die wirkung von adrenalin, sympathol, tyramin, ephetonin und histamin auf gaswechsel und kreislauf...

Die Wirkung von Adrenalin, Sympathol, Tyramin, Ephetonin und Histamin auf Gaswechsel und Kreislauf

beim Menschen.' Von

U. v. Euler und 8. Liljeetrand.

(Aus dem pharmakologischen Laboratorium des Knrolinischen Institutes, Stockholm.)

(Mit S Flgnren im Test.)

I. In einer fruheren Arbeits wurde gezeigt, daB die subkutane Ein-

spritzung von 0.7 mg Adrenalin (Juprarenin" Hochst) beim Menschen das Minutenvolumen des Herzens wahrend Ruhe erheblich steigert. Zum Teil wenigstens wurde dies durch eine Stoffwechselsteigerung bedingt ; die Blutstromung nahm aber schneller als der Sauerstoffverbrauch zu, so daB die Ausniitzung des Blutsauerstoffs schlechter wurde. Es sohien uns nun von Interesse zu sein, diese Beobachtungen auf einige dem Adrenalin in chemischer bzw. pharmakodynamischer Hinsicht mehr oder weniger nahestehenden Substanzen auszudehnen. Es wurden deshalb in ahnlicher Weise wie vorher das gewohnliche Adrenalin, auch das d-Adrenalin, sowie Sympathol, Tyramin und Ephetonin, und endlich das etwas fernerstchende Histamin naher untersucht. Von dirsen Sub- stanzen sci zuerst folgendc suinmarisc~ic Ubcrsichi n i i t Kiicltsicl~t anf die hier interessierrndrn Wirkungen grgrbcn.

Fir das d-Adrtwalin gilt l)ckanntlic.l1, tlafi rs, wic tliis 1-Atlrrnnlin, (ti tie syinpatho-in i i n fit isclic, zicnilic 11 81 iic ti tigc \\'irku ng ausul it. \\':tlircntl die bridcn Tsonicrrn, sovicl iiian w i B , in qualitativcr Hinsicht init- cinandcr vollkommcn iibrrcinstirnmen, hat das d-Adrrnnlin, nuf die gleirhc

Edr Redakt.ion am 10. Mai 1928 zugegangen. * U. V. Euler und CT. Liljestrnnd, nies Archiu. 1927. Rd. LIT. s. 243.

Skandlnnv. Archiv. LV. t

2 U. v. EULER UND G. LILJESTRAND:

Menge bezogen, wesentlich schwachere Wirkung als das 1-Adrenalin. Dieser Unterschied ist aus zahlreichen Untersuchungen hervorgegangen. Was speziell den Gasw-echsel betrifft, habcn Abderha lden und Gell- horn1 an Mausen gefunden, daB sowohl d- wie 1-Adrenalin in geringen Dosen den Gaswechsel steigern, in groBeren stark herabsetzen. Wahrend aber schon 0.004 mg 1-Adrenalin pro Gramm Korpergewicht erhebliche Steigerung und 0.006 mg kraftige Herabsetzung bewirkten, bekamen sie entsprechende Wirkungen von d-Adrenalin erst nach 0.015 bnv. 0.06 mg. Die Verfasser schlieBen, daB 1-Adrenalin niindestens 10mal wirksamer als d-Adrenalin ist. Die leichte Zerstorbarkeit des Adrenalins, die wohl fur die Fluchtigkeit der Wirkung von Bedeutung ist, bedingt auch, daS es bei peroraler Verabreichung wirkungslos bleibt.2

Wiihrend das Adrenalin - Dioxyphenylathanolmethylamin - die Formel I.

I.

hat, ist Sympathol nach Angaben der herstellenden Firma3

COH COH A /\

I / I , 11. I j /

' \/

HC CH HC COH

HC CH HC UH

C'CH*OH* CH, * NH CCH .OH*CH,.NII I I . I I

CH* CH,

p-Methylaminoathanolphenolhydrochlorid, d. h. das Hydrochlorid von Formel 11, und unterscheidet sich deninach durch das Fehlen der einen Hydroxylgruppe am Benzolring vom Adrenalin. L a s c h und E h r i s - mann haben die Pharmakologie des Synipathols naher erforscht und dabei gefunden, daD die qualitativen TVirlrungen mit dencn des Adrenalins in nahezu allen untersuchten Punkten iibereinstimmen. Ein gewisser Unterschied bestand insofern, als Spasmus der Rronchialmuskulatur des Kaninchens und der Katze von Adrenalin leicht, von Sympathol dagegen nicht odcr nur voriibergehend hchohcn wrrden konnte. Dic Wirkung dcs Sympathols auf Stoff~~cchscl, l m v . auf dcn Krcislauf des Xenschcn scheint nicht untersucht worden zu win. Qnantitativ vcrhiclt sich die

E. Abdcrhnlden nntl 13. C:cllhorn, Pfliigcrs Arc7~. f. 11. fps. ?'h.ys;nl.

* Vgl. S. T,ocn c lint1 31. Si tno n . %ei~sckr. ,f. (7. ges. exp . Bled . I91 8.

3 Gpl. F. Lasch , .41.cA. j . e r p . Z'ctlk. u. I%ctrw. 1927. Bd. C'XXl\'. S. 231,

1026. Bd. CC'X. S. 402.

Bcl. VI. S. 327.

soaic 0. E h r i s m n n n , Dezctscke we(7. ll~ochewschr. 1027. S. 1203.

DIE WIRKUNG VON ADRENALIN usw. 3

Wirkung des Sympathols zu der von Suprarenin. synt. Hoechst ungefahr wie 1 : 50. Die Sympatholwirkung war aber regelmagig vie1 anhaltender als diejenige des Adrenalins, was niit dem Umstande in Zusammenhang gebrMht wird, dal3 das Pehlen der zweiten OH-Gruppe des Benzolkernes die Oxydierbarkeit und Zerstorbarkeit des Sympathols erschwert. Im Gegensatz zum Adrenalin ist das Sympathol auch kochbestandig.

Auch das Tyramin - p-Oxyphenylathylamin (Formel 111) - hat am Benzolkern eine Hydroxylgruppe weniger als das Adrenalin. Die Seitenkette ist etwas

H b O H einfacher, indein H-Atome sowohl die Methyl- wie eine Hydroxylgruppe des Adrenalins ersetzen. 111. I II

HC CH \/ Das Tyramin hat in vielen Hinsichten dieselbe

Wirkung wie das Adrenalinl, obgleich wesentlich schwacher, jedoch finden sich auch hier qualitative Unterschiede, z. B. Fehlen der Erschlaffung der Bronchialmuskulatur nach Tyramin.ll Nach Ta in t e r bewirkt Ergotoxin Umkehrung der Blutdruckerhohung nach Adrenalin oder Tyramin bei der Katze, xahrend dasselbe beim Hunde nur fur die Adrenalinwirkung, dagegen nicht fur die Tyramin- .wirkung der Fall ist. Von besonderern Interesse fur unsere Fragestellung ist, daD Abelin4 bei Ratten nach subkutaner Einspritzung wahrend funf Tagen von Tyramin und Phenylathylamin (je 0.01 g tglich) eine erhebliche Zunahme des Gaswechsels beobachtete, die auch mehrere Tage nach der Einspritzung bestand. ,4m Menschen siiid Beobachtungen uber die Wirkung des Tyramins auf den Blutdruck voii niehreren Seiten mit- geteilt wordcn.5i6> ’ * So ergab sich, daS die subkutane Zufuhr von 20 mg eine maSige, von 60 bis 80 mg kraftige Wirkung auf den Blutdruck aus- iiben. Der systolische Druck stieg, wahrend der diastolische unverandert blieb oder unbedeutend stieg.8 Der Pulsdruck wurde also erhoht. Gleich- zeitig fand sich im allgenieinen Erniedrigung der Pulsfrequenz. Hewle t t

COH

CCH,.CII,*NHg

H.H.Dale imd W.E.Dixon, Joztrn.ofphysioZ. 1909. Vol.XXXIX. p.25. G. Raehr nnd E. P. P i c k , Arch. f. e x p . Pnth. i i . Phurm. 1013.

