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Diseñando un estudio de pronóstico: Estudios de

cohortes.

Unidad de Epidemiologia Clínica y Bioestadística

Complexo Hospitalario Universitario A Coruña

2 FEGAS

Diseñando un estudio de pronóstico:

estudios de cohorte

Introducción

Justificación del estudio

Objetivos e hipótesis

Material y métodos

Aspectos ético-legales

Cronograma y plan de

trabajo

Plan de difusión de

resultados

Memoria económica

Bibliografía

• Ámbito de estudio

• Periodo de estudio

• Tipo de estudio

• Criterios de inclusión/exclusión

• Mediciones

• Justificación del tamaño

muestral

• Estrategia de análisis

estadístico

• Sesgos/limitaciones del estudio

3 FEGAS


estudios de cohorte

Introducción

Justificación del estudio

Objetivos e hipótesis

Material y métodos

Aspectos ético-legales

Cronograma y plan de

trabajo

Plan de difusión de

resultados

Memoria económica

Bibliografía

• Ámbito de estudio

• Periodo de estudio

• Tipo de estudio

• Criterios de inclusión/exclusión

• Mediciones

• Justificación del tamaño

muestral

• Estrategia de análisis

estadístico

• Sesgos/limitaciones del estudio

4


estudios de cohortes

FEGAS

• Salvador Pita Fernández

Concepto, utilidad y sesgos de los estudios de pronóstico

• Teresa Seoane Pillado

Estrategia de análisis estadístico

• Sonia Pértega Díaz

Tamaño muestral para estudios de pronóstico

5


estudios de cohorte

FEGAS

• http://www.fisterra.com/formacion/metodologia-investigacion

6 FEGAS

• Es la evolución de la enfermedad sin atención médica

Historia natural

• Es la evolución de la enfermedad que se encuentra bajo la atención médica

Curso clínico


estudios de cohorte

7


estudios de cohorte

FEGAS

ACTIVIDAD CLÍNICA

Prevención

Diagnóstico

Manejo terapéutico

Pronóstico

8

ACTIVIDAD CLÍNICA

Prevención

Diagnóstico

Manejo terapéutico

Pronóstico

Incertidumbre Variabilidad


estudios de cohorte

9 FEGAS

Determinantes del curso clínico-pronóstico

Tratamiento Factores genéticos

Factores bioquímicos

Factores moleculares

10

Estimación del pronóstico

FEGAS

1. ¿ Que pretendemos hacer?

– Estimar la probabilidad de diferentes modos de evolución.

– Predecir la evolución de la enfermedad en un paciente

determinado.

2. Conocer el pronóstico es fundamental porque:

– Decide el tratamiento.

– Actividades terapéuticas y preventivas cambian el pronóstico.

– El paciente quiere saber.

11

Determinación de factores pronósticos

FEGAS

1. Experiencia personal.

– Consultar a otro compañero de trabajo

– Consultar a un "experto" o especialista en el tema.

2. Revisión de la literatura médica.

3. Realización de estudios.

– Revisión de casos.

– Estudios de casos y controles

– Estudios de cohortes

– Ensayos clínicos.

12


estudios de cohorte

FEGAS

Estudio de cohortes prospectivo

Estudio de cohortes retrospectivo

Enfermo Estudio de casos y controles

Sano

Con evento

Sin evento

Con evento

Sin evento

Factor riesgo +

Factor riesgo -

Factor riesgo +

Factor riesgo -

Factor riesgo +

Factor riesgo -

13 FEGAS

Expuestos +

No Expuestos -

Pérdidas de seguimiento

Enfermos

No enfermos

Enfermos

No enfermos

Muertos por otras causas




estudios de cohorte

14 FEGAS

Expuestos +

Pérdidas de seguimiento Presencia del

evento de

interés

Ausencia del

evento de

interés



estudios de cohorte

- Generación definida por una fecha de nacimiento

- Pacientes que han recibido un tratamiento determinado

- Residentes de una zona determinada

- Portadores de un marcador bioquímico

- Personas con una característica genética determinada

- Pacientes con una exposición a un factor de riesgo conocido

- Pacientes con una grado de afectación o invasión por una enfermedad determinado

………………………..

