Die Wirkung von Herzglykosiden und Kalzium auf den Kaliumtransport im Herzmuskel

Download Die Wirkung von Herzglykosiden und Kalzium auf den Kaliumtransport im Herzmuskel

Post on 19-Aug-2016

212 views

Category:

Documents

0 download

Embed Size (px)

TRANSCRIPT

<ul><li><p>[15. I l l . 1959] Kurze Mitteilungen - Brief Reports 97 </p><p>v ierenden Metal l ions zeigt. Sie n immt zun~ichst mit stei- gender Meta l l i onen-Konzent ra t ion zu, um dann nach Durch laufen eines Opt imums mi t weitersteigender [Me ~+] wieder abzunehmen ~. Die erz ie lbaren maximalen Aktivi- tXten sind zusammen mit den opt imalen Konzentrat ionen in der fo lgenden Tabel le zusammengestel l t . </p><p>Hexokinase-Aktivitfiten (Konzentrationen der Reaktionspartner im Endvolumen yon ~ ml: ATP ~ O,01 M, Fruktose 0,04 M, NaHCO~ 0,02 M, Hexokinase 1 20 y/nfl-pH = 7,5 nach Sfittigung mit 5% </p><p>CO~/95% N~, T=25,0 C). </p><p>Metatlion Optimale [Me z+] (Totalkonzentration) </p><p>Mg2+ Co2+ Ni2+ Mn2+ Zn2+ Cd~-+ </p><p>6. I0-a-2,5 -10 -2 10 -~" -1,25-1() -~ 10-z 6.10 -a 6' lO -a - lO ~- 6.1@a </p><p>Maximale Aktivit~tt </p><p>mm~CO~lmint %' </p><p>8,8 100 7,3 83 5,8 66 5,2 59 4,8 55 1,4 16 0,2 2 </p><p>Die Tabelle zeigt, dass die mi t Mg 2+ erzielte Akt iv i t / i t mi t ke inem anderen der untersuchten Metal l ionen er- reicht wircl, dass jedoch einige Metal l ionen vergteichbare Akt iv i t~ten hervorzurufen vermGgen. </p><p>Bei al len akt iven Metal l ionen zeigte sich, wie schon er- w/~hnt, ein gleichartiger, glockenfGrmiger Verlauf der Aktivit~it als Funkt ion yon log [Me~+~. Dieser Verlauf I/~sst sich verstehen aus einer 0ber lagerung einer akti- v ierenden und einer - bei hGherer [Mee+~ einsetzenden - hemmenden VVirkung des Metal l ions (siehe schematische Abbi ldung). </p><p>dklivierun9 Hemmung </p><p>/og [Me2*Y Zu beobachtendeAktivitSten ( ) fiir zwei versehiedene Me 2+ </p><p>versehiedener Hemmwirkung ( . . . . . . . ) und gleieher Aktivierung a </p><p>Die unterschiedl ichen Akt iv i t~ttsmaxim~ erkl/ iren sich a l sdann dadurch, dass die Hemmung des Ferments bei den verschiedenen Metal l ionen bei verschiedener Konzen- , ra t ion einsetzt. </p><p>Die Mechan ismen von Akt iv ierung und Hemmung sind im einzelnen noch n icht gekl~trt. Es wird jedoch al lgemein angenommen 4,", dass die Akt iv ierung des Ferments yon </p><p>0ber ~ihnliche Befunde bei andern Enzymcn beriehten : N. VAN THOAI, J. ROCHE und M. ROGER, Bioehem. biophys. Acta 1, 6I (19.17). - J. F. SPECK, J.biol. Chem. 178, 315 (1948}. - L. H. STIKLAND, Bioehem. J. 44, 190 (t949). - C. S. VAIDYANATIIAN und K. V. GIRl, Enzymol. 16, 167 (1953). - B. G. 31ALMSTROM, Arch. biochem, bio- phys. 58, 381, 398 (1955}. </p><p>Na2ATP SIGMA Chem. Co. Mg2+-Aktivit~it = 100% gesetzt. </p><p>s Eine ausfiihrliche Diskussion erfolgt an anderer SteIle. 