ZI. L. Taintor, .Joiirn. of plwiizcic. m i d czppr. iherrrp. 3026. Vol. S X X .

J. Abe l in , Bioeh. Zeitschr. 1020. Bd. C‘I. S. 197. A. Clark , Bioch. jown. 1!)10--11. 5’01. IT. p. 236.

’ -4. Watson, Praciitioner. 1015. 5’01. SCII‘. p. .i(i(i.

Btl. LXXIV. S. 41.

p. 163.

I ‘ 11. Zf. Hoyt , Airier. joiiriz. of i t ted. scieac. 1912. 5’01. CSTJ5’. p. 56.

A. I\’. H e w l e t t , -4vch. i)zt. )d. 191s. 5’01. s S I . p. 411. l*

4 IT. v. EULER UND G. IJLJESTRAND:

zieht die SchluBfolgerung, dal3 eine vermehrte Blutmenge wahrscheinlich vom Herzen herausbefordert wird. Der Befund, daB Tyramin wie Adrenalin das Herz zu stimulieren vermag, hat dazu Veranlassung gegeben, es bei Kollapszustanden zu verwenden.

In Ephedrin, Methylphenylpropanolamin (Formel IV), wird auch die zweite Hydroxylgruppe am Benzolkern v e r d t . Dagegen enthalt

die Seitenkette eine Methylgruppe mehr als bei Adrenalin. Die ein-

H C / h gehende Analyse der Ephedrinwir - HC C.CH.OII.CH.NHCB, kungl hat ergeben, daB die Wirkung

in den meisten Hinsichten qualitativ mit derjenigen des Adrenalins

iibereinstimmt, obgleich sie schwacher, dagegen vie1 anhaltender ist. Dies wird mit der gro13eren Resistenz in Beziehung gesetzt, die ebenfalls bewitkt, dal3 Ephedrin kochbestandig ist und auch nach peroraler Ver- abreichung wirksam bleibt. Gewisse Unterschiede gegeniiber Adrenalin sind jedoch vorhanden. So beobachtete Kre i tmai r , dal3 die blutdruck- steigernde Wirkung bei der Katze nicht, wie bei Adrenalin oder Tyramin, durch Ergotoxin umkehrbar ist. Die Wirkung auf den Gaswechsel beim Menschen hat Tsungming T u ~ untersucht. Nach 0-05 g Ephedrin intramuskular beobachtete er Erhohung des Sauerstoffverbrauchs um 30 bis 40 ccm in der Minute. Die Beeinflussung des Blutdruckes beim Menschen von Ephedrin gingen Chen und Schmidt und neulich auch Middleton und Chen3 nach. Im allgemeinen fand .sich Erhohung des systolischen und in kleinerem Umfang auch des diastolischen Druckes. Zwischcn dem natiirlichen, optisch-aktiven und dem synthetischen in- aktiven Ephedrin, das unter dem Namen Ephetonin im Handel vorkommt, sollrn weder qualitative, noch quantitative Unterschiede vorkommen!

Dic jctzt rrwiihnten Suhstanzen cnthaltrn a h sowohl den Bcnzol- I l l

I ~ P ~ I I . ills ii11d1 tlic Sc4cnltct t c b i i i i t t l t ~ i2tnnigr.iilil)iPr.iiiig --C--C-N. I l l

CH

IV. I [I

I CIJS \&


Das Histamin - Imidoazolylathylamin (Formel V) - unterscheidet sich HC-C. C B , C H , ~ H ~ ja mit Riicksicht auf den Kern, die Seitenkette

I I behalt aber dieselbe allgemeine Zusammen- setzung wie oben. Nach den vorliegenden xN Untersuchungenl+ ist die sympatho-mime-

tische Wirkung sowohl von der Seitenkette, wie von den1 Kern abhan'gig. Je mehr sich die Substanz dem Adrenalin nahert, je grol3er wird die sympatho-mimetische Wirkung. Der Effekt des Histamins* ist in ge- wissen Hiiisichten demjenigen des Adrenalins ahnlich, er ka,nn aber nicht ali sympatho-mimetisch summiert werden. Charakteristisch ist vor alleni die direkte Reizwirkung auf die glatte Muskulatur, wozu unter besonderen Umptandeii die Kapillarlahmung hinzutritt. Auf dem Gesanitgas~~echscl wurdc bisher keine Wirkung gefunden. Erhebliche Dosen voii Histamin, subkutan verabreicht, haben nach Abel inj bei Ratten keine oder iiur sehr geringe Einwirkung auf den Gaswechsel. Zu bemerkeii ist aber, dafi es sich in diesen Vcrsuchcn in der Mehrzahl der Falle nicht uni dic unniittelbarcii Folgen handclte, denn der Gaswechsel wurde erst am Tagc nach der Einspritzung bcstimmt. Dazu konimt noch, da13 die benutzte Nethode, bei der Ratten gebraucht wurden, die nicht unter Standard- bedingungeii warcn, nur crhebliche hderungen niit einiger Sicherheit dcnionstrieren kann. Beini Menschen ist die Wirkung des Histamins voii Harmer und Harr is6 naher untersucht worden. Nach subkutaner Einspritzung voii 0.1 ccni einer Histaniinphosphatlisung (1 : 1000) pro 7 lig Korpcrgcwicht bekamen sie in einigen Minuten Hautrote, die nach 20 bis 40 Minuten voriiberging. Die Temperatur der Haut stieg innerhalb 10 Xnuten uin 0.6O bis l . O o , was einc Vermehrung der Blutstromung durch die Haut bedeuten muB. In 7 Fallen wurde auch der Blutdruck bestininit. Sowohl der systolische (in 6 von 7 Fallen), wie der diastolischc 1)riick -(in allen Beobachtungen) aurden nach Histaniin niedrigar, die I'ulsfrequenz stieg regelmaBig.

Die von uns im folgenden benutztcn Prapamte waren : d-Adrenalin- hpdrochlorid in Substanz von Neister Lucius Farbwcrke ; Sympathol in

G. Barger und H. H. D a l e , J o ~ r n . of physiol. 1!110. Vol. SLI . p. 19 . ' C. H. Harold, &I. x i e r e n s t e i n und 11. E. l toaf , Jortrrc. of ph!jaiol.

V. HN

1910. Vol. XLI. p. 308. S. L o e n e , Zeiischr. f. d . ges. ezp. X e d . 1918. Hd. VI. S. 333.

* H. H. Dale und P. P. Laidlaw, Joztrn. of physiol. 1910. Val. S L I .