15 FEGAS

Disponer de una buena pregunta de investigación

Revisar la literatura

Seleccionar una muestra representativa de los pacientes cuyo evento de interés aún no ha sucedido en el momento de la primera observación

Determinar los pacientes que necesito para responder a la pregunta

Definir que variables se van a medir, teniendo en cuenta el evento de interés

Definir las estrategias de las mediciones y la secuencia temporal de las mismas

Concretar los procedimientos estadísticos que utilizaremos para responder a la pregunra de investigación

Elementos a tener en cuenta en el diseño de

estudios de pronóstico

16 FEGAS

Expuestos +

No Expuestos -


Enfermos

No enfermos

Enfermos

No enfermos





estudios de cohorte

Sesgos en la selección de los pacientes

17 FEGAS

Expuestos +

No Expuestos -


Enfermos

No enfermos

Enfermos

No enfermos





estudios de cohorte.

Sesgos en el seguimiento

18 FEGAS

Expuestos +

No Expuestos -


Enfermos

No enfermos

Enfermos

No enfermos





estudios de cohorte

Sesgos en la medición

19 FEGAS

En el reclutamiento/selección:

• Los grupos que se comparan no son igualmente susceptibles al

resultado de interés o difieren en factores pronósticos:

– Comorbilidad

– Tratamiento previo

– Grado de extensión

– Los pacientes que acuden a centros hospitalarios, los

candidatos a cirugía, son diferentes de los que no ingresan o no

se operan por razones diferentes.

Sesgos en los estudios de pronóstico

20 FEGAS

En el seguimiento:

• Si no se dispone del seguimiento del paciente desde el inicio de la

enfermedad o evento

• Pueden fácilmente presentarse sesgos de supervivencia selectiva

ya que aquellos que fallecieron antes o siguen vivos ahora (en el

momento que se incorporan al estudio) son diferentes

• Es por ello fundamental incorporar al estudio casos incidentes

desde el inicio de la enfermedad o evento de interés.


21


En el seguimiento:

•Sesgo por perdidas de seguimiento: Las pérdidas de seguimiento

son frecuentes . Si las perdidas son aleatorias y no se asocian con el

evento de interés no se produce un sesgo.

• Debe ser un objetivo prioritario reducir al mínimo las perdidas con un

cuidadoso seguimiento de todos los pacientes ya que de lo contrario

pueden tener un efecto impredecible e invalidar las conclusiones del

estudio

22


En las mediciones:

• Sesgo por errores de medición: Se produce una estimación

equivocada del riesgo por errores en la medición, siendo las fuentes

más frecuentes de sesgo:

• un instrumento no adecuado de medida

• un diagnóstico incorrecto

• omisiones, imprecisiones

• vigilancia desigual en expuestos y no expuestos

• procedimientos de encuesta no validos, encuestadores no

entrenados o conocedores de las hipótesis del estudio.

23

Diseño del estudio

Aleatorización

Restricción

Apareamiento

Análisis del estudio

Estratificación

Ajuste simple

La regresión múltiple

Mejor caso/peor

caso Fletcher, R.H., Fletcher S.W., Wagner E.H. Clinical Epidemiology. The essentials. Fourth Edition, Baltimore. Lippincott Williams & Wilkins ;2005

