DIGITÁLICOS

Dra.Giselle S.Baião – Residente de Cardiologia do Hospital Beneficência Portuguesa de São Paulo

Supervisão: Dr. Cláudio Rangel

DIGITÁLICOS

- Papiros e Ebers (1500 a.c): cila; planta da qual se extrai proscilaridina (subst. Cardiotônica).

- Leonard de Fuchs (1542): “dedos de raposa”, digitálico utilizado para tratamento da tuberculose.

- Erasmos Darwin (1780): aventou pela primeira vez o uso de digitálicos no tratamento do edema de origem cardíaca.

- Willian Whitering (1785): fundamentou cientificamente o emprego de digitálicos na IC então denominada hidropsia.

-

Principios ativos:• Derivados hoje em dia de apenas 2 plantas:

1- Digitalis lanata -> lanatosideo C e digoxina

2- Digitalis purpurea -> digitoxina

Farmacocinética

ABSORÇÃO

• Digoxina:

- Retardada pela presença de alimentos no TGI, retardo no esvaziamento gástrico e nas síndromes de má absorção.

- Após o almoço: diminui o pico da concentração plasmática porém não influencia de forma significativa a absorção.

DISTRIBUIÇÃO

Digitálicos: Tem predileção pelo miocárdio (30 vezes a concentração do plasma e 2 vezes a concentração do m. esquelético).

Dist. Eletrolíticos:

1- Hipercalemia: diminui a fixação miocárdica porém não a quantidade do fármaco já fixado.

2- Hipocalemia: aumenta a fixação miocárdica.

3- Hiponatremia: diminui a fixação miocárdica.

4- Hipomagnesemia: aumenta a fixação miocárdica.

ELIMINAÇÃO

• A excreção da digoxina é majoritariamente renal (60 a 80%).

• Há alguma excreção por met.hepático.

Meia vida: em torno de 36 a 37 horas.

Obs: em paciente com função renal alterada pode aumentar para 96 horas.

A retirada de digoxina pela diálise peritoneal ou pela hemodiálise é insignificante

Farmacodinâmica

1- Ação inotrópica positiva (depende [Ca] i)

2- Efeitos eletrofisiológicos (depende [Ca] i)

3- Ação sobre a musculatura lisa dos vasos

Inibição a Enzima da membrana ATPase Na+/k+ (inibe a bomba Na/K aumentando Na intracelular

que é trocado por Ca )

Digital Troca Na-Ca

Na + K + ATPase [ Ca]i contratilidade

Ação inotrópica positiva:

1- É dose dependente

2- Atua tanto no átrio quanto no ventrículo

3- Contração isométrica: é maior no miocárdio deprimido do que no sadio.

4- Contração isotônica: aumenta a velocidade e a intensidade do trabalho.

EFEITOS HEMODINÂMICOS

INSUFICIÊNCIA CARDÍACA CONGESTIVA

Indicação:

Os pacientes que mais se beneficiam do tratamento são os que estão com dilatação ventricular, baixa fração de ejeção e ritmo de galope protodiastólico (terceira bulha).

IC decorrente de disfunção sistólica associada a dilatação ventricular.

Recomendações para uso do DIGITAL

Indicações preferenciais:

• Insuficiência cardíaca sistólica• Miocardiopatia dilatada e quadros anatômica e funcionalmente assemelhados• Fibrilação atrial, particularmente se com FC elevada• Insuficiência valvar mitral e aórtica, cursando com dilatação ventricular.

Situações não indicadas (se não houver FA e/ou Dilatação ventricular com hipossistolia):

• Cardiopatia isquêmica crônica• IAM• Cardiopatia senil• Estenose mitral “pura”• Obstrução da via de saída ventricular• Pericardite constrictiva e tamponamento pericárdico• Miocardiopatia hipertrófica

Reduz o raio da cavidade

Reduz a tensão parietal

Reduz a frequência cardíaca

Retorna o coração à fase útil da curva de

Starling, contrapondo-se ao desajuste da

pós carga

DIGITAL Reduz o consumo de

O2

Contra Indicações:

1- Bloqueios atrioventriculares de 2º e 3º graus.

2- Bradicardia sinusal

3- Presença de arritmias ventriculares complexas

ESTUDO DIG

Envolveu 302 centros nos E.U.A e Canadá abrangendo 6.800 pacientes no braço principal e 988 no paralelo

Estudo principal: todos com ICC com FEVE de 45% ou menos.

Estudo paralelo: todos com IC porém com FEVE > 45%.

ESTUDO DIG•

ESTUDO PRINCIPAL

3397 pacientes: digoxina 3403 pacientes: placebo

Resultado: não houve diferença na mortalidade. Porém no grupo digoxina houve uma tendência a diminuição da morte atribuída a piora da IC (p=0,046). Neste grupo teve diminuição do número de internações hospitalares por IC (p=0,001), inclusive em mulheres.

ESTUDO PARALELO

492 usaram digoxina + diurético + IECA496 pacientes: placebo

Resultados semelhantes ao estudo principal.

Aumento do risco de morte em mulheres com ICC em uso de digoxina

Disfunção ventricular assintomática

Os digitais estão indicados na IC clinicamente manifesta; CF II, III e IV de NYHA desde que a causa seja disfunção sistólica e haja dilatação ventricular.