9 H. G. HERS, Biochem. biophys. Acta 8, 424 (1952). - C. Lff~- </p><p>BECQ, Biochem. J. 5~, p. xxii (1953). - N. C. MELCmOR und J. B. ,"4ELCHIOE, J. biol, Chem. 2:11, 609 (1958). </p><p>der Ausbi ldung von Komplexen der Ar t I oder I I ab- h~ingt. </p><p>Enzym-Me~+-ATP Enzym-ATP-Me 2. I I I </p><p>Fiir die Hemmung besteht bei der Annahme einer Zwi- schenstufe [ die MGglichkeit, dass mi t der ErhGhung der [Me2+ l die Ausbi ldung wm [ zugunsten der Par t ike ln Me2+-Enzym und Me2+-ATP nach der Gleichung </p><p>Enzym-Me-+-ATP+ Me 2+ ~,~ Me2+-Enzym+ M&amp;-+-ATP </p><p>zurfickgedrlingt wird. Bei Fall I I ist denkbar , dass Me 2+ mit einer f lmktionetlen Gruppe des Enzyms reagiert, die andererseits - zum Beispiel fiber H-Brf icken - als Haf t - stelle ffir das Substrat in Bet racht kommt; dadurch w/irde die Ausbi ldung yon I I beh indert , </p><p>Nach den Versuchsergebnissen 15sst sich nun die Son- derstel lung des Magnesiums dadurch erkKiren, dass hier die Akt iv ierung erst bei sehr hoher [Mc 2+] durch eine Hemmung fiberlagert wird. Es bededtet dies, dass der ftir die Reakt ion entscheidende Komplex I oder I I ffir Mg -~+ fiber einen wesenti ich weiteren Konzentrat ionsbere ich existiert als fiir die anderen Metal l ionen (siehe Abbi ldung, in der die Kurve ffir Metall ion 2 dem Verha l ten des Mg ~+ entsprechen wiirde). </p><p>Die aus der Tabelie abzulesende Folge der Me ~+ zeigt keine Beziehung zu einer Ordmmg der Ionen nach steigen- der Komplexstabi l i tttt , wie sic zuerst yon PFEIFFER l an- gegeben worden ist. </p><p>Ffir die Spezifit~it, die in der "Fabelle zum Ausdruck kommt, ist demnach nicht das unterschiedl iche Komplex- bi ldungsvermGgen der verschiedenen Metal l ionen verant - wortl ich, sondern es is, zu vermutcn, (lass hierf i i r das Vertl~ltnis zwischen der StabilitAt des Substrat - zu dem des Enzym-Komplexes eines jeden Metall ions yon Bedeu- tung is,. Dieses Verh::iltnis kann innerhalb der erw~hnten Pfeifferschen Ordnung der Metal l ionen stark vari ieren. </p><p>H. BRINTZlNGER, S. FALLAB und H. ERLENMEYER </p><p>dnstal t /iir anorganische Chemie tier Universitdt Basel, 19. Dezember 1958. </p><p>S~tmmary </p><p>The act iv i ty of hexokinase has been determined in the presence of different metal ions. Besides Mg ~-+, the ions Co 2+, Ni ~+, Mn ~-+, Zn -+, and Cd"+ show remarkable acti- vat ion. The di f ferences are explained bysuperpos i t ion of an act ivat ing and an inhibit ing function. The specif ity prob- lem is discussed. </p><p>Io p. t)r~t~n;FEtz, H. THIELERT lllld H. GLASFR, J. prakt. Clwm. 152, 145 (|939). - Siehe aueh It. 1RWNG m~d R, J. I ). \VILLIAMS, J. Brit. cimln. Soc. 1963, 3192. </p><p>Die Wirkung von Herzg lykos iden und Ka lz ium </p><p>auf den Ka l iumtranspor t im Herzmuske l </p><p>Von SZENT-Gv()RGI 1 und HAJDU "%a wurde gczeigt, dass beim Froschherzen das Ph/tnomen der Bowdi tchschen Treppe sowohl durch kal iumfreie RingerlGsung als auch </p><p>* A. SZENT-G't'GRGYI, Chemical Physiology o/Contraction in Body and Heart Muscle (New Vork 195:1). </p><p>2 S. HAJDU lind A. SZENT-(;Y/JRGYI, Amcr. J. Physiol, lag 159, 171 (195'2). </p><p>a S. HAJDU, Airier. J. Physiol. 174, :171 (953). </p><p>Exper. 