Aus dem Pharmakol0gisehen Institut der Universitht GSttingen. (Direktor: Prof. Dr. E r n s t Frey. )

Die Wirkung yon Adeninsulfat, Muskeladenylsaure und Adenosintriphosphorsiiure

im Froschdurchstrihnungspriiparat und auf den Blutdruck des Kaninchens.

Von

Wolfguug Gropp. Mit 5 Textabbildungen.

(Eingegangen am 4. Februar 1942.)

Eilfleitung. In der Klinik ist es bereits sei~ lgngerer Zeit bekannt, dab man bei

FMlen yon Angina peetoris dutch Injektion yon Organextrakten u~ad Muskelpreftsiifgen eine giinstige Wirkung erzMen kann.

R o t h m a n n (1) beriehtet fiber Versuche am Mensehen mit Adenosinphosphor- s~ure, die er aus einem tterzmuskelextrakt herstellte. In einer Reihe yon Fiinen trat Verlangsamung und rhythmische Verst/irkung der Herzaktion auf, die Kon- traktionen wurden regelmagiger und kraftiger.

R ig le r und S e h a u m a n n (2) suchten naoh einer geeigneten Methode, um die Wirkung der Extrakte zu prfifen und unternahmen zuniiehst Untersuehungen an den Coronararterien versehiedener Tierarten. In allen Fhllen trat Erweiterung der Arterien auf, dureh die der Durchflug h~ufig auf des 2--3fache gesteigert wurde. Dabei konnte das Histamin als gefi~i]erweiternder Faktor ausgeschlossen werden. Weitere Untersuehungen derartiger Organextraktpriiparate, aueh bereits im Handel befindlieher, wie des Lae~rnols, zeigten, d~f~ des Adenosin in Mien Extrakten vor- handen und am Kaninehenherzen noeh in einer Verdiinnung yon 1:3 Millionen wirksam, ist.

Umfangreiohe Untersuehungen fiber dieses Gebiet hat Zipf (3, 4, 5) vor- genommen, der fend, da/~ intravenOse Injektionen yon defibriniertem art- und kSrpereigenem Blut sowie MuskelpreBsgfte tSdliehen Sehoek und Kreislaufkollaps hervorrufen kSnnen, w~hrend ldeine Gaben yon wenigen Kubikzentimetern eine Blutdrueksenkung erzeugen. Zipf (5) nahm eine Entstehung der wirksamen Stoffe in den Extrakten beim Zell~erfall an, denn in ungeronnenem Blur waren sie nieht vorhanden, wohl aber in gerormenem, andererseits fehlten sie in zur Gerinnung gebraehtem Blutplasma. Also war nieht der Blutgerinnungsvorgang der mal~gebende ~aktor. In weiteren Versuehen (4, 5) kam der Autor zu der Ansieht, es mfisse sieh um eine fermentative SpMtung yon nuoleotidhMtigem KernmateriM handeln, wobei die wirksamen Substanzen frei wfirden.

Bei der ehemisehen Untersuehung zeigte siohl dab die ,,depressorisehe Sub- stanz", wie Zipf sie aueh nannte, sioh deutliob veto Ilistamin untersehied, dab sie abet stets Pentose, Adenin und Phosphorsiiure in gebundener Form enthielt. Mit Padutin war sie nieht identisch, ebenfalls untersohied sie sieh vom Oholin und Azetylcholin, da sie aueh am atropinisierten Tier noeh blutdrueksenkend wirkte; auf den isolierten Warmbliiterdarm wirkte sie hemmend.

Wirkung yon Adeninsulfat usw. auf den Blutdruek des Kaninehens. 217

Z i p f (5) brachte den Nachweis, dab die depressorisohe Substanz in ihren physikalisohen und pharmakologisehen Eigenschaften genau mit der Adenyls~iure iibereinstimmte, und stellte als Beweis schlief31ich die Adenylsaure aus dem Blute dar. Die gemeinsame Wirkung yon depressoriseher Substanz und Adenyls~ure war stets eine Blutdrucksenkung an Kaninchen, Katze ur~d Hund, efne Erweiterung der Coronargef~Be, eine Erregung des Uterus und eine Hemmung der Darmbewegung, unabh~ngig yon vorheriger Atropinbehandlung.