Discutível em casos assintomáticos.

Fibrilação Atrial

• Usados para diminuir a FC.

• Não se usa para reversão da arritmia.

• Beta-bloq e bloq. Canais e Ca têm preferência no controle da FC.

POSOLOGIA E DOSES

• Não mais se preconizam doses de digitalização ou de ataque.

• A administração com duas tomadas diárias de digoxina, pode evitar picos elevados de conc.sérica diminuindo o risco de intoxicação.

Níveis séricos de digoxina• Devem ser avaliados por radioimunoensaio e

mantidos entre 0,9 e 2,0 ng/ml (faixa terapêutica).

Causas de sensibilidade aumentada aos digitálicos

A) Verdadeiras• Doença miocárdica difusa• Isquemia miocárdica• Distúrbios eletrolíticos: hipocalemia, hipomagnesemia• Interação com outros medicamentos• Hipotireoidismo• Hipoxemia (doença pulmonar grave)

B) Falsas (aparentes)• Formulações com superdosagem• Diminuição da excreção renal• Correção de fatores que aumentam a necessidade de digitálicos

Causas e resistência aumentada aos digitálicos

A) Verdadeiras:

• Doença miocárdica difusa• Arritmias supraventriculares• Infância• Hipertireoidismo

B) Falsas (aparentes):

• Uso de dose inferior à prescrita• Preparação farmacológica inadequada, seja em conteúdo, seja em biodisponibilidade.• Absorção inadequada• Degradação aumentada• Anticorpo antidigital (rara)

INTOXICAÇÃO DIGITÁLICA

Quadro clínico e mortalidade:

Distúrbios de condução, pp. Bradicardia com BAV e bloqueio sinoatrial.

Arritmias: são frequentes as taquic. Supra-ventricures paroxísticas e não paroxísticas e o ritmo juncional (taquic.juncional).

Extrassístoles ventriculares são comuns sob a forma de bigeminismo.

Arritmias graves são mais encontradas em miocárdios doentes difusamente e/ou na cardiopatia isquêmica

MANIFESTAÇÕES EXTRACARDÍACAS

Gastrintestinais: náuseas, anorexia, vômitos.

Neurológicas: cefaléia, astenia, afasia, desorientação, nevralgias (trigêmeo), alucinações, alterações visuais em especial a “visão amarela”, diplopia e visão branca (halo brancos em objetos escuros)

Ginecomastia: mais raro.

Diagnóstico:

• História clinica compatível + conc.sérica superior a 2 ng/ml e

digoxina.

• Dois achados mais importantes:

1- aparecimento de automatismo exacerbado e retardo na condução.

2- presença de distúrbios visuais (visão amarela)

Tratamento

• Hipocalemia: corrigir potássio mesmo que o íon esteja em níveis normais.

• Antiarrítmicos: se arritmias (lidocaína).

• Beta-bloq se arritmia ventricular decorrente de automatismo exacerbado

• MP temporário nos casos de BAV ou sinoatriais avançados e/ou bradicardias

• FAB (anticorpos específicos antidigoxina)

Interações

Interações Farmacocinéticas da Digoxina

A) Biodisponibilidade/absorção:• Diminui com metoclopramida, antiácidos, catárticos.

B) Distribuição:• Diminui com Amiodarona

C) Eliminação:• Diminui com diuréticos em excesso, indometacina, ciclosporina, espironolactona, verapamil, quinidina, propafenona.• Aumenta com vasodilatadores.

A subutilização da digoxina na insuficiência cardíaca, e as

abordagens para o uso adequado

Pontos importantes do trabalho

• The 2006 Canadian Cardiovascular Society guidelines sobre ICC, recomenda o uso de digoxina (recomendação classe I, com base no nível de evidência A) para aliviar os sintomas e reduzir internações entre pacientes com ICC que estejam em ritmo sinusal e cujos sintomas persistem apesar de tratamento médico adequado.

Parte da ação da digoxina é pela inibição da Na/K ATPase. A supressão dessa enzima no coração aumenta a contração cardíaca. O estudo sugere que o benefício do tto na ICC também resulta em parte à inibição da enzima em outros tecidos não-cardíacos.

Relata que ainda não existem dados para indicação da digoxina na IC diastólica.

Referem que a concentração ideal de digoxina é menor que 1,0 ng/ml e critica o estudo DIG já que as concentrações consideradas terapêuticas iam de 0,8 a 2,5 ng/ml.

Relatam que o uso de digital em baixas concentrações podem reduzir a mortalidade.

• Nas mulheres e idosos a dose deve ser iniciada com doses baixas (< ou = 0,125 mg). Em pacientes jovens a dose pode ser prescrita de 0,25mg ou mais.

• Relata que a digoxina é a droga de escolha para FA com ICC.

• Dados de associação da digoxina com carvedilol e espironolactona têm demonstrado uma combinação eficaz.

• O efeito da digoxina em pacientes com ICC diastólica, tem sido demonstrado por ensaios clínicos randomizados, efeitos similares ao do candesartan, sendo portanto benéfico.

"A diferença entre o remédio e o veneno está na dose" (Paracelso, 1540)

OBRIGADA!