diseño y caracterización de sistemas de liberación de...
TRANSCRIPT
-
Diseño y caracterización de sistemas de liberación de fármacos basados en
nanopartículas metálicas y ácido hialurónico
Laura Vivero Sanchez
ADVERTIMENT. La consulta d’aquesta tesi queda condicionada a l’acceptació de les següents condicions d'ús: La difusió d’aquesta tesi per mitjà del servei TDX (www.tdx.cat) i a través del Dipòsit Digital de la UB (diposit.ub.edu) ha estat autoritzada pels titulars dels drets de propietat intel·lectual únicament per a usos privats emmarcats en activitats d’investigació i docència. No s’autoritza la seva reproducció amb finalitats de lucre ni la seva difusió i posada a disposició des d’un lloc aliè al servei TDX ni al Dipòsit Digital de la UB. No s’autoritza la presentació del seu contingut en una finestrao marc aliè a TDX o al Dipòsit Digital de la UB (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant al resum de presentació de la tesi com als seus continguts. En la utilització o cita de parts de la tesi és obligat indicar el nom de la persona autora.
ADVERTENCIA. La consulta de esta tesis queda condicionada a la aceptación de las siguientes condiciones de uso: La difusión de esta tesis por medio del servicio TDR (www.tdx.cat) y a través del Repositorio Digital de la UB (diposit.ub.edu) ha sido autorizada por los titulares de los derechos de propiedad intelectual únicamente para usos privados enmarcados en actividades de investigación y docencia. No se autoriza su reproducción con finalidades de lucro ni su difusión y puesta a disposición desde un sitio ajeno al servicio TDR o al Repositorio Digital de la UB. No se autoriza la presentación de su contenido en una ventana o marco ajeno a TDR o al Repositorio Digital de la UB (framing). Esta reserva de derechos afecta tanto al resumen de presentación de la tesis como a sus contenidos. En la utilización o cita de partes de la tesis es obligado indicar el nombre de la persona autora.
WARNING. On having consulted this thesis you’re accepting the following use conditions: Spreading this thesis by the TDX (www.tdx.cat) service and by the UB Digital Repository (diposit.ub.edu) has been authorized by the titular of the intellectual property rights only for private uses placed in investigation and teaching activities. Reproduction with lucrativeaims is not authorized nor its spreading and availability from a site foreign to the TDX service or to the UB Digital Repository. Introducing its content in a window or frame foreign to the TDX service or to the UB Digital Repository is not authorized (framing). Those rights affect to the presentation summary of the thesis as well as to its contents. In the using orcitation of parts of the thesis it’s obliged to indicate the name of the author.
-
�������������������
�������������������������������������������
�
�������������������
������������
����������������
�
�
������������������� ������������
������� ����!�������������������������������
��!��������!����"����� ������
�
�#$%&�'�()#*+','�(%&���'-&'�.�/#&%��'*01#2�('&'�%(+'&�'3�+4+-3%�,#�
,%0+%&�(%&�3'��*�/#&)�,',�,#��'&0#3%*'�
�
���������&'5�6-,�+1��#*,&'��-','3�
�
�
�
�����������'-&'�.�/#&%��'*01#2�
�
�
�
��������&'5��7��3-8)'��#��'&0�'�
�
�
�
�'-&'�.�/#&%��'*01#2��'&0#3%*'9����:�
-
� �
-
�
������������������
�������������������������������������������
�
�
�
�
�
������������������� ������������
������� ����!�������������������������������
��!��������!����"����� ������
�
�
�
�
�
�
�'-&'�.�/#&%��'*01#2��'&0#3%*'9����:�
�
� �
-
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
������������
�����������
�������
�
-
�������������
�
��
�
����������������������������������������������������
����������������������������������������
��������������� ��������� ���� �������� �� �
�� �������� ����������� ����� ����
������������������������������������������������������������������������������
�������������
���������������������������������������� ����������������
���!�������������������������������������
�
"����� ��������� �� ���� ������� �� ���� #������������� ��� �������
��������������������������������������������������������������������������
����������������������������������������������������������� ������������������$�%�
������������&������"��������������������������������������������'��(��������
)��������������������������������������*+(���������(����&�����,���������������
��� ����� ������� ����� �'�� ������ �������-�� ������� �� ��������.� ������ ���
�������� ����������� ������ ��� ���������������� �����!���������� �/��������0����1��
�������������������������������������������������������-�������������
�����������������������������2������������������������-���������������������������
����� ����� ��� 3������ ,���!����� �� )������'����� 4��������� ������������� ��
5����� ��66���� ��� ������ �� ���'���� �� �����-� ������� ����� �'��� �������� ��
����������������������������������������
�
(������� ����� ����� ��� ����� ��� ��� ����� ��!������� ��� ���
��
������� �� ������� ��������������� ���
��� ������������� ��� ����������� ��
���������������������������������������������������������������������������
$$�078����������������'�����������������$�������������������������������
*$ 9�,�����(���������� ������� ������1������,���������������������!�������
����������������������������������������#��������-�������������������1������
����� ��������������(��� *�����$������� ������������ �1������� �������!����� ���
$$*078�� ���� ������� ��� ������� �� ��� �������� ���� ���� �1������� �� �� ���
��������������%��)������)������������������������������
�
���� ������� ������ ����� ��� ����� ��� ����� ����� ��!�� �� �������-�� ��
����������� ����������������������������������� ������!������ ���������
��1� ������� ������ �� ������� �� ������� ����� ���� ���� ������ ��� �����-� ��� ����
-
�������������
�
��
�
��������� �� ���1�� ��� ������������ :������� �� �
���� ����� ������� ������ ������ ��
#��������
�
(�����1������1��������������������������������������������������
;;��'����������������������������������������������������������� �����������������
�����1������
�����������������������
�
��������������������������������������������������������������,��!����
-
�
��
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
��� �����-� �/���������� ������ ��� ����� ������� ��� ��� �������� ��� ���
�������������������������#��������������,�3������������� ����$�����������
8��������������������$=�8������)��/����;>.�?@?A@�8���������
�
�
��� ������� ������� ��� ��� ���������� �� ��� ������� 0����� "��!��
B�/������� 0"9;?9?CD@EF� ��� ���������� �� ������� �� $������!���
B�������������������������$���������*��!�����FG��
�
� �
-
�
�
� �
-
�
���
�
����� ����������������
��� �����-� ������� ��� ����� ������� ��� �� ������ ������ ��� ������ ��
�������������������������������H�
�
783*$�$*%#�,H�
9 ������������������������������������������ ���������� ���� �������� ����� ������ ����� ������ ��� ��������������
� � ������
�������� ������ �������� �������� ������� ���� �������������� �!���
�"�#���$���%�!���
��"���������������������$���&�1�����;'�
�9 !���� ����������� ���"���� ������� �� ���������� ����� #������ ���
�����$������� ���� ��������� ��� ��� ������������ ������� ������"���
������ ������ ����(� ���� �������� ������� ������ � ��)��� *����� ���+�� ����� ,��-�%����������%�����
� �#��������������$���������������������������������������������������"���
������ �!���
� � ���� �� .��(� ������ �/�����0(� ����� �������(� 1����2��������3����0���$4�����0(�5675�&�1�����A'�
�9 !��������������������%����&�"�����'������� �
����������������������������������������)���*�����������%�����
� �#��������������$���������������������������������������������������"���
������ �!���
� � ���� �� .��(� ������ �/�����0(� ����� �������(� 1����2��������3����0���$4�����0(�5675�&�1�����C'�
�
%,0�),H�
�9 �#+'33�0��'*%('&+�03#)�'*,��;+%+%
-
�
���
�
�0�#0�,�
9 (������ ���� ��� ��������� ��� �� ��������� ������� �����������
������������������������������������������������������� �$������������������"�%�� �3:�5675;6?