Manejo de los sesgos en los estudios de

pronóstico

24



FEGAS

• Permiten calcular incidencias

• Se puede establecer una secuencia temporal

• Se minimizan los errores de medición a la exposición

• Son de especial interés si la exposición es rara

• Se pueden estudiar diferentes efectos en una exposición

Ventajas de los estudios de seguimiento

25



FEGAS

• Ineficientes para enfermedades raras

• Ineficientes para enfermedades con largos períodos de latencia

• Requieren tiempo de seguimiento más o menos largo

• Los resultados se pueden ver afectados por pérdidas en el seguimiento

• Si la información es retrospectiva requiere buenos sistemas de información

Inconvenientes de los estudios de seguimiento

26


estudios de cohorte

La incertidumbre existirá siempre con o sin medicina basada en

la evidencia y es irreal pretender que el conocimiento impersonal

de la probabilidad de un resultado numérico sea la única

precondición para la práctica de una medicina clínica efectiva

Es por ello que la medicina es una ciencia de

probabilidades y un arte de manejar la incertidumbre.

27 FEGAS


estudios de cohorte

No debemos confundir el manejo de la enfermedad con el

manejo del enfermo. Una cosa es la enfermedad como

categoría filosófica de la medicina, producto de una

abstracción y generalización, y otra cosa es el enfermo

El enfermo siempre le presentará al médico un cuadro único

e irrepetible de la enfermedad obedeciendo al viejo principio

enunciado por Heráclito de que nada acontece dos veces

exactamente igual en la naturaleza

28


estudios de cohorte

FEGAS


Concepto y utilidad del pronóstico





29

Estudios de pronóstico. Estrategia de

análisis

El objetivo es predecir la probabilidad de ocurrencia de un evento.

Estrategias de análisis:

• Como una tasa

Proporción de individuos que presentan un resultado

• Análisis de supervivencia:

Se presenta la información teniendo en cuenta el tiempo medio hasta

que se produce un resultado en cualquier momento durante el curso de

la enfermedad

FEGAS

30

Parámetros de interés pronóstico:

• Tasa de supervivencia a los cinco años.

Porcentaje de pacientes que sobreviven cinco años a partir de algún

momento en el curso de la enfermedad.

• Tasa de letalidad.

Porcentaje de pacientes con una enfermedad que mueren a causa de ella.

• Tasa de respuesta.

Porcentaje de pacientes que muestran alguna señal de mejoría después de

una intervención.

• Tasa de remisiones.

Porcentaje de pacientes que entran en una fase en la que la enfermedad

deja de ser detectable.

• Tasa de recurrencia.

Porcentaje de pacientes que vuelven a tener la enfermedad después de un

período libre de ella.

FEGAS


análisis

31

ESTUDIOS OBSERVACIONALES

Estudios descriptivos

Estudios de prevalencia

Estudios de Casos y controles

Estudios de Seguimiento

Estudios ecológicos

En los estudios de cohortes el análisis se basa en el seguimiento

de dos o más grupos de individuos clasificados según el grado de

exposición a un determinado factor de riesgo.

FEGAS


análisis

32

Análisis estadístico. Estudios de cohortes

OBJETIVO:

Evaluar la ocurrencia de un evento durante el tiempo de seguimiento como

consecuencia de la exposición a un determinado factor de riesgo.

QUÉ NECESITAMOS:

• Información de los tiempos: fecha de inicio, fecha del evento y fecha de fin

de estudio.

• Motivo de fin de seguimiento de cada individuo (pérdida, exitus o ocurrencia

del evento de interés)

CÓMO:

• Estimar la incidencia del evento de interés y medidas de riesgo

• Calcular la probabilidad de supervivencia y los factores determinantes

FEGAS

33

La incidencia puede calcularse como:

• Incidencia acumulada:

Se define como el número de casos nuevos del evento de interés que se

desarrollan en una población durante un periodo de tiempo determinado.

• Tasa de incidencia o densidad de incidencia:

Se calcula como el número da casos nuevos ocurridos en el periodo de

seguimiento entre la suma de todos los tiempos individuales de observación.

FEGAS


oseguimient de inicio al riesgoen población la de total

oseguimient elen nuevos casosnºIA

esindividual tiemposlos de suma

oseguimient elen nuevos casosnºDI

34

Riesgo Relativo (RR):

Medida de la magnitud de la asociación entre el factor de exposición y

la enfermedad. Estima el riesgo de que los sujetos expuestos

presenten la enfermedad en relación a los no expuestos.

