stres oksidatif dan

peningkatan oxidized lipoprotein, terutama small dense LDL-cholesterol

(oxidized LDL) yang lebih bersifat aterogenik. Peningkatan kadar asam

lemak bebas dan keadaan hiperglikemi dapat meningkatkan oksidasi fosfolipid

dan protein.

f. Hiperglikemi akan disertai dengan tendensi protrombotik dan aggregasi

platelet. Keadaan ini berhubungan dengan beberapa faktor antara lain

penurunan produksi NO dan penurunan aktivitas fibrinolitik akibat

peningkatan kadar PAI-1. Disamping itu DM tipe 2 disertai dengan

peningkatan aktivitas koagulasi akibat pengaruh berbagai faktor seperti

pembentukan advanced glycosylation end products (AGEs) dan penurunan

sintesis heparan sulfat. Walaupun tidak ada hubungan langsung antara aktivasi

koagulasi dengan disfungsi endotel, namun aktivasi koagulasi yang berulang

21


22/30

dapat menyebabkan overstimulasi dari sel-sel endotel sehingga akan terjadi

disfungsi endotel.

g. Ekspresi Tumor Necrosis Factor (TNF) terbukti berhubungan dengan

resistensi insulin dan disfungsi endotel. Peningkatan ekspresi TNF pada

obesitas mendukung hipotesis bahwa peningkatan TNF dapat menginduksi

terjadinya resistensi insulin. TNF juga dapat merangsang sintesis berbagai

sitokin lain, yang bersama-sama dapat menyebabkan perubahan fungsi

endotel.

Gambar 6. Mekanisme terjadinya disfungsi endotel dan komplikasi diabetes yang

dipicu oleh hiperglikemi.

22


23/30

IV. Terapi Disfungsi Endotel pada DM

A. Insulin sensitizers

Sebagaimana dikemukakan sebelumnya bahwa resistensi insulin akan disertai

dengan disfungsi endotel. Oleh karena itu beberapa peneliti mencoba membuktikan

apakah obat-obat yang dapat meningkatkan sensitivitas insulin juga dapat

memperbaiki disfungsi endotel. Pasceri dan kawan kawan mendapatkan bahwa

troglitazone (aktivator PPAR " dan juga suatu insulin sensitizer) secara in vivo

menghambat ekspresi VCAM-1 dan ICAM-1 pada sel endotel yang diaktifkan. Obat

ini juga secara bermakna menurunkan jumlah /kandungan monosit/makrofag pada

plak aterosklerotik. Dalam beberapa penelitian yang lain, obat ini juga menurunkan

ekspresi VCAM-1, ICAM-1 dan E-selectin yang diinduksi oleh oxidized LDL dan

TNF. Dalam suatu penelitian lain , Tack dan kawan kawan mendapatkan bahwa

troglitazone dapat memperbaiki sensitivitas insulin, namun tidak mempunyai efek

terhadap respons vaskuler yang endothelium-dependent. Penelitian-penelitian diatas

menunjukkan manfaat jangka pendek dari insulin sensitizer terhadap fungsi endotel

pada penderita DM tipe 2 atau resistensi insulin. Namun sampai saat ini belum ada

studi jangka panjang yang dapat menyimpulkan bahwa insulin sensitizer bermanfaat

dalam mencegah atau memperlambat progresivitas aterosklerosis pada penderita DM

tipe 2 atau sindrom resistensi insulin.

23


24/30

B. ACE inhibitors

Studi TREND (Trial on Reversing Endothelial Dysfunction) ingin membuktikan teori

bahwa hambatan ACE dengan quinapril dapat memperbaiki disfungsi endotel pada

penderita PJK normotensi tanpa payah jantung, kardiomiopati atau dislipidemia.

Setelah 6 bulan terapi, kelompok yang diterapi dengan quinapril menunjukkan

perbaikan bermakna dalam repons vasodilatasi terhadap konsentrasi tertentu dari

asetilkholin dibandingkan kelompok plasebo. Peneliti menduga bahwa manfaat

hambatan ACE terjadi karena perbaikan efek ANG-II terhadap kontraksi dan produksi

superoksida serta peningkatan produksi NO dari sel endotel sebagai respons terhadap

penurunan metabolisme bradykinin.