' J. Abel in , Bioch. Zeitachr. 1922. Bd. CXXIX. 8. 1 . p..318. - Dicse lben, i b idwi . 1911. Vol. XLII. p. 182.

I. M. Harmer und K. E. Harris , Heart. 1926. Vol. X l I L 1'. 3S1.

6 U. v. EULER, UND G. LILJESTRAND:

Substanz von der Fabrik Syngala, Wien ; Tyraminphosphat in Substanz von Burroughs U'ellcome, London; Ephetonin in Substanz bzw. in Tabletten und in Losungen in besonderen Ampullen von Merck; Histamin in Form von Ergaminphosphat in Substanz von Burroughs Wellcome.

. Bei den Versuchen am Menschen wurden von dem Ephetonin die Ampullen bzw. Tabletten direkt benutzt. Von den iibrigen Substanzen bereiteten wir Ringerlosungen von 1 : 1000. Um die Injektionen nicht schmerzhaft zu gestalten, was immer eine unerwiinschte Fehlerquelle be- dentet, haben wir zu den von uns bereiteten Losungen 0.5 Proz. Chloreton gesetzt. Bei den im Abschnitt I11 mitgeteilten Versuchen nach der Methylenblaumethode wurden die reinen Substanzen direkt abgewogen. Zu erwahnen ist noch, dal3 die verabreichten Mengen sich auf die oben angefiihrten Substanzen beziehen. Wenn also im folgenden von Histamin gesprochen wird, ist damit Histaminphosphat gemeint. Die tatsachliche Menge der Base selbst ist nur 36.2 Proz. von diesem Wert. In entsprechender Weise betragt die Menge Tyramin 58.3 Proz. der verabreichten Tyraminphosphatquantitat.

11. Wir haben in Versuchen an dem einen von uns, G. I,., die Einwirkung

der obenerwahnten Praparate auf Gasaechsel, l!inutenvolumen des Herzens, Blutdruck und Pulsfrequenz wiihrend Ruhe in niichternem Zu- stande untersucht. Die Versuchstechnik war dieselbe, die wir neulich bei der obenerwahnten Untersuchung iiber Adrenalin benutzt haben. Zuerst kam also eine Vorperiode von etwa 45 Minuten, wahrend welcher Zeit die Versuchsperson bequem in einem Liegestuhl sitzend und gut zugedeckt vollstandige Ruhe innehielt. An dem einen Oberarm war die Riva-Roccimanschette (1 2 ern Breite), sowie eine Kapsel mit Perganient- membran fiir die Ruskultation festgemacht worden. Nach der erwahnten Vorperiode - bisweilen auch fur Vergleichszwecke im Verlaufe der Vor- periode - wurden Normalbestimmungen ausgefiihrt. Der Sauerstoff- verbratich w r d e mit den1 Kroghspironicter bestimmt, das Minuten- volumen dcs Herzens wurde niit der Stickoxydulmethode von Krogh und Lindhar d ermittelt. Die Blntdruckbestimmungen geschahen nach der auskultatorischeii AIethode, woliei ein besonders empfindliches Mano- meter benutzt aurde, das ohne Schwierigkeit Ablesungen auf 1 mm Hg ermog1ichte.l Nach den Normalversuchen geschah die subkutane Ein-

1 G. Li l jestrand und E. Zander, Zeitschr. f. 11. ges. e x p . X e d . 1928. w. LIX. s. 105.

DIE WIRKVNG VON ADRENALIN usw. 7

spritzung der zu priifenden Substanz im Oberarm, bzw. es wurde die Substanz per 0s genommen, und neue Bestimmungen wurden dann in geeigneten Zeitabschnitten ausgefiihrt. Mit Riicksicht auf Einzelheiten beziiglich der Technik sei auf unsere friihere Arbeit, sowie (fur die Blut- druckbestimmungen) die Arbeit von L i l j e s t r and und Zander ver- wiesen.

Aus den beobachteten Werten fur den systolischen und den diastolischen Blutdruck haben wir die Amplitude (Pnlsdruck) erhalten. Dieser Wert, dividiert durch das arithmetische Mittel zwischen systolischem und diastolischem Druek, wird nach Zander reduzierte Amplitude ge- nannt. Die reduzierte Amplitude, multipliziert mit der Pulsfrequenz, wird als ,,Aniplitudenfrequenzprodukt" bezeichnet. In den Versuchen von L i l j e s t r and und Zander gab diese Zahl ein gutes relatives Ma13 fur den allgemeinen Blutstroin, wie sich beim Vergleich mit Minuten- volumenbestimmungen nach cler Stickoxydulmethode herausstellte. Wir sind, wie sich im folgenden crgeben wird, unter den von uns gepriiften Bedingungen ebenfalls zu dein Ergebnis gelangt, daB im groBen ganzen Parallelismus zwischen Minutenvolunien des Herzens und Amplituden- frequenz herrscht. Besonders schien uns das Amplitudenfrequenzprodukt ein niitzliches Mittel zu geben, um schnell einsetzende Anderungen im Blutstrom zu verfolgen. Wenn es also gilt, den geeigneten Zeitpunkt zu finden, um die Minutenvolumenbestimmung auszufuhren, dann leistet das Amplitudenfrequenzproditkt sehr wertvolle Hilfe.

Wenn man im Laufe der Vorperiode wiederholte Bestimmungen des Amplitudenfrequenzproduktes ausfiihrt, so findet man einc ziemlich langsanie Senkung des Produktcs. Each et\ya 30 bis 40 Minuten hat es sich auf einen Minimalwert eingestellt, wie sich beispielsweise aus dem Versuch vom 9.11. (S. 11) crgibt. Dies steht in guter Ubereinstimmung iiiit den Ergebnisseii direkter 3.linutenvolunienbestimniungeizl und demon- striert sehr deutlich die Notweiidigkeit eiiicr geniigenden Vorperiode, um wirklich Ruhewerte fiir den Krcislauf zu bekonimen. Diese Ruhewerte sind fur verschiedenc Tage ctwas verschiedcn, was sich ebenfalls in den 13cstimmungen des Blutdruckes kundgibt. DaB der Norinalwert nach dcni Verlauf der T'orpcriodc konstant bleibt, liaben iiiehrere Versuche gezeigt. Uer folgende mag als Beispicl gegeben merden (S. 8).

Aus dem Tersuch ergibt sich auch, daB die snbkutane Einspritzung von 0.7 ccm Ringerlosung, die - wie die iibrigen von uns bereiteten

M. E. Col le t t und 0. Li l jes t rand , Dies 9rchir . 1924. Bd. XLV. S. 17. ~


syst.

Kontrollversuch 22.12.27. Vorperiode beginnt €P.

Blutdruck in mm Hg 1 ' ~

Ampl. diast Zeit

110 108

108

_ _ _ ~ 9.20 9.25

9 * 30-9 *35 9-37 9.43 9.45

' 9.50

10.00 10 * 02-10.07

10.10 10.15 10.17 10.27

74 74

74

106

107 112

72

74 75

Losungen - -_lit 0.5 Pra

37.3 1900

;erl&ung mit 0.5°/0 Chlorl injixiert. 92.5

89

90.5 93.5

37.8 I/ 51

38.2 1 1 -52

36-5 56 39.6 11 50

1930

1990

2040 1980

227 I I 72

223

68

Chlor -ton versetzt war, L-me Wirkung Da.ssc1be war in einem mciten Versuch dieser Art der Fall.