7 </p></li><li><p>durch Herzglykoside unterdri ickt werden kann. Die "vVir- kung des Glykosids wurde gedeutet als eine Hemmung des akt iven Kal iumtransportes in der Erholungsphase des Kontraktionszyklus, wodurch eine Anhttufung yon intra- zellut/irem Kal ium verh indert und damit die ftir das Actomyosin optimale Kal iumkonzentrat ion nicht iiber- schritten wird. Andererseits wiesen ~[OULIN und \V~L- BRANDT 4 nach, dass ebenso wie Kal iummangel such Kalziumiiberschuss das Treppenphgnomen unterdri ickt, wobei Ver/ inderungen der Kalz iumkonzentrat ion wesent- lich st/irker wirken als vergleichbare Verttnderungen der Kal iumkonzentrat ion. </p><p>Die von SZENT-GYORGYI a vorgeschlagene Deutung der Moulinschen t3eobachtung, class n~mlich Kalz iumionen eine tihnliche Wirkung austiben kSnnten wie Herzglyko- side, ist bei der bekannten Ahnl ichkeit der Wirkungen yon Herzglykosid und Kalz iumionen zuniichst denkbar, bedarf aber der experimentel len Prtifung. </p><p>Die bier mitgetei l ten Untersuchungen dieneI1 dieser Pri ifung. </p><p>2i le lhodih. Die Versuche wurden an isolierten, nach Langendorff perfundierten Meerschweinchenherzen durchgefi ihrt. Der \Viderstandsdruck der Koronarien </p><p>4 M. MOULIN und ~V. WILBRANDT, Exper. 11, 72 (1955). s A. SZENT-GYORGYI, General Views on the Chemistry o/ Muscle </p><p>Contraction. Adv. Cardiol. Bd. I (Karger, Basel und New York 1956}, p. 6-51. </p><p>5,0 </p><p>2,o </p><p>I ,.o o </p><p> s -7,o </p><p>-2,o </p><p>-3,O </p><p>-5 ,0 </p><p> S -l,O </p><p>ca._ </p><p>-~,0 </p><p>-5,0 </p><p>5,O </p><p>2.o 7,o 0 </p><p>i t </p><p>1 2 3 /+ 5 6 7 8 </p><p>+ </p><p>betrug bei der von uns verwendeten Methodik 6, 7 zwischen 30 und 20 mm Hg. Als Perfusionsfli issigkeit diente eine mit Sauerstoff ges~ittigte Tyrodel6sung mit 1/40 Volumen Pferdeserum. Die Zuiuhr der zu !priifenden Substanzen und die Berechnung ihrer Endkonzentrat ion im Herzen erfolgten nach der fri iher beschriebenen MethodeL In best immten zeitl ichen Intervat len wurde die durch das Herz geflossene Perfusionsfifissigkeit gesammelt und deren Kal iumgehMt f lammenphotometr isch best immt (Zeiss- Spektra lphotometer mit F lammenzusatz) . Die Berech- nung der Kal iumabgabe bzw. Kal iumaufnahme des Mus- kels (Netto-Kal iumflux nach VICK und KAHN 8) in txEq/ rain erfolgte dutch Mult ipl ikation der Differenz zwischen den Kal iumkonzentrat ionen der einfliessenden und der ausfliessenden Tyrodel6sung (in (~Eq/ml) mit dem Per- fusionsvolumen V (in ml/min). </p><p>Resu l ta te . Sowohl das verwendete Herzglykosid (K- Strophanthosid) als such erh6hte Kalz iumkonzentrat ion entfalteten die bekannte posit iv inotrope Wirkung. Ge- messen an der Ampl i tudenzunahme des Mechanogramms betrug sie bis zu 100%. Bei Steigerung der Kon~entrat ion bewirkten beide eine Kontraktur , die sich unter Herzgly- kosid langsam, unter Kalz ium sehr rasch entwickelte. </p><p>6 H. RYsER und W. WILBRANDT, Arch. int. Pharmaeodyn, 96 r 131 0953). </p><p>2 \V. I7][EIMANN und ~vV. WILBR&amp;NDT, Helv. physiol. Acta 12, g30 (195,1). </p><p>s R. L. VIcK und J. B. KAH~, J. Pharmaeol. exp. Therap. ]2Z, 389 (1957). </p><p>Kontraktur </p><p>K-Slrophanlhosid </p><p>Vergleieh der Wirkung yon k-Strophanthosid (unten) ulld Kalzium (oben) in steigenden Konzentrationen auf die Kalimnabgabe des nach LANGENDORFF perhmdierten Meersehweinehenherzens. </p><p>Ordinate: [~Eq.K/min. Negative Werte bedeuterL Kaliumaufnahme des Muskels (Ahnahme in der Perfnsionslgsung). Abszisse: Zeit in rain </p><p>1 2 3 4 5 6 7 6 g 10 II "12 13 IX, 15 16 mitt </p><p>98 Br~ves communications - Brevi comunicazioni [EXIPERIENTIA VOL. XV/a] </p><p>Kontraktur </p><p>,~ ~~" t . . ~ + + </p><p>KalZium </p><p>m e m m m 7~. m mm </p><p>9 10 11 72 13 14 19 16 rain </p></li><li><p>[15,111. 