Studi QUIET (Quinapril Ischemic Event Trial) meneliti 1750 pasien dengan fungsi

ventrikel kiri normal yang mengalami angiografi dan angioplasti , secara acak

diberikan 20mg/hari quinapril atau plasebo dan dipantau selama 3 tahun. Dari

penelitian ini tidak diperoleh kesimpulan tentang peranan hambatan ACE sebagai anti

aterosklerosis, karena semua pasien yang diikutsertakan dalam studi ini sudah

mengalami aterosklerosis. Penelitian terbaru , yaitu HOPE (Heart Outcomes

Prevention Evaluation) study, meneliti tentang peranan ramipril pada pasien yang

mempunyai risiko tinggi untuk terjadinya komplikasi kardiovaskuler namun tanpa

disfungsi ventrikel kiri atau payah jantung. Sebanyak 9297 pasien (usia 55 tahun

keatas) dengan penyakit pembuluh darah atau DM disertai satu faktor risiko

kardiovaskuler diberikan ramipril (10 mg perhari) atau plasebo selama rata-rata 5

tahun. Hasil akhir berupa infark miokard, stroke atau kematian akibat penyulit

kardiovaskuler.

24


25/30

Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa ramipril secara bermakna menurunkan angka

kematian akibat penyebab kardiovaskuler dan angka kejadian infark miokard serta

stroke pada penderita dengan risiko tinggi. Hal ini membuktikan bahwa penggunaan

ACE inhibitor ramipril dapat mencegah progresivitas dari silent atherosclerosis.

ODriscoll dan kawan-kawan melaporkan tentang respons akut dari sel endotel

terhadap hambatan ACE pada pasien DM tipe 1. Respons asetilkholin pada awal

pengobatan mengalami penurunan pada pasien diabetes dibandingkan orang normal,

namun tidak ada perbedaan dalam respons terhadap nitroprusside.

Hambatan akut terhadap ACE (dengan pemberian enalapril intrabrakhial)

meningkatkan respons asetilkholin pada pasien diabetes (p< 0,005) disertai perbaikan

setelah 1 bulan pengobatan (p < 0,001). Hambatan ACE tidak mempengaruhi respons

sodium nitroprusside. Jadi , hambatan ACE jangka pendek memperbaiki fungsi sel

endotel pada pasien DM tipe 1.

C. Obat-obat hipolipidemik

Sebagaimana diterangkan sebelumnya, diantara faktor2 lain, hiperlipidemia dan

peningkatan kadar oxidized LDL merupakan faktor risiko untuk terjadinya disfungsi

endotel pada penderita diabetes. Statin telah dipergunakan secara luas dalam

pengobatan hiperkholesterolemi pada penderita DM tipe 2, namun belum ada bukti

yang menunjukkan efek obat ini terhadap fungsi endotel pada penderita DM tipe 2.

Suatu studi kecil (dengan 21 pasien DM tipe 2 + hiperkholesterolemi ) yang diberi

simvastatin (10 mg/hari) selama 24 minggu tidak menunjukkan perbaikan yang

bermakna dalam fungsi endotel.

25


26/30

Evans dkk meneliti efek terapi fibrate jangka pendek (3 bulan) terhadap fungsi

endotel dan stres oksidatif pada penderita DM tipe 2. Dari hasil penelitiannya

didapatkan bahwa terapi fibrat memeperbaiki fungsi endotel penderita DM tipe 2

disertai dengan perbaikan kadar trigliserida serum.