H. J. D e u t i e k e (6) land bei seinen Untersnehungen, dag Adenosin, Muskel- ul~d Hefeadenylsiiure und Adenosintriphosphorsaure eine erregende Wirkung aut den Meersehweinehenuterus ausiiben, und daft diese Wirkung m i t steigender Phos- phorylierung zunimmt.

W. S e h o e d e l (7) spritzte in die Vene eines arbeitenden Muskels gefaB- erweiternde Mittel wie Histamin, Azetyleholin, Adenosin und Muskeladenylsaure ein und erreiehte damit iiber die Arbeitsmehrdurehblutung hinaus eine beaehtliehe Steigerung des Blutstroms zum arbeitenden Organ, was allerdings auf die Arbeits- weise des Muskels ohne Wirkung war.

L a n g e (8) suehte in den Organen iiber Histamin, daml Adenosin und Adenyl- siture und sehlie[tlieh Cholin und Azetyleholin hinaus n~ch einer , ,vierten" blut- drucksenkenden Substanz. Er gewann diese a u s blutgefiiBhaltigen Organen versehiedener Tiergattungen, und zwar ging ihre St~irke parallel ihrem Gehalt an kleinsten Ar~erien. Von F e l i x und P u t z e r - l ~ e y b e g g (9, 10) wurde der Stoff gen~mer untersucht und yon anderen blutdrucksenkenden Substanzen abgetrennt. Die Autoren kamen nacb ihren Versueben zu dem Sehlul3, die gesuchte Substanz miisse ein Guanidinpr~ipurat sein. l~t~nge (8) land, dab der Stoff an Katzen aueh naeb A tropin blutdruoksenkend ~ irkte, am T r e n d e l e n b u r g schen Froschpr~iparat ergab sich stets eine Vermehrung der Durchflugmenge. ])ie Wirkung alti (}ef~13- pr{~parat hielt so lange a~t, als sich (lie Substanz in den (}efiigen beiand. Naeh Entfermmg stellte sieh dieselbe urspriingliehe Tonuslage ein, auoh konnten die Injektionen mehrmals mit gleiehem Erfolg wiederholt werden.

P l e i s e h (11) stellte fest, da/3 bei der Wasserh~molyse yon (lesamtblut oder gewasehenen Erythroeytert yon I lund, Katze, Kaninehen und Rind ~ine gef~if0- erweiternde Substanz in Freiheit gesetzt wird, die an mit ungerinnbar gemaehtem Blut durehstrSmten Extremits noeh in Verdtinnung l : 3 0 0 0 gefi~Berweiternd wirkte. Weiter verursaehte die Substanz eine Blutdrueksenkung vor und nach Atropin bei Katzen und iKaninehen, Ausl6sung aseendierender Gef~tgreflexe, Kon- traktion des Meersehweinehenuterus vor und naeh Atropin und Hemmung des isolierten Kaninehendarms. Zun~ehst nahm F l e i s e h aus quant i ta t iven Griinden nur an, die Substanz unterseheide sieh von der Adenylsgure. Aus einer sp~iterert VerSffentliohung yon F l e i s c h und W e g e r (12) gebt datm hervor, daft es slob bei der fragliehen Substanz unt die hdenosintriph;)sphorsSmre oder ein anderes Adenosin- deriva.t handeln k6nne.