1959] I,:urze Mitteihmgen - Brief Reports 99 </p><p>In bezug auf die Ka l iumabgabe verhielten sich dagegen Gtykosid und Ka lz ium ganz verschieden. Die Abbi ldung zeigt e inen typ ischen Versuch. Glykosid bewirkt bier eine bei 3 ,6 10 -6 g /ml beginnende, mi t der Konzentrat ion anste igende und bei 7,2;4 10 -6 g/ml ein Maximum errei- chende Ste igerung der Net to -Ka l iumabgabe. Die Grenz- konzent ra t ion ffir max imale Wi rkung auf den Kal ium- ver lust l iegt t iefer als diejenige fiir die Kontraktur . Kal- z ium dagegen bewi rk t selbst in kontrakturerzeugenden Konzent ra t ionen keine gleichsinnige Verl inderung. </p><p>Die Annahme einer digitalis~thnlichen Wi rkung von Ka lz iumionen auf den Ka l iumtranspor t am Herzmuskel hat sich demnach n icht best~t igen lassen, was mit Be- funden an Ery throzyten -~, am ruhenden Skelettmuskel t und an Stre i fenpr / iparaten rechter Ventr ikel junger Rat ten ~t i ibere inst immt. </p><p>Auf Grund dieses negat iven I3efundes gewinnt die yon WILBRANDT 12 vorgeschlagene Deutung, dass n icht die Ern iedr igung der Innenkonzent ra t ion an Kal ium, son- dern die ErhOhung der Ka lz ium- Innenkonzent ra t ion ffir die muskul~re Glykos idwirkung entscheidend ist, an Wahrsehein l ichke i t . Sie stt i tzte sich neben den bekannten Para l le len zwischen Ka lz iumwirkungen und Digitalis- w i rkungen vor a l lem auf die sehr ausgesprochene Wirkung niedr iger Ka lz iumkonzent ra t ionen auf Aktomyos in ta </p><p>Die G lykos idwirkung auf die Net to -Abgabe des Ka- l iums ist in erster LiMe als Hemmung des akt iven Kal ium- t ranspor ts in die Herzmuskel faser h inein aufzufassen ~a,s E in Zusammenhang zwischen dieser Wi rkung und der postu l ier ten ErhOhung der Ka lz ium- Innenkonzent ra t ion wS.re zum Beispiel dann denkbar , wenn auch am Herz- muskel eine Koppe lung zwischen akt ivem Natr ium- und Ka l iumtranspor t in der Erho lungsphase des Erregungs- zyklus besteht (was wahrschein l ich erscheint) und wenn Nat r ium und Ka lz ium um den Ausw~irtstransport kon- kurr ieren, was nach exper imente l len Befunden, die auf kompet i t ive Beziehungen zwischen Nat r ium und Kalz ium am Herzmuske l hinweisen~,~% m6glich scheint. </p><p>Das Herzglykosid wtirde dann prim/tr den akt iven Ka- l ium-Nat r iumtranspor t hemmen, wtirde so zu intrazel lu- l~trer Natr iumanh~Lufung f i ihren und dadurch sekundbLr kompet i t i v den Ka lz iumaust r i t t ver langsamen. </p><p>F. SULSER* </p><p>Pharmakologisches Inst i tut tier Universitiit Bern, 31. Ok- tober 195&amp; </p><p>Summary </p><p>In isolated perfused guinea pig hearts, both strophan- th in and calc ium produced posit ive inotropic effects and cont racture increasing wi th the concentrat ion of the drugs. S tzophanth in caused a net loss of potassium from the hear t to the