Wir gehen dann zu den eigentlichen Versuchen iiber.

d- Adr cnalin. Versuch vom 29. 10. 27.

&it , syst.

-

9.00 109

3.2

3.3

blieb.

9-15 105

9.32 105 9.35

9.25-9.31 '

I diast. , Mittel

I

71 iE 73 I 89

__ 40.8 1, 57 40.1 1; 56

I' 35.9 54

9.40 1 0.7 nig d-Adrenalin werden subk 10.00 108 I 70 189 142.7 60

10.08-10.11

2330 2240

1!?40 I I , 53 I 3 . 9

tan injiziert. :::: I 227 j i 2160 2070 1 I

I

DIE WIRKUNG VON ADRENALIN usw.

Versuch vom 5. 11. 27.

87 89.5

90

1 Blutdruck in mm Hg 1) ~

iJ 39-1 58 34.7 11 56

33.3 ! j 56

2270 1940

1870 an 2150 2210 2490

-

diast.

_- __ 70 74

75 E d-A

199

injiziert. I 1

41 221

= 74 72

9.40 9.50

'10.00 10.05

70

110 110 110

92 39.1

:i 144.5 40-8

85

53 56

70 189 .5 143.6 1 1 54 72 90.5 40.9 , 54

5 . 4

R i r fiihrtcn nur zwei Versuche mit d-Adrenalin aus; in beiden Ballcn war die verabreichte Menge 0-7 mg d-Adrenalin. Die Versuche werden vorstchend angefiihrt.

In beiden Vcrsuchsreihen hat d-Adrenalin die tyyische Wirkuiig gegeben. Der Gaswechsel steigt uni etwa 10 Proz., die Pulsfrequenz und der mittlcre Blutdruck bleibcn praktisch unverandert. Dagegcn wird die reduzierte Amplitude deutlich erhoht, folglich steigt auch das Ampli- tudcnfrequenzprodukt. Das Maximuni w-ird iiach 20 bis 25 Minuten er- rcicht und liegt etwas mehr als 30 Proz. iiber dem Ausgangswert. Danach sinkt der Wert wiedcr langsam und erreicht im crsten Yersuch nach 50 Minuten den Ansgangswert w-ieder, ivahrend im zwitcn Yersuch noch iiarh 50 Minuten deutliche Erhijhung besteht. Die Bestinimung des Blinutenvolumens, dic offenbar ganz in der Nahe des Maximums der iliiiplitudenfrequenz fallt, stimmt mit diesem sehr gut uberein, indem riiie Erhohung von 38 Proz. resultiert. \Vie bei dem I-Adrenalin ist die YergroSerung des Minutenvolumens relativ kraftiger als die Zunahmc dcs Stoffwechsels, so da13 das d-Adrenalin cbenfalls Verschleehterung der Ausnutznng bewirkt. Subjtktiv wurde auch nach d-Adrenalin, obglcich in schwlchereni Ausiiiafie als nach I-Adrenalin, die Verstarkung der Fulsc wahrgenomnien.

Bei G. L. wurden friiher uiiter volllroniiiien cntsprechenden Yer- haltnissen die Wirkung von 0.7 mg 1-Adrenalin quantitativ bestimnit. Ein Vergleich mit den damals gefundenen Wcrten zeigt, daD die Stoff-


wechselzunahme nach 0-7 mg 1-Adrenalin etwas mehr als doppelt so groS war als nach 0.7 mg d-Adrenalin. Auch die Steigerung des Minuten- volumens des Herzens war im ersten Falle beinahe doppelt so groB a i e im zweiten.

Sympathol .


Mit dem Sympathol wurden ebenfalls zwei Versuchsreihen angestellt.

9.35 9.40 9.55

10.05 10.25

10.35 10.45

10.30-1 0.35

102 0.05 107 106 110

110

233

72 191 141-7 11 50 12090 1 1 39


I/ Blutdruck in mm Hg !r

___ ._

9.00 I 104 9.10 104

9.25 9.27 1 ' 105 9.30 0.10

0.15-9.20 I '

9.45 108 9.55 ' 112

10.00 1 1 111

10.15 I 110 10.25 110

10-32

10.05--10.10 I

10.30 j ( llo

~

66 TO

72

70 72 TO

71 74 74

Syr1 rthol 89 92 90.5

90.5 92 92

ibkutan injiz

43.8 55 45.3 53

43.1 51 39.1 51 30.1 1 51

42.7 , 53

I DIE WIRKUNG VON ADRENALIN usw. 11

syst. diast. Zeit

Auch das Sympathol regt den Gaswechsel an, die Wirkung ist aber vie1 schwacher als die des d-Adrenalins. Die Erhohung betrtigt in beiden Versuchen nur 7 Proz., obgleich 0.05 bzw. 0.10 g Sympathol gegeben wurde. Die Pulsfrequenz und auch der mittlere Blutdruck werden etwas erhoht, und das Amplitudenfrequenzprodukt steigt beinahe ebensoviel wie nach 0.7 mg d-Adrenalin. Die Werte fur das lfinutenvolumen des Herzens zeigen ebenfalls eine Erhohung, sie gehen nicht den Amplituden- frequenzprodukten ganz parallel, was wohl durch die Fehlerbreite der Methoden erkliirt werden kann. Auffallend ist, da13 die Wirkung des Sympathols weder kraftig, noch besonders andauernd ist.

E Red 2 Nittel

Tyramin. In zwei Versuchen wrden 0.02 g, in einem 0.05 g Tyraminphosphat

cingespritzt. Schon nach der kleinen Menge findet man eine Andeutung von Er-

hohung des Gaswechsels. Nach 0.05 g Tyraminphosphat betriigt die Erhohung 9 Proz. Die Pulsfrequenz bleibt praktisch unverandert - die von fruheren TJntersuchern beobachtete Abnahme sehen wir nicht. Der niittlere Blutdruck zeigt eine kleine Zunahme, die maximal 8 mm betriigt. RegelmaBig sind auch die Blutdruckoszillationen im Laufe des Herz-

0.02 g Tyra' 110 ' 71

Versuch voni 9. 11. 27. Sitzt im Stuhl seit 845.

43.1 44.4 5 6 . j

46.1 43.4

3 i . 4

52 55 53

51 66

58

- 1 - -_ 102 I 62 103 I ti6 1(!4 ti8 108 1 i 0

- - -

82 ' 48 .8 'I 57 84.5 44.8 54 80 1 41.8 51 89 142.7 4G

110 ' 70 10.10 117 ~ Gti 10.13 I 10.25 112 i 70 10.30 ~ 115 74 10.31

10 * 35-1 0.40 10.42 111 I i t i

I 1

iinphc 90.5 90 91.5

91 94.5

93.5

X

~

2780 23iO 2130 1 9 0 ijizier 2240 2440 2950

2350 2430

2170

l l

1 41

I 44 214

4 .9


syst.


diast.