FEGAS


dcc

baaRR

expuestos no incidencia

expuestos incidencia

35

Otra medida de asociación :

• Razón de las Tasas de Incidenia (RDI):

Es el cociente entre las tasas de incidencia de ambos grupos, poniendo en el

denominador la del grupo de referencia.

• Fracción Atribuible o Prevenible entre los expuestos:

Representa el grado de influencia que tiene la exposición en la presencia de la

enfermedad entre los expuestos.

• Fracción Atribuible o Prevenible en la población:

Mide el impacto que tendría la eliminación de la exposición al factor de riesgo

en toda la población.

FEGAS


36

Análisis de supervivencia:

Se denomina análisis de supervivencia al conjunto de técnicas estadísticas

que permiten estudiar un conjunto de datos en los que la variable respuesta

mide el tiempo entre dos sucesos.

Curva de supervivencia:

Es la representación gráfica, comienza con el 100% de la población de estudio

y muestra el porcentaje que sobrevive en tiempos sucesivos, para el período

en el que se obtiene la información.

FEGAS


37 FEGAS

Requisitos para disponer de datos adecuados:

• Definir el origen o inicio del seguimiento.

• Definir la escala del tiempo.

• Definir el evento.

Limitaciones e imprecisiones de los datos:

• Censuras: Pérdidas de seguimiento o fin del estudio. Individuo del que no

se conoce el tiempo de supervivencia con exactitud por distintas razones

– El paciente decide abandonar el estudio

– El paciente se pierde

– El estudio termina antes de que ocurra el evento de interés

• Truncamientos: Entrada en el estudio después del hecho que define el

origen.


38

Tipos de observaciones:

• Pacientes en los que se produce el evento de interés

• Pacientes en los que no se observa el evento, pero que finalizan el periodo

de seguimiento

• Individuos no observados o perdidos durante el seguimiento

FEGAS


39

En el análisis de supervivencia, el análisis de los datos puede ser

realizado utilizando técnicas:

Paramétricas: (las más frecuentes)

• Distribución Exponencial.

• Distribución de Weibull.

• Distribución Lognormal.

No paramétricas:

• Kaplan-Meier.

• Logrank.

• Regresión de Cox.

FEGAS


40

Método de Kaplan-Meier

• Es el estimador no paramétrico de máxima verosimilitud de la función de

supervivencia S(t)

• La proporción acumulada que sobrevive se calcula para tiempos individuales

• Se basa en dos supuestos:

La probabilidad de ser censurado debe ser independiente del evento de interés

El periodo de tiempo en el que un individuo entra en el estudio no tiene efecto

independiente en la respuesta

FEGAS

tTtS ProbFunción de supervivencia

tt i

i

in

dtS 1ˆ

di = número de eventos en el momento ti ni= número de sujetos en riesgo antes de ti

Estimador de Kaplan-Meier


41 FEGAS

Características gráficas:

• La curva de supervivencia de Kaplan-Meier es escalonada.

• Cada escalón representa un evento.

• Los datos censurados no disminuyen la supervivencia

acumulada pero provocan un tamaño mayor en el siguiente

escalón.

Test Log-Rank:

Test no paramétrico para la comparación de curvas de

supervivencia.

Es una prueba de hipótesis en la que la hipótesis nula

postula que no existen diferencias estadísticamente

significativas entre las tendencias de la supervivencia.


42

REGRESIÓN DE COX

Nos permite realizar un análisis multivariado.

Se basa en el supuesto de riesgos proporcionales

El objetivo es obtener una función lineal de los posibles factores independientes que

permiten estimar, en función del tiempo, la probabilidad de que ocurra el evento.

Se debe tener en cuenta en el modelo las posibles interacciones de las variables.

Los coeficientes de regresión de Cox permiten determinar el riesgo relativo entre

cada variable independiente y la variable respuesta, ajustado por el efecto de las

demás variables en la ecuación.