Bei einem anderen Versueh leiteten F l e i s e h und W e g e r ([3) dam bei der Durehstr6mung einer Extremiti~t aus tier Vene fliel~ende Blur in die Arterie der anderen Extremitfi,t ein. Dabei hatte das Venenblut der einen Ext remi tg t auf die andere gar keinen oder nur einen geringen gefSI3erweiternden EinfluB. Dieser nahm erst bei tetaniseher geizung dez SpenderextremitS~t zu. Doeh erreiehte die Zunahme des Stromvolumens bei weitem nieht das AusmaB, welches in der arbeitenden Ext remi tg t zu beobaehten war. In Durehstr6mungsversuehen an den hinteren ExtremitSs yon Hunden und Katzen, wozu das Blut des gleiehen Individuums verwendet wurde, konnten l~ le i soh und W e g e r (14) weiter noeh zeigen, dag Adenosintriphosphorsiiure noch in einer Verdiinnung m/5 Millionen eine Gefiig- erweiterung verursaeht, wi~hrend Muskeladenylsfiure 100real und Hefeadenylsiiure 500ram sehwSeher wirksam waren.

218 W. G~oPP :

Der Zweck meiner Arbei.t ist es nun, die Wirkung des Adeninsulfats , der Muskeladenylsiiure und der Adenosintriphosphorsi~ure auf alas Frosch- gef/~6system und den Kreislauf des Kaninchens zu priifen. Dabei werden eine Reihe w n Fragen aufgeworfen.

Einmal handelt es sich datum, ob iiberhaupt e!ne gef~$erweiternde Wirkung auftritt, welter, in welchem Verh~ltnis die Wirkung tier einzelnen Snbstanzen zueiuander steht, z.B. ob mit steigendem Grad der Phos- phorylierung auch ein steigender Grad der Wirksamkeit auftritt. Welter ist zu priifen, ob die Ergebnisse mit den Befunden Langes fiber die Durch- strSmung des T r end e 1 e nb u r g schen Froschpr@arates mit Organextrakten ~hniichkeiten aufweisen.

Material und Teelmik. Die DurchstrSmungsversuche wurden an Rana esculenta wiihrend der

zeit yore 13.5. bis 22.7. 1941 durehgefiihrt. Benutzt wurde das etwas

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I Cor6aM/ 7: 700000

Abb. 1. Abszissei Zeit in Mhmten. Ordi- nate : DurchfluSmenge in ecru und Oe- wichtszunahme in g. Die Sii, nlen geben die Durchfluflmenge, die gestrichelte Linie

die Gewichtszunahme an.

abgegnderte T r e nde 1 e n b u r g sche Frosch- pr/~parat, wobei folgendermal]en vorge- gangen wurde:

Der Frosch wurde mittels Durch- trennung des Riickenmarks getStet, dann das Gehirn und Riickenmark mit einer Nadel zerstSrt. Das Herz wurde priipa- riert und eine Kaniile zur Einleitung der DurchstrSmungsfliissigkeit durch die Herzkammer in die linke Aorta einge- fiihrt, wi~hrend die rechte Aorta unter- bunden wurde. Die zum Herzen zuriick- strSmende Fliissigkeit flol] dutch die er- 5ffneten VorhSfe ab, wurde fortlaufend aufgefangen und nach je 5 Minuten ge- messen. Wi~hrend des ganzen Versuchs lag der Frosch auf einer Waage, so da/] nach je 5 Minuten seine Gewichtszunahme festgesVellt werden konnte.

Urn die gefal~erweiternde Wirkung eines Stoffes am Trendelenburgschen Pr~parat deuthch zu machen, ist es not-

wendig, die durch die Riickenmarkszerst6rung dilatierten Gef~il]e zu veren- germ Eine Konstriktion versuchte ich zun~chst durch einen Zusatz von Suprarenin 1 : 1 Million zu erreichen. Dabei steUte sich abet heraus, dal] die Konstriktion nut verh~Itnism~Big kurze Zeit anhielt, was ich auf die geringe Haltbarkeit der Suprareninl6sung zuriiekfiihre. Eine sehr gute und recht konstante Verengerung der Gef/il]e erreiehte ich aber mi~ dem Di-oxl-nor-Ephedrin, dem Corbasil-Bayer.

Wirkung von Adeninsulf~t usw. e~uf den Blutdruek des Kaninehens. 219

Dic Versuehe begannen nun mit einer kurzen DurchstrSmungsperiode mit Ringerl6sung. Dieser folgte d~nn die DurehstrSmung mit RingerlSsung, der das 1 ~