perfusing fluid wherea s calcium did not inter- fer in the same way wi th potass ium exchange. The data are cons is tent w i th the view that the posit ive inotropic effect of cardiac glycosides depends main ly on the in- creased intracel lutar calc ium concentrat ion, perhaps due to inh ib i t ion of the act ive potass ium and sodium transport . </p><p>P. LUNDSC, AARD-HA~'SI~N, Arch. exp. Path. Pharmak. o31, 577 (1957). </p><p>~o p. N. WITX, J. Pharmacol, exp. Therap. 119, 195 (1957). x~ M. REtTEd, Abstr. XX. Internal, Physiol. Kongress, Brfissel </p><p>1956. 1~ ~. WILBRANDT, Wien. reed. Wsehr. 108, 809 (1958). ~a E. BOZLER, Amer. J. Physiol. 167, 276 (1951}. ~ B. RAYNER und M. WEAT~{ERALL, Brit. J. Pharmacol. 12, 371 </p><p>(1957). ~ R. NXE~R~ERKE und H. LCTTC.AU, Nature 179, 1066 (1957). ~ W. WIL~rtA~T und H. KOLLER, Helv. physiol. Acta 6, 208 </p><p>(19,~8). * Z. Zt. National Heart Institute, Laboratory of Chemical Phar- </p><p>macology, Bethesda (Maryland). </p><p>The Coexistence of Haploidy and Diploidy in Yeasts </p><p>Haploid and diploid cells of the same st ra in t.~. have been reported as coexist ing in cultures of di f ferent species of yeasts. An example is Saccharomyces cerevisiae ( 'Zygo- saccharomyces priorianus') 3. Oscil lations betweendip lo idy and haploidy occur in S. marxianus a, S. rouxi i ~, a s t ra in of S. cerevisiae var. ellipsoideus ('S. paradoxus ' ) ~, and Hansenula wingei~. So a normal vegetat ive populat ion of yeasts in nature and in culture may be a mixture of haploid and diploid cells 7-L </p><p>Haploid vegetat ive cells are formed from ascospores and their descendants, when there is no fusion between ceils. Diploid cells are produced by the con jugat ion of two haploid cells. </p><p>WlCKmmAM ~0. xl has argued that haplo idy is pr imit ive in yeasts and of major importance taxonomical ly, the ratio of haploid to diploid cells bcdng indicat ive of the 'level of evolut ionary development ' . Thus he considered that diploid yeasts have evolved from pr imit ive haploid ones. </p><p>Now yeasts are commonly found in rapid ly changing habitats, where they mult ip ly fast t2-t4. Thus a possible a l ternat ive to WICKE:RttAM'S idea is that the s imul taneous existence of haploid and diploid cells could be of part icu lar advantage to such yeasts. Wi th diploid cells, mutant re- cessive genes can spread, masked by the wi ld-type in the heterozygote. In this way diploidy may provide a stable phenotype alongwith the possibi l i ty of genetic var ia t ion ~5. Another advantage of diploidy is that it gives an oppor- tun i ty for heterosisl~: the condit ion wlmre heterozygotes are f itter than the corresponding homozygotes. On the other hand, haploid cells would make possible the rapid appearance of mutant characters ~ which are masked in diploids: a mutant gene, only of potent ia l advantage in heterozygous diploids, would spread immediate ly if it were present in haploid cells. This in terpretat ion of the role of haploidy may be compared with the suggestion by </p><p>1 Tile term 'strait? is u~ed rigorously, as by R. E. 1]UC...</p></li></ul>

Recommended

View more >