Blutdruck in mm Hg 11 ~ /I

105 106

105 0.02 103 109

108

Zeit 1I-T

70 71

72 g Tyri

72 69

69

9.15 9.25

9 * 30-9 '35 9.36 9.40 9.50

10.00 10.05-1 0 * 10

10.11 10.14

10 .20-10 '25 10.30 10.35

88.5 II

37.3 11 54

92 39.1 54 91 37.4 1 55

- z

Q,r

#PI

4 a $ 5 *$ X

~ __ 2080 2060

2010 injixi 1810 2470

2380

2110 2050


Rlutdruck in mm Hg

I I Zcit I 1

1 syst. i diast. Mittel

- ~ -- -~ - - ___ ~-

9.20 ' I 106 71 88.5 39.5 ' I i5 12210 9.30 106 1 73 89.5 36.9 2030

~

9.41 107 , 73 90 ' 37.8 52 1 1960 9.45 ~ 0.05 g Tyraminphosphat subkutan injizi 9.55 1 130 66 ' 98 56 I 3660

9 45-9.40

54 2810 ::: I' 54 2250

10.00 124 10.01

10.03-10.08 10.10 113 69 91 10.16

10 a 2 1-1 0 *2ti 72 I 91 10.20 Jj 110

10.30 109 52 ' 90.5 , 40.8

t. I

I 38

234 , 1

56

236

ti.1

4 . 2

schlages, d. h. die Amplitude, erhiiht, vor allern nach dcr griil3eren Gabc. Dies steht ja in vollkommener Ubereinstimmung mit altcrcn Bcob- xhtungen; wie bei diesen ist der diastolische Druck wenig, der systolische

DIE WIRKUNG VON ADRENALIN LTSW. 1.3

dagegen erheblich geandert. Infolge der Zunahme der Amplitude bei unveriinderter Frequenz ergibt sich ein Zuwachs des Amplitudenfrequenz- produktes von maximal 25 bis 50 Proz. nach 0.02 g und 87 Proz. naeh 0-05g. Diese Wirkung bleibt nicht lange beFtehen, sondern ist schon innerhalb einer Stunde zu normalen Werten zuriickgekehrt. EM- sprechend der Erhohung des Produktes ist auch das Minutenvolumen des Herzens erhoht. Die Steigerung ist groJ3er als die entsprechende Erhohung des Gaswechsels, so daB auch Verschlechterung der Aus- niitzung besteht.

Die Versuche bestatigen also die Annahme Hewle t t s (vgl. S. 3), daB Tyramin unter den hier gepriiften Verhaltnissen den allgemeinen Blutstrom verstarkt.

Ephe t onin. In sechs Versuchen wurde Ephetonin subkutan injiziert, in einem

wurde es per 0s verabreicht. Um Raum zu sparen, wollen wir von den sechs erstgenannten Versuchen nur einen als typisches Beispiel mit- teilen.


'

Zeit

8.40 8 60-8 *55

9.00 9 '20-9 '25

9.40

11 Blutdruck in mm Hg ;I Pnls-

1 Amp]. I (1 syst. 1 diast. I Mittel I

/I 104 I 72 i 88 I 36.3 52 Ephetonin subkutan injiziert. 68 90.5 I 49.7 I! 58

I I

Die Ergebnisse zusamniengest ellt .

21 10 2080 ! I

1890 I 2880

Irr iibrigcn Vrrsuohe wrrdrn in 'J'al)cllc

209

201

24 1

217

235

219

21 4

Lllld 2


Tabelle 1. Normalwerte vor der Ephetonineinspritzung. -

-

2370 1990 1730 2110 1890 1885 2050 2110 1990 1900

- - N

B % E a PI

55 54 54 56 52 56 53 51 56 58

Ly

-- ~

Minut en- volumen

Liter

E: Blutdruck $; in mm Hg

2 s Mittel ;:$ 32 $ I -

54 86

Versuchs. tag

197 212 207 209 201 204 202

208 219

-

7. 9. 10. 9. 10. 9. 14. 9. 14. 9. .24. 9.

1. 10. 1. 10. 5. 10. 8. 10. Mittel 207 j, 2.5 3.6 0.2 54.5 , 65 I i 90.0 1 33.2 2003

Tabelle 2. Werte nach Einspritzung von 0 -05 g Ephetonin.

Sauer- I

Versuchs- tag

Sauer- stoff-

verbrauch ccm/Mn.

ktoff- ufnahme n-0 Liter

Minuten- volumen

Blut Liter 1 1 ~- _______ .~

7. 9. 11248 7. 9. 11234 7. 9. ' 1 -

10. 9. 11253

10. 9. 228 10. 9. - 10. 9. '240 14. 9. ,241 14. 9. 217 14. 0. 235 14. 9. - 14. 9. 219 14. 9. 218 24. 9. - 24. 9. 220 24. 9. 224

1. 10. -- I . 10. "227

10. 9. ,, -

5. 10. 1 - 5.10. ,,226 5 . 10. - Mittel 231 &3.(

Nrir die errei Im Versuch vom 10

_ _ _ ~

- l - - I - - 50

53 -

-

- 5.1

4.3 - -

I - -

I - -

I - -

- l - - I -

3047 11 n angegebcn. iten Hfichstwertc fur das Prodnkt nren

1. wurdcn zwei Maxima erhalten.


Wie sich aus den Tabellen ergibt, bewirkt die Gabe von 0.05g Ephetonin Erhohung des Gaswechsels um rund 10 Proz., d. h. weniger als Tsnngming Tu nach derselben Nenge Ephedrin sah. Die Puls- frequenz wird im Mittel 6.5 Schlag, d. h. 12 Proz. erhoht. Der mittlere Blutdruck wird kaum beeinfluat, wahrend die Amplitude erheblich zu- genommen hat. Das Amplitndenfrequenzprodukt erreicht nach dem Ephetonin einen Maximalwert, der durchschnittlich 50 Proz. hoher als der Normalwert ist. Eine ahnliche Steigerung ergibt sich aus den direkten Minutenvolumenbestimmungen. Wie bei der Adrenalinwirkung wird also die Stoffwechselsteigerung von der Vermehrung des Blutstromes sogar iiberkompensiert (verschlechterte Ausniitzung). Das Schlag- volumen wird - wie bei der Adrenalinwirkung - etwas vergroaert.

Prod 30LW

2500

2000

1500

20 40 60 80 loo IZO 7w 16oMin. Fig. 1.

Snuerstoffverbrauch (iintere Knrven) nnd ,,Amplitndenfrequcnzprodukt" (obere Kurven) nach 0.0007 g 1-Adrenalin (0) und nach 0.05 g Ephetonin (0).

Die Wirkung des Ephetonins ist offenbar in den untersuchten Hin- sichten qualitativ dicselbe wie die des Adrenalins. Sic ist aber wesentlich schwacher. \Vie friiher cnvahnt, zcichnet sich das Ephetonin im allgenieinen dadurch aus, da8 die Wirkung vie1 langer daucrt als die Adrcnalinivirkiing. 1 )aCj dies anch fiir Gaswchsel und i\mplitudcn- Ereqnenzprodukt gilt, zrigten zwci Ycrsuche, in dcnen der Riickgang nach Ephctonin lmv. nnch Aclrrnalin vcrfolgt wurdr. Dcr Ephetonin- vcrsiicli ist schon S. 13 niitgeteilt worden, dcr i\drenalinvcrsuch folgt untrn. I )ic Ergclmissc wcrdcn in dcr Fig. 1 graphisch wiedcrgegeben.