-
�
�
�
�����
-
�
�
-
�����
�
���
�
�
�����
���.��������55555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555��=�
������55555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555��>�
���������555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555�?��
�5� ��������� ��555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555�??�
;�;�� #�#%0�$#%3%:I�������������������������������������������������������������������������������������������������������������CC�
;�A�� #�#%��(*$*#������������������������������������������������������������������������������������������������������������������CJ�
7�5�7�� .@�����������A0������������������������������������������������������������������������������������������B6�;�A�;�;�� ,�����������������������������������������������������������������������������������������������������D;�
;�A�;�;�;�� ���������������������������������������������������������������������������������������������������������DA�;�A�;�;�A�� *���������������# ����������������������������������������������������������������������������������DD�;�A�;�;�C�� 0�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������D>�;�A�;�;�D�� 0�����# �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������DK�
;�C�� #�#% �)0I$73�,�(��%)%����������������������������������������������������������������������������������������������>C�
7�C�7�� �D�������������.�"������������������������������������������������������������������������������������������������EB�
7�C�5�� .@����������������.�"����%��������A�����F%����
�����%
����������������������������������������������������������������������������������������������������������������E
-
�����
�
���
�
C�7�5�� ����������@����D������9��������#���A������.��������������������������������
-
�����
�
���
�
C�A�K�A�� *�����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������;?A�C�A�K�C�� $���/�����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������;?C�
C�5�>�� 4G���������-������#���A����������������������������������������������������������������������������76B�C�A�J�;�� ����������������!�����P!�������B7�� ��������Q�B �9QF�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������;?J�C�A�J�K�� ������������������������������������������������!�B*$ 9�,F;?J�C�A�J�J�� ���������������������������1�������������B)�#F��������������������������������������;?E�C�A�J�@�� ��������������������-�����������������2������B209*)F�����������������;?E�C�A�J�E�� ��������������������������B�2�F����������������������������������������������������������������������������;;?�C�A�J�;?�� #��������B#0�F��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������;;?�C�A�J�;;�� ��������������������������B��%F��������������������������������������������������������������������������������;;;�C�A�J�;A�� ����������������!��1�����B0:�F���������������������������������������������������������������������������������;;A�C�A�J�;C�� �������������������������������������������B�,$�F����������������������������������;;C�C�A�J�;D�� �����������������������������B,��F�����������������������������������������������������������������;;C�C�A�J�;>�� $����������������������������������������������������������
������B5 3$9�,F������������������������������������������������������������������������������������������������������������������;;D�
:5� ����������������� ��555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555���>�
D�;�� #�#% �)0I$73�,�(��%)%�������������������������������������������������������������������������������������������;;E�
B�7�7�� -������#���A�����@��D���������
������������������������������������������������77=�D�;�;�;�� ����������������!�����P!��������B7
-
�����
�
���
�
B�5�7�� -������#���A�������������A�����.�C62E6��I��9��.�?�6(����5��@9;>�6(��������������������������������������������������������������������������;CD�D�A�;�;�A�� )�#�5�,5�C?9>?�6(����5�,5�@9;>�6(��������������������������������������������������������������;CD�
D�A�;�A�� ������������������������������5�,5�C?9>?�6(������������������������������������������������;CK�D�A�;�C�� ���������������������������������������������D9
B���/���������F�����������������������������������������������������������������������������������������������������;CJ�D�A�;�D�� ��������������������������B��%F�����������������������������������������������������������������������������������;C@�D�A�;�>�� ��������������������-�����������������2������B209*)F�����������������;C@�D�A�;�K�� (�����������������������B(3,F�������������������������������������������������������������������������������������;CE�D�A�;�J�� ��������Q�B �9QF�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������;D?�D�A�;�@�� ��������������������������B�2�F����������������������������������������������������������������������������;D;�
B�5�5�� !�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������7B5�
B�5�C�� 4��������%���������������������������������������������������������������������������������������������������������7BC�
B�5�B�� I������A�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������7BC�D�A�D�;�� ������������5���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������;DC�D�A�D�A�� $������������������5������������������������������������������������������������������������������������������������������������;DD�D�A�D�C�� �����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������;DE�
D�C�� $%#&7:�$*M#�(��#�#% �)0I$73�,�(��%)%�$%#�L$*(%�5*�37)M#*$%�0*%3�(%R���������������
R��RRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRR;>?�
B�C�7�� -������#���A����!I�7��!I�5�9�!I�C������������������������������������������������������7E6�D�C�;�;�� ����������������!�����P!�������B7;�D�C�;�C�� (�����������������������B(3,F�������������������������������������������������������������������������������������;>A�D�C�;�D�� ��������Q�B �9QF�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������;>A�D�C�;�>�� #��������B#0�F�����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������;>A�D�C�;�K�� ������������������������������������������������!�B*$ 9�,F;>C�D�C�;�J�� ��������������������������B��%F�����������������������������������������������������������������������������������;>D�
B�C�5�� ��@��������������������������������������������������������������������������������������������������������������7EE�
B�C�C�� !������#���A�9�������������������!I���������������������������������������������������������7E?�
B�C�B�� 4���������%��������������������������������������������������������������������������������������������������������7E>�
B�C�E�� !��������������@�������������A�������������!I����������������������������7E>�D�C�>�;�� $���/�����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������;>J�D�C�>�A�� *�����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������;>@�
B�C�?�� -������#���A�������������!I�7������������������������������������������������������������7E@�D�C�K�A�� ����������������!��1�����B0:�F�����������������������������������������������������������������������������������;>E�D�C�K�C�� �������������������������������������������B�,$�F�������������������������������������;>E�D�C�K�D�� ���������������������������������������1����������������������!��B0��F
� RRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRR��;K?�
-
�����
�
���
�
D�C�K�>�� ������������������������������B,��F�������������������������������������������������������������������;KA�D�C�K�K�� ��������������������������B�2�F����������������������������������������������������������������������������;KC�
B�C�>�� I������A�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������7?E�D�C�J�;�� ����������������-���������(,������������������������������������������������������������������������������������������;K>�D�C�J�A�� $���������������������(,���������������������������������������������������������������������������������������������������;K>�D�C�J�C�� ���������������������������������(,���������������������������������������������������������������������������;KJ�D�C�J�D�� �������������������������������������������(,������������������������������������������������;K@�D�C�J�>�� $��������������������������(,;��������������������������������������������������������������������������������;KE�
D�D�� $�)�$0�)*Q�$*M#�(��3��$%#&7:�$*M#�(���(,;��3�2L)��$%��#0*07�%)�3
� RRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRR��;JA�
B�B�7�� �D������9��������#���A�����!I�7������@������������������������������������7>5�D�D�;�;��
-
�����
�
��
�
J�A�� )�#�5�,5�C?9>?�S(��4�5�,5�@9;>�S(�����������������������������������������������������������AAJ�
>�5�7�� ��"��.���C62E6��I������������������������������������������������������������������������������������������55>�
>�5�5�� ��"��.���?�S(��4�5��@9;>�S(���������������������������������������������������������������������ACA�
>�C�7�� J42$���.�C62E6��I��9��.���C62E6��I������������������������������������������������������5C5�
>�C�5�� J42$���.��
J�K�� �
>�?�7�� ��0����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������5CE�J�K�;�;�� �������;5�)�#����������/��������������������������������������������������������������������������AC>�J�K�;�A�� �������;5�)�#����������3������������������������������������������������������������������������������������������ACK�
J�J�� �>�7�� 4,.������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������5C?�
>�>�5�� !�@����7����"���������������������������������������������������������������������������������������������������5C>�
J�@�� 927����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ACJ�
>��J�@�;�;�� �������;5�)�#����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ACJ�J�@�;�A�� �������;E2�)�#���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������AC@�
>�927�$%��)$*�3���������������������������������������������������������������������������������������������������������AD;�
>�76�7�� !�@����7=J���"�����������������������������������������������������������������������������������������������5B7�
@5� ��A����55555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555��:=�
@�;�� 783*$�$*%#�,��������������������������������������������������������������������������������������������������������������AD>�
-
�����
�
���
�
-
�
�
� �
-
�
�
��
�
�
�
�
���.��������
-
�
�
-
���������
�
���
�
���.��������>92�H�� � >92����������
��%H� �� ��������������������������
�2�H�� � ��������������������������
��# H�� � #������������������
��H�� � %��
��# H�� � #���������������
$��H�� � $��������
$%,4H�� � �����������)�#��������������A(�
(3,H�� � (�����������������������
�(,H�� � �������1����������!�����������
�,$�H�� � �������������������������������������������
209*)H�� � ��������������������-�����������������2������
5�H�� � L��������������B����������������������F�
5�,5H�� � L�������������������
5 3$9�,H� $����������� ������� �� ����� ��������� ������ �� ���
��������������������
5,"$H�� ��� ����1��� 5������������ ������� �������� ���������
���������
*$ 9�,H�� ������������� �� ������ ��� ������ �� ����������
������!�
3H�� 3�����
#�T3H�� �������1���#���������������U������������
# H�� � #�����������
#0�H�� � �������1���#��������������6�������������
%V�H�� � %/���������
8,H�� � 0�����������������
�,H�� � �������������
�9QH�� � �������������
"(W�H�� � ��������������
)�#H�� � )�������������1�������������
,��H�� � �����������������������������
, )H�� � )�������������������������������
-
���.��������
�
���
�
,0��95��2(H���� ����1��� ,�������� ������������ �������� �������9�����
�����������������6������
0��H�� � �����������������������������������
0:�H�� � 0�����!��������
7
-
�
�
�����E���������
-
�
�
�
�
-
��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������
�
�
���
�
�������
����(,�����������������������������������������������������������
��# � ������������� ��������������� ����� B5�,5F�� ���5�,5�� ���������������
���� ������������� ����������� ��� ������� �� ��� ������� $(DD�� �������
�����/����������1������ ����������(������������ ������ ������������������������
��������� �����-��� ����� ��� ��������� �� ���������� ����'�� �� ��# ��� ��� ���
�����������5�,5����������������������������������������������������������
�1������� ����������� ���� ��� �������� ���������������� �����9�������� �� ��������� �� ���
��������� �������� �/��������� �� ����� ��� �������� ���� ��� ���������������� �� ���
�����������������������������������������# ����;A���������������5�,5�
����������'���C?9>?�6(��B�(,;F��
�
3�� �������� ������� ���� !������ ��� �������� �(,;� ������ ��� ���������� ���
/��������� �� ��� >9������������ ,�� ��-������ ��� �(,;��������� ���������� !���� ��
���������� ,�� ���������� ������� ���������� � ������� ��������� �������� ��� ����
������������ ��� ��� ������� ��� ��� ������� ���� ��������� ��� ������ �� 5�� 3��
���������������� �����9�������� �� ��������� ���������� ���� ��� �(,;� ��-���� ��
��������� �� /��������� ��-����� ��� *$>?� �� ��� �������� ��� �1������ ��������� ��
��������B ���9;F��,�����������������>9���������������������������������������
!����������(,��
�
��
�
�
�
�
�
�
�
-
������
�
�
��
�
����������
�(,� ����������������������!����������������������������# ������U����
�������� ���������� ���� B5�,5F�� 5�,5� ������� ���� ������ ������������ ���
����������� ����� ���� ���� ��� ��� ��������� ��� $(DD� �������� U����� ��� �� ������
!���/������ ��� ������ ������� *�� ����� ������� ��������� ���������� ��!���� ���������
��# �� �������� ����� ��� ���������5�,5����������U�������U���� ������� *��U��� ����
���������� �� ����� �� ���� �����9��������� ��� ��������� ����������������
������������*��!�����/����������������������������������������������������U����
�����������������������������;A����������������# �����C?9>?�6(���������5�,5�
B�(,;F��
�
0����������������!������� �����(,;��������U��������������/������������
>9������������ �(,;� U��� ��-������ �� ���� !��� ��������� ���������� ������� ,�������
��������������!����5�����������!���������������������������U�������������6�����
����� 0��� �������������� ��� ��������� ���������������� �������� ����� �(,;�
��-������U����������������/������������!������*$>?������������������������
������������B ���9;F��5U�!����U����>9������������������-�������U��������������
-
�
�
��������� ��
-
�
�
� �
-
��������� ��
�
���
�
�5 ��������� ��
�5�5 ��'*%+#0*%3%F4'���������������������������������������������������������������������������������������
�� �������� ��� �'� ;E>E�� ��� ��� �������� ������ �� ���.%����� ��9������ �����9��
)������ 2��������������� ��� ����� ������� ������� K4���� ���@���9���
%����
���� ���%L� BX���-� ���� ������ �� ����YF� B2������� ��� ����� ;EK?F�� 2��� ��� ����
����������������
�-����������!������������������������������
7���������������������������������������'�A?;;������!�@���-%�����
���%������� ��� ��� ��������� ��������� ���������� � ������������ ���� ��������
���������������������������������/������������������������!���������'���;�
��� �� ;??� ��� �� ��� ����������� ������� ������� ����������� ���� ��� ����'�
B������������������������������'����������������F���
�
3�� �!������ ��� ���� �1��������� ������������������ �����������1������� ��� ���
�������������������������������������������������������������������'�������
����� ���� �'�� ���� �������������� (���� ��������� ������� �
�!��� ���� ����!������
����� ��� �������� ���������� �� ��� ��������������� ��� ��� �
���� ��� �����������
�/���������� ����
�������������������������������� �������������������
�����������������!��������������������������������1�������������������!����
�
���������������BUUU���������-������F��
�
3��%$(��B�������1���%���������������������$
����������(�!������F�
������� ��� A??E� ��� ��������� ��� ����� �� ���� �������� ������� ��� �
�����
��������������B%$(��A??E��X"������09�@�����Y����:-I!���������4����09�
���$����9���
�����A??E�����F�B2������;�;F���
�
�
������ ) ) � !�*��� �����������'�� ��� ���� ��������� ��� ���������� ��������������������+��� �&:-I!�566='��
-
�5����������������
�
���
�
��������������������!��������������������������������������������������
��������������������������-���������O������������������������� ���7, 0%�
B%��������� ����������������7���F�����%� �B%��������� �������������F������& %�
B%������� �� �������� &�����F� �� �� ����� �� ��� �'�� B2������ ;�AF�� 3�� ����� ��� ���
�O�������������������������7, 0%����A??>�����������������7, 0%������������
���������� ���� ��������� �� ������������� ��� ������� ��� ��� �O���� �� ��������
��������������& %�����A??>���A??K��������������������������������������������
���������������������������������������������B$������������A??@F��
�
�
������ ) , �!�*��� �����������'�� ���� �-����� ��� ��������� ��� ��� *���� ��� ��������������.�� ��"������ ���� ��� /(#�0�� �#0� �� 1#0�� ���-�� ��
�� ��� ��"��+� �&-�����������566
-
��������� ����
�
���
�
������ ��� ������� ����� ���� ��� ����� ������� B,$�#5*)�� ������ �2,�F� ��� ���
���� ��������� B������ $$),�F�� �� �����1�� ���� �������� ��� �
������� ��
����������������B)��$5F��
�
3�� ������������ ������ ��� �������� �� ������ ����������� �� �
����� ����
�!������� ��������� �� ��� �������������� ������ ������ ����� �� ��������
����������� ���� ���� ����� ��� ��� ������� 1������ ��� ��� ������� ������ ����1�����
�������������!��������������� ������������������� ��/����� ������1������� ��� ���������
������1������� ������ ������ ,��� �������� ������� ����� ����������� ��� ���!��
�������������������������������������������������������1�������1����
��
�
������) 2 �%�����+����������������������������������3���������������
����� ��� 4� ��� ���3�� ���� ,556� �� ��� ))� ��� ���3�� ���� ,5))�� &3
�M� 3����$��������-�����
����
�����H�����!%�0�0�"������0���'��
3��2(��BN����J
�����I�0�.�%�������F������������������������������
�
��������������������������������������������������������������������
7,��� ���������������1��������������������!��������������������
������������
����������������������������������������������������������
���������������
���2(������������������������������������������������������������������
����
���������� ���� ������ �� ��������� ����� ��� �!������� ����������� �������������
��������������-������������������������������������-���������������������2(��
������������������������������������������������������������������������
B2(� �������A??JF�
�
�
�
-
�5����������������
�
���
�
��������������������������������������H�
• 3���!�������/�����������������������������������������1�����������
����������B���-��������������������������1���������������F������
������������/������B���-��������������������������F��
�
• 3��� ������� ����������� ��� ��� ���������� �������������
���������� �� �/�������� B�(��F�� ���� �� ���� ���� �������������
����������������������������������������������������'��
�
• �������'������������������������'������������������������������
���������������������������������������������������������������
�������������������������������������!������������������������������
B5��������������A?;AF��
�
3��0�����;�;�������������������������������������� ���2(������������
��� ��� ��������� B��!�� �� ��� ���������������� �����1���� ��� ���������������F���
���!�� ���������� �� �
����H� ������������ ���1������ �
� ��� �� ����������
���������� ���1������ ����!�� ������������� ��!���� �� ���������� �
����
�������������������������������������1������������!����������B0�������������
A??KF��
�
�
��"��� ) )� %��������� �������� ��� ��� ��������� ���� ��"��� ���� ������������������+��� �&4�9�
���������566?'��
����������
���
����
�����������������
����������������
������
����������
�����������������
�������
��������
������������������������������
�����
�������
�������������������
�������������������������������
�� �� �� ����� ����� ����� ����� �����
�����������������������������
����� �� ����� ����� ����� ����� ����� �����
������������������������������������� ����� �� ����� ����� ����� ����� ����� �����
��Z����������������
���Z����������������������
�� �� ����� ����� ����� ����� ����� �����
������������������
�����������������������������������������
����� �� �� ����� �� ����� ����� �����
���������������������Z�����
�� �� �� ����� �� ����� �� �����
���������������������������������������������������������
����� ����� ����� ����� ����� ����� ����� �����
!�������������������������������
����� ����� ����� ����� ����� ����� ����� �����
-
��������� ��
�
���
�
�
�5�5 ��'*%$#,�0�*'�
3���������������������������������������������������������������������
,��O�� ��� ���������� �� ��� 2�������� ������ �� ��� $������� B�,2�� !�@��� �������
J�����F�����������������������������������������������'�����1������������
����������� ��!������� �� ����������� �� ����������� �� ������� ���� �����
���������� �� ��� ����-�� ����������� ����������� �� ��� ��������� B�,2� ��� �����
A??>F�� 3�� O������ 1���� ��� ��� ��� ���
� ���� �
����!� ��� ��� ����������� ��
���!��������������������������������������
�
3�� 2(�� ������� ��� ������ ��� ��� ������������� ��� �
����� ��
�������������������������������B��������������������F��� �� �������
��� O������ �'�� ������ ���� ��� A?;;� B2������ ;�DF�� ��� ��������� �������� ��� �'� ��
��������������2(���������
��������������������77������'��������
��������
������������������/����-�����3���������������
�����������
����������'�A???������������������������������������!���,�����������������
O������ 1����� ��� ��������� ���� ��� ������� ������ ������ ��������� ���������
��������� ��������� ���� ���� ��� ������� ��� ��� �O���� �� ������!�� �1����
B�����������������A?;CF��
�
�
������) 7 �!�*��������������'�������-���������������������"������8����������������������������������� �&!�����0����������567C'��
�
������� ��� �������������� ���� ��������� ��� �������� ��� ����������� ���
������������# �����1�������������������������������������B�������1���"(W���
-
�5�������������
�
���
�
"���������F�� �������������������� ����# �� ������������� ����# �����/����
������ �����������1������ B, *%#,F�� 3��� ���������� ����������� �� ���
�������������� ��� �������� ��� ����������� ��� ��������� �� ����������� �� ���������
��������� ����1������� �������� ���� ��� �������� ��������� ���� ���������� ��
����������������������������!��BT��������������A??KF���
�
3�������������������������������������������������������������������
��������� �� ���� �������� ��� ��� ������ ���������� (������� ��� ����'� ���
������������ B[;?���F�� ��� ������� ����������� ��� �������� �� ���!1�� �� ��� ��'���.�
������� ��� �������� �� ��� ���������� ����'� �� ��!����������� ��� ����� ��
������������ ��� ����������� ���������� 3�� ����� ��������� ����� ���������9!����������
�������������������������������������������������������������������������
�������� ����1������� ������������ ��� ���������������������� BT������� ����� A?;AF��
�
��������������'���������������������# �������-�����������������������������
���������������������������������������������������B3���(�9�����������A?;AF���
�
����� �������������� ��� ��������� ��� ��� ������������ ��� ��������� ��
�������������������!���������������������1����������������������������������
����������������������������������!������������"(�����������������������
�������� ������������ �������� ��������� ���� �������� �� �
������������
������� �������� ��� ��� �� ������� �������������� �� �-����� ��� �����
������������� ����# ���� ������� ��� ��������������������� ������������ B2������;�>F�
B(������������A?;AF��
�
������ ) 9 ���:����� �����������'�� ��� ���� �����+����� �� ���������� ��� ���������������
�
-
��������� ����
�
���
�
3��� ��# �� ��� �� ����� �����1�� ��� �1������� �� �������� �������������� ��
��������������������������������������������������������������������
���1��������0����1����������������������!�����������������-����������������
��������1�������������������������
����������������������������
�
3���# ������1������ �����1�� ������������� ���� ����� ������������� �� ����
�����������������������������������������������������1������3���, *%#,�
����������������������������������
�
3��� # �� ���1������ ��� ���� ��������� ���������� ������������� ���� ���
���������� �� ����������� ��� �������� ������������� ��� �� ��� ������� ����
�������� �� ��� ������������ ��� ��� 3:�� B��������9����������F�� �� ���
��
��������������������������B(���������������A?;AF���
�
)������������� ��� ����� ���� ���������� ��������� ��� ��� ��!����������� ��
�������������� ������� ���� ��������� ��� ���������� �������������� ���
���������� ��������� ���