D. Suplementasi Arginine dan antioksidan

L-arginine merupakan substrat bagi pembentukan NOS, sehingga diasumsikan bahwa

pemberian suplemen L-arginine dapat mengaktivasi NOS dan meningkatkan produksi

NO serta memperbaiki vasodilatasi. Hipotesis ini telah diteliti pada berbagai keadaan

yang menyertai disfungsi endotel seperti pada payah jantung kronik, cyclosporin-

induced endothelial damage dan DM tipe 2. Namun tidak semua penelitian tersebut

dapat membuktikan bahwa suplementasi L-arginine mempunyai efek dalam

meningkatkan produksi NO dan meningkatkan vasodilatasi. Sampai sekarang belum

jelas bagaimana peningkatan kadar L-arginine didalam plasma dapat meningkatkan

aktivasi NOS. Vitamin E dan vitamin C serta terapi anti oksidan lain dikatakan dapat

memperbaiki fungsi pembuluh darah penderita DM. Reaven dkk dalam

penelitiannya mendapatkan bahwa pemberian vitamin E 1600 IU/hari selama 10

minggu dapat menurunkan kepekaan terhadap oksidasi LDL. Hipotesis yang

menyatakan bahwa ada hubungan antara fungsi endotel dengan oksidasi LDL diteliti

oleh Pinkney dkk dengan pemberian vitamin E 500 UI/hari pada 46 orang penderita

DM tipe 1 selama 3 bulan. Dari hasil penelitiannya didapatkan hasil bahwa pemberian

suplementasi vitamin E pada penderita DM tipe 1 dapat memperbaiki fungsi endotel

tanpa perubahan pada oksidasi LDL. Hasil ini menunjukkan bahwa perbaikan fungsi

endotel tidak dimediasi oleh adanya penurunan oksidasi LDL.

26


27/30

Ting dkk meneliti 10 orang penderita DM dan 10 orang kontrol dengan melakukan

infus metakholin intra arterial sebelum dan selama pemberian vitamin C (24 mg/

menit) intraarterial, untuk melihat respons vasodilatasi yang endothelium-dependent.

Pada penderita DM didapatkan bahwa vasodilatasi setelah pemberian metakholin

meningkat dengan pemberian infus vitamin C secara simultan. Sebaliknya pada

kontrol , pemberian vitamin C tidak merubah vasodilatasi yang endothelium-

dependent. Hasil studi ini mendukung hipotesis bahwa pemberian akut vitamin C

dapat memperbaiki fungsi endotel pada penderita diabetes, walaupun manfaat jangka

panjangnya masih belum jelas.

E. Terapi Suli Hormonal

Terapi Suli Hormonal dengan estrogen dikatakan dapat memperbaiki fungsi endotel,

namun sampai sekarang belum ada studi yang khusus dilakukan untuk mengetahui

efek estrogen terhadap fungsi endotel pada wanita post menopause dengan diabetes.

27


28/30

V. Simpulan

Disfungsi endotel terbukti dapat ditemukan baik pada penderita DM tipe 1

maupun DM tipe 2. Pada DM tipe 1, terjadinya disfungsi endotel berhubungan erat

dengan kelainan pembuluh darah sebagai akibat dari perubahan metabolisme yang

menyebabkan terjadinya mikroangiopati. Pada DM tipe 2, disfungsi endotel dapat

terjadi lebih awal dalam perjalanan penyakit DM tipe 2, bahkan sebelum terjadinya

hiperglikemi yang nyata. Kelainan ini berperan penting dalam etiopatologi dari

vaskulopati yang menyertai DM tipe 2. Hipotesis yang menyatakan bahwa disfungsi

endotel merupakan penyebab terjadinya sindrom resistensi insulin masih dalam

penelitian lebih lanjut. Sedikitnya ada 2 studi berskala besar (TREND dan HOPE

study) yang menawarkan optimisme bahwa pengobatan disfungsi endotel dengan

ACE inhibitor dapat memperlambat progressivitas aterosklerosis. Peranan insulin

sensitizer dan atau terapi anti oksidan dan obat-obat hipolipidemik masih memerlukan

penelitian lebih lanjut. Belum ada data yang membuktikan efek dari terapi suli

hormonal dengan estrogen terhadap perbaikan fungsi endotel pada wanita post

menopause dengan diabetes.


29/30

VI. Daftar Pustaka

29


30/30

VI. Daftar Pustaka

disfungsi endot 2014

Documents