IXc prroralc Vrra1)rcichiung dcs JSphetonins zcigtc sich r l m s o virltsain wic dic sii1)lrotanr: tlas i\inl~litiitlcnfrrqiicnzprodultt sticg von 1900 auf 2950, itntl tlas ~Iiiiiitctivaliimcti tlcs Hrrzctis, das vor dcr ISin-

16 M. v. EULER UND G. LIIJESTRAND:

Red. Ampl. x Pulsfreq.

nahme 3.8 Liter betrug, stieg innerhalb 70 Minuten auf 5.5 Liter. Nach weiteren 25 Minuten wurde sogar der Wert 6.7 Liter gefunden.

Versuch vom 21. 9. 27 Sauerstoff-

~2~:h I syst.

% i ~ , 11 if 9.10- 9.15

90 89.5

89.5 arenin 89 87-5

92 94 93

92.5 91

94 90 89

88

9.35 9.25 I/ ?lT

44.4 66 39-1 54

39.1 52 Hoechst subku 51.7 56 51.4 I 56

60.8 60 68.0 60 68.8 62

63.8 59 54.9 60

55.3 59 53.3 60 49.4 60

45.5 60

9-40 9.45- 9.50 9.51

10.00 10 * 10 10.15-10.20 10-25 10.40 10*41-10.46 10.50 10.55

11.15-11.20 11.25

I 110

120 126 125

122 116

120 114

fiiast.

70 72

72

'66Su 65

64 62 61

63 66

68 66 67

68

- - 2490 I 2030

n injiziert. 2890 2880

3650 4080 4270

3760 3300

3260 3200 2970

2730

249

257

268

239

His tamin. In eincm crsten Versuch wurden 0.007 g Histaminphosphat vcr-

abreicht. Versuch vom 26. 11. 27.

I - - / \

106 104

I(,tL 0 . OO( 111

112

~; 100 105

1

diast. I Mittel

69 H7.5 TO I x7

1

36.7 ~ 60 ' 2200 37.3 54 2010

1 luhe niLht gut)

~

67 3 . 6

DIE WIRKUNG VON ADRENALIN usw. 1'1

103 70 1 86.5 i 38.2 11 50

Die Histamingabe bewirkte hier die typischen Wirkungen: in einigen Minuten entstand starke Hautrotung, besonders im Gesicht, die Karo- tiden klopften lebhaft, und heftige Kopfschmerzen - die ja auch von Harmer und Harr i s beobachtet wurden - stellten sich ein und blieben stundenlang. Trotz der Kapillarerweiterung war keine Senkung des mittleren Blutdrucks zu beobachten. Eine maklige Erhohung der Ampli- tude und erhebliche Pulsbeschleunigung wurden angetroffen. Das Produkt war sehr bedeutend gestiegen. Diese Wirkung ging aber schnell zuriick, und wenn das Minutenvolumen des Herzens 35 Minuten nach der Einspritzung bestimmt wurde, war das Produkt schon beinahe normal. In tibereinstimmung damit fanden wir auch ein normales Minutenvolumen (3.6 Liter). In den folgenden drei Versuchen wurde jedesmal nur 0.4 mg Histaminphosphat eingespritzt, wodurch die Kopf- schmerzen unbedeutend und bald vorubergehend wurden.

In diesen drei Versuchen findet man dieselbe auklerordentlich schnell eintretende Steigerung des Amplitudenfrequenzprodukts wie oben. In zwei Fallen wurde auch das Minutenvolumen des Herzens zu diesen Zeiten bestimmt und zeigte sich ebenfalls stark gegen die Ruhe vermehrt. Wie in dem erstgenannten Versuch, ist auch hier die Pulsfrequenz erhoht, wahrend der mittlere Blutdruck kaum geandert wird. Die Erscheinungen


108 63 85.5 52.6 68 3580 106 66 86 I 46.5 63 1 2930

112 70 91 1 46.2 58 2680

104 76 90 1 31.1 53 I 1650

I I 1

___ Zeit

syst.

I 222

I I

I 29 I ( i .0 233

244

I I

51 4.4 I

~

'3.05 104 9.15 11 102

9.20- 9.25 / I 9.26 9.35 9.40 9.44

9.47- 9.52 10.00 10.03

10~05-10~10 10.15

10.20--10.25 10.28 10.30 il

I 2350

207 1

1910 i I

1960 1

Bkandinav. hcliiv. LV. 2


9.52 9-53


1 103 ' 70 ' 86.5 1

1

8.45 9.10

9.20- 9.25

9.27 1 9.26

9.30 9.34 9.35

9.40- 9.45 9.46

38.2 , I 54

I1 2060

49 221 ,

37.8 52 1960

4.5

I

205 I I 1

tan injiziert.

~ 36 6.5

gehen schnell zuriick, so da13 in 30 bis 40 RIinutcn Produkt und Minuten- volumen etwa normal sind. Eine kleinc Erhohung (im RIittel 7 Proz.) des Gaswechsels wird in sanitlichcn Versuchen beobachtet, die langer als die ubrigen Wirkung.cn bestehen bleibt.

Ein Riickblick auf uiisere Befunde zeigt, da13 sanitlichc untersuchteii sympatho-mimetischen Mittel sowie Histamin ziemlich ahnliche Wir- kungen, obgleich quantitativ sehr verschieden ausgesprochen und von wechselndcr Daucr, hcrvorgcrufcn haben. Der Gaswechsel wird von allen angcregt, aiii dcutlichstcn votii liistamin, dann kommt d-Adrenalin. Wesentlich schwachcre Wirkung geben Ephetonin, Tyramin und Sym- pathol, die cine Erhiihung des Sauerstoffverbrauclis urn e t m 7 bis 10 Proz. in Dosen bewirken, die siebenmal so grol3 sind wie die fur das d-Adrenalin in I h g e konimendc. .hch die Wirkung des Histamins, die nach 0.4 bis 0 .7 nig des l'hospliats erhalteii wurde, ist erheblich kleiner als diejenigc, die nach I-Lltlrcnaliu auftritt.

Glcichzeitig iiiit dcI EI liohuiig dcs Gaswechsels steigt das Ampli- tudenfrequenzprodukt, sowie das RIinutcnvoluiiicii des Herzens. Es herrscht aber keine einfachc Proportionalitat zwischcn Gaswechsel und Minutenvolumen des Herzcns, indeni letztcrei schnellcr zunimmt,. d. h. die Ausniitzung des Blutsaucrstoffs iiimnit ab. Ihmnach sind die Verhaltnisse denjcnigcn ahnlich, die nach einer Nahlzeitl ocler bei dcr StoffacclisclerhiihuIlg. bci Jlorl)us Basrclowii? I)col)achtct worden sind. IXc Annahnie licgt nahc, tlaf3 cs sich in allen diescn Fallen uni ahnliche llcchanisnien handelt, die niit dcr Stoff\\-cehsclsteigcr~ing in Zusaninicn- hang stchcn.