FEGAS

n

i

iin XtXXXt1

021 exp,...,,, Modelo de Cox


43


estudios de cohorte

FEGAS


Concepto y utilidad del pronóstico





44


FEGAS

Cohorte Seguimiento Evento

1. Evento a un horizonte determinado: Si / No

• Riesgo Relativo

2. Tiempo hasta la presentación del evento

• Observaciones censuradas

• Análisis de supervivencia: Kaplan-Meier, Regresión de Cox

Estudio de cohortes prospectivo Con evento Factor riesgo +

Factor riesgo -

Estudio de cohortes reprospectivo Con evento

Sin evento

Factor riesgo +

Factor riesgo -

Sin evento

45


1. Cálculo del tamaño muestral para la estimación de un Riesgo

Relativo.

2. Cálculo del tamaño muestral en estudios de supervivencia.

FEGAS

dcc

baa

expuestos no incidencia

expuestos incidenciaRR

46

Cálculo del tamaño muestral para la

estimación de un Riesgo Relativo

1. Dos de los siguientes tres parámetros:

• Valor aproximado del Riesgo Relativo a estimar (RR)

• Proporción de expuestos que presentan el evento de interés (P1)

• Proporción de no expuestos que presentan el evento de interés (P2)

2. Nivel de confianza o seguridad (1-α)

3. Precisión deseada, expresada como porcentaje del valor real esperado

para el RR (ε)

22

2

1

1

2

21 1ln

11

PP

PP

zn

47

Cálculo del tamaño muestral para la

estimación de un Riesgo Relativo

OBJETIVO: Comparar la eficacia de dos terapias A y B para tratar un

determinado tipo de cáncer

Evento de interés: mortalidad al año del diagnóstico.

Probabilidad de muerte con tratamiento A: P1=20%

Riesgo Relativo estimado: RR=3

Seguridad: 95%

Precisión: ±50%

60,020,0312

2

1 PRRPP

PRR

31,375.01ln

2.0/2.016.0/6.0196.1

2

2

n

48

Cálculo del tamaño muestral para estudios de

supervivencia

1. Valor aproximado del Riesgo Relativo a estimar (RR)

2. Proporción de expuestos al factor de estudio (p)

3. Porcentaje esperado de observaciones censuradas (ψ)

4. Nivel de confianza o seguridad (1-α)

5. Poder o potencia estadística (1-β)

ppRR

zzn

11log 2

2

121

49


supervivencia

OBJETIVO: Comparar la eficacia de dos terapias A y B para tratar un

determinado tipo de cáncer

Evento de interés: supervivencia.

Proporción de pacientes que reciben el tratamiento A: 70%

Riesgo Relativo estimado: RR=3

Censura: 20%

Seguridad: 95%

Potencia: ±80%

71,38

7.07.012,013log

842.096.1

11log 2

2

2

2

121

ppRR

zzn

50


supervivencia

% censura % exposición Seguridad Potencia RR Tamaño muestral

20% 70% 95% 80% 1,5 285

20% 70% 95% 80% 2 98

20% 70% 95% 80% 2,5 56

20% 70% 95% 80% 3 39

% censura % exposición Seguridad Potencia RR Tamaño muestral

5% 70% 95% 80% 3 33

15% 70% 95% 80% 3 35

20% 70% 95% 80% 3 39

30% 70% 95% 80% 3 45

51


http://www.fisterra.com/mbe/investiga/muestra_pronos/pronosti.asp

FEGAS


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FEGAS


53

Bibliografía

FEGAS

• http://www.fisterra.com/formacion/metodologia-investigacion

54

Bibliografía

FEGAS

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clinical practice research. 3rd edition. Philadelphia: Lippincott, Williams and Wilkins,

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evaluation of prognostic factors in survival analysis. Statistic Med 2000; 19: 441-

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diseñando un estudio de pronóstico: estudios de … fegas diseñando un estudio de pronóstico:...

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