Ucr niittlcrc Ulutdruck zcigt in uiiseren Yersuchcn nach Yer- abreichung clcr gepriiftcn Sul)stanzcn nur ganz unl)cdcutendc Schwan- kungeii nach ol)cn odcr iinteii. I )a glcichzcitig tlas Jlinutcnrolunicn des Herzens nicht iuncrhel)licli vcrniehi t wiril, n i u B daraus gcschlosscn \verclcn, da13 dcr pcriphcre \Tidcrstand sinlit. I n ganz iihnlichcr Weise lagcii die Vcrhiiltnisse nach l-A~drcnalin.3 \Yie clot t herrorgchoben, kanii man sich die eingctrctrne (;cflBer\\-citcr~iiig cnt\\cdcr als tlircktc IVirkung tles gcpriiftcn Jlittcls, odcr als intlircktc I;olgc tlcr Stoff\~cchsclcrhiiliiin~ (lcnkcn. Einc ~~ntschcitiung hicr~~l)cr I~oi inen v ir nicht irct'fcn.

0. L i l j e s t r a n d untl 9. J i l r i s ch . T)IPS d 7 c b i t . . 1927. Bd. 1,I. S. 235. ' (;. LiI j r s t r ' ind u n t I K. S t c n 4 t r o m . <Ic/ tr n t r t / . s c u d . ~ ! I x . T-01. LSIII .

r. v. EiiIrr r in t I G. L i I j e b t r a n ( I , ] ) I ( . > d I / c l / i i - . I!ET. IM. L I I . S.X<. 1). !I$).

2*

20 U. v. EWER UND G. LILJESTRAND:

Unsere hier mitgeteilten Versuche haben uns gewisse Erfahrungen uber die Brauchbarkeit des Amplitudenfrequenzproduktes als relatives Ma13 fur den allgemeinen Blutstrom gegeben. In der Arbeit von Li l je - s t r a n d und Z an de r wurde unter verschiedenen Bedingungen die Relation zwischen dem nach der Stickoxydulmethode gefundenen Wert des Minutenvolumens und dem Amplitudenfrequenzprodukt bestimmt. Dabei zeigte sich eine mit Riicksicht auf die Fehlerbreite der Methoden be- friedigende Ubereinstimmung. Ein entsprechender Vergleich in unseren Versuchen wird dadurch erschwert, daD wir nach den Injektionen stetige hderungen bekommen. Wenn aber die Amplitudenfrequenzprodukte auf die Zeit punkte, in denen die Minutenvolumenbestimmungen geschahen, interpoliert werden, konnen entsprechende Zahlen auch hier errechnet werden. Die so erhaltenen Werte stimmen sehr gut mit den friiher mitgeteilten iiberein, und die Abweichungen sind nicht groaer, als sie damals gefunden wurden.

111.

Es ist wiederholt nach gewiesen worden, daB gewisse Substanzen, die den Stoffwechsel des Gesamtorganismus beeinflussen, bisweilen eine entsprechende Wirkung auf die Oxydationsprozesse in isolierten Geweben hewirken. Was speziell die uns hier interessierenden Substanzen betrifft, ist eine solche stoffwechselsteigernde Wirkung fur das 1-Adrenalin sowohl niit respirometrischen iMethodenl> 2, als mit der Dinitroben~olmethods~ bzw. der Methylenbla~methode~ gezeigt worden. Nach Abderha lden und Gel lhorn kommt diese Wirkung des Adrenalins auf den Sauerstoff- verbrauch des quergestreiften Muskels nur in relativ hohen Konzcn- trationen (bis 1: 50000) vor. Zwischen d- und 1-Adrenalin wurde kein Unterschied hinsichtlich ihrer Wirkung auf den Gaswechsel des quergestreiften Nuskels gefunden, wahrend 1-Adrenalin sich gegeniiber der Muskulatur des Magens und des Herzens wirksamer zeigte. Adler und Li psc hi t z 3 untersuchten mit der Dinitrobenzolmethode ebenfalls Tyr- aniin und Histaniin. Nit Tyraminhydrochlorid erzielten sie in Konzen-

E. Abderhalden und E. Gellhorn, Pfliigers rlrck. f. d. ges. Physiol.

G. Ahlgren, Dies Archiw. 1926. Bd. XLVII. S. 271. L. Adler und W. Lipschitz, Arch. f. exp. Path. 21. €‘harm. 1022.

G. Ahlgren, Dies Archit?. 1925. Bd. XLVII. Suppl. S. 205.

1926. Bd. CCXII. S. 523.

Bd. XCV. S. 181.

DIE WIRKUNG YON ADRENALIN usw. 21

trationen 2.5 x bis 5 x 10-4 Steigerung der Reduktion um 30 bis 150 Proz., wahrend 1-Adrenalin in der Konzentration 1 x bis 1 x 10-4 eine entsprechende Erhohung von 30 bis 50 Proz. ergab. Hist- amin zeigte sich dagegen als unwirksam. A h l g r e n l fand mit der Ne- thylenblaumethode sogar eine gewisse Hemmung mit Histamin.

Diese Ergebnisse liefien es wiinschenswert erscheinen, alle die von uns gepriiften ebenfalls aus diesem Gesichtspunkte zu untersuchen. Zu diesem Zwecke wurde die Methylenblaumethode von T h u n b e rg benutzt. Es wurde also mit versehiedenen Konzentrationen der Praparatc untersucht, ob die Gesehwindigkeit, mit der eine bestimmte Biethylen- blaumenge in Losung bei konstantem PH von einer bestimnitcn Blenge Froschmuskulatur im Vakuum reduziert wird, beeinflufit werden kann. DIuch die V h t i o n der Konzentration wurde ermittelt, bei welcheni

e die optimde Wirkung eintrat. Mit Riicksicht auI die technischen Ehzelheiten verweisen wir auf Ahlgrens ausfiihrliche llarstellung. Wir sind genau den von ihm gegebenen Vorschriften gefolgt. Der allgemeine Gang des Versuchs wird durch das folgende Beispiel erlautert.

Versuch 3. Eine mittelgrofie Rana temporaria wird getiitet, die Schenkelmuskulatur sorgfaltig reinprapariert, fein zerschnitten und auf Eis bewahrt. In jeder der 11 zum Yersuch benutzten Yakuumriihrcn werden 0- 95 ccm eines Gemisches von 8 ccm IlZethylenblauliisung (hlerck) 1 : 500.6 ccm m/10 K,HYO, und 5 ccni destilliertes Wasser gebraclit (= 800 y BIethylenblau). In jede lidire w i d ferncr 0-200 g Jluskchnassc gebracht. Zuletzt wird dann Ephetoninlosung zugefugt. Yon den1 rcincn Ephetonin wird cine 1,iisung 1 : 42 bereitet, die niit destillicvtcm W a w r auf das zehnfache Yolumen rerdunnt wird, die so crhaltenc Liisung wird in derselben Weise verdunnt usw., so da13 eine Reihe niit den Konzcn- trationen 1 : 42 x 10, 1 : I." x lo2 usw. entstelit. \'on dicscn Ephetonin- 1Bsungen \vcrdcn in den versehiedenen Riihrcn 0.05 ccni zngcfiigt. In den Kontrollriihrcn - unniittelbar vor nnd nach den iilxigcn Ycrsuclicn - werden statt Ephctoninlosung 0.05 ccni destilliertrs Wasscr zngcsctzt. Kach Evaliuierung in vorgeschricbencr Weise wrden die I<blircn i t i (linen Thermostaten (35-0O) gcbracht, die Zeit w i d notirrt untl die Ihricr I)is zur vollstiindigcn Rcduktion abgewartct.

1)ie niit den versehiedenen Sulistanzcn crhaltrnen 1Vc.rtc \\ crdcn in der Fig. 2 graphisch wiedergegcben. Dabci ist hriick4chtigt wor(1e11,

G. A h l g r e n , Dies arc hi^^. 1925. Bd. XLVJI. Snppl. S. 247. T. Thunhcrg, E b e ~ l u . 1017. Bd. XSXV. S. l(i3; s o \ r i r cbrwlcr.1920.

Bd. XL. s. 1.

22 U. v. EULER UXD G. LILJESTRAND:

Ephetonin-

_-

2 3 0.05 4 0.05 5 0.05 6 / I 0.05 7 0.05 8 0.05

l1 II -

Dest. Wasser zugefugt (ccm)

.____~_

0.05 - - - - - - - - -

0.05

Endgiiltige Ephetonin-

konzentration .

0 10-1' 10-10

10-8

10-6

10-9

10-7

10-5 10-4 10-3 0

- Entfarbungs-

zeit in Minuten

30 29.5 28 27.5 26.5 24.5 24 25 27 31 29.5

Optimalwirkung bei einer Ephetoninkonzentration von loF6.

daB die Entfarbungszeiten fur die Kontrollversuche an verschiedenen Tagen kleinc Schwankungen von einigen Minuten darbieten. Uni Gleich- maSigkeit zu gewinnen, haben wir in gewohnlicher Weise samtliche Normalwerte auf 30 Blinuten reduziert und die entsprechenden Ent- fiirbungszeiten nach Zusatz der zu priifenden Substanz in einfacher Proportion zu den Normalwerten reduziert.

Aus der Fig. 2 ist ersichtlich, daB einc erhebliche Verkurzung der Entfarbungszeit nicht nur von d-Adrenalin, sondern auch von Histamin - im Gegensatz zu dem Ergebnis von Ahlgren - und von cl-Adrenalin, sowie von Eplietonin erhaltcn werdcn kann. BIit Tyramin und mit Sympathol laSt sich ebenfalls eine Verkiirzung der Zeit nachweisen, sic ist aber wesentlich kleiner. Was die Konzentrationen bpi der Optinial- wirkung beirifft, ist das 1-Adrenalin offenbar am wirksamsten, indeni das Optimum schon bci 10-l2 liegt, d. h. genau \vie Ahlgrenl cs fand. Wesent- lich schwachcr ist das d-Adrenalin, dessen Optinialkonzentration 100mal groBcr, d. h. IO-lO, ist. Bemerkcnswert ist, daB Histaniinphosphat so auBerordentlich mirksam ist, daB hier das Optimum (lo-ll) zwischen beidcn Adrcnalinarten fiillt. Die drci iibrigcn Siil~stanzcn, Ephetonin, Tyraniiiiphosphat uiid Sympathol, sind vicl wcnigcr ~virksan~. Wahrcnd das Ephetonin noch in dcr Konzcntration 10 6 das Optimum hat, fiiiden wir Eiir Tyraniinphosphat lo-;, und fiir das Sympathol, das von alleii den gepriiftcn Substanzen am sch\v\.lehsten ist, 10-1. Wie a m dcr Iiurvc hervorgeht, ist aber dic Unsicherheit mit Ilucksicht auf das Ephctonin wegen des flachcn Terlaufs der Kurve zicnilich grol3.

C. Ahlgren, Dies Archie. 1925. Bd. XLVII. Suppl. S. 209.

Es ist nicht ohnc Interesse, die eben erwahnten Befunde niit dcn- jenigen zu vergleichen, die mir am Gaswechsel des Menschen fanden. In der Tabelle 3 Kerden die entsprechenden W'erte angefiihrt.


Injizierte Substanz- menge in den

Respirationsversuchen am Menschen in g

0 * 05-0 * 10 0.05 0.05 0 * 0007 0 *OOO4-0*0C07 0-0007

Tabel le 3. Vergleich der Ergebnisse am Gesamtgaswechsel und in den Methylenblau-

versuchen.

Erhohung des , Sauerstoff- verbrauchs

in Proz.

7 10 10 10 7

23

-

Substanz

Sympathol . . . . . . . Tyraminphosphat . Ephetonin . . . . . . . d-Adrenalin . . . . . Histaminphosphat . 1-Adrenalin . . . . . . .

Optimal- konzentration in den Mb- Versuchen

10"' 10-6 10-6 10-10 10-11 10-12

und Histamin wesentlich kleiner als fur Sympathol, Ephetonin und Tyr- aminphosphat. Mali bekommt deshalb sowohl bei Betrachtung der Ilethylenblauversuche, als auch der Respirationsversuche am Menschen zwei Gruppen ; die eine urnfafit die schwach wirksamen Sympathol, Tyramin und Ephetonin, die andere die kriiftig wirkenden Adrenaline und das Histamin. Fur diese letzteren ist der Parallelismus weitgehend; bei den schwach wirksamen Substanzen diirfte mit Riicksicht auf die grol3eren Fehlerquellen die ebereinstimniung ziemlich bcfriedigend sein.

Zasammenfassnng.

An cincr geiibtcn Versuchsperson wurdc die Wirkung von d-Adrenalin, Sympathol, T yraniin, Ephetonin und Histamin auf Sauerstoffverbrauch, Pulsfrequenz, systolischem und diastolischeni Blutdruck, sowie Minuten- volumen des Herzens untersucht. Aus der Blutdruckarnplitude, dividiert durch den ITitteldruck, wird durch Rlultiplikation mit der Puls- frequenz das Amplitudenfrequenzprodukt bereehnet. Es gibt, &e dcr Vergleich mit den Minutenvolumenbestimmungen zeigt, ein gutes Mittel zur Bestimmung des relativen Blutstromes aus dcm Herzen. AuDerdem wurdc die optimale Konzentration bestininit, die die Heduktions- geschaindigkeit im System Methylenblau-lluskelmasse-Phosphatgemisch rcrmehrt, hcstimmt.

Unten werden die wesentlichsten Ergebnisse tabellarisch zusaninien- gestellt, vobei fur Vergleichszwecke die fruher mitgeteilten Rerte fur I-Adrenalin bei derselbeii Versuchsperson beriicksichtigt werden. Wenn die untersuchte Wirkung weniger als 5 Proz. betragt, wird sic mit 0 bezeichnet, Erhiihungen des Normalwertes mit 5 bis 10 Proz. werden


Optimalkon- zentration

mit f , mit 10 bis 30Proz. mit ++ und uber 30 Proz. mit +++ bezeichnet.

Mittl.

druck Blut-

Untersuchte Substanz

Sauer-

verbr. stoff-

1- Adrenalin &Adrenalin Sympathol Tyramin-

phosphat Ephetonin Hktamin-

Phoephat

-_ +++ + + + ++ +++ +++

Dose in g

__ __ 10-12 '10-10 10-4

10-5

0.0007 0.0007

0*05-0*1

0-02-0.06 0.06

0~0004--0~000

Puls- freq. - -

t t + +

+t +++

- 9mpli tuden freq.- Prod.

t + S t+-t ++ t+-t t+-t

t + S

___

die wirkung von adrenalin, sympathol, tyramin, ephetonin und histamin auf gaswechsel und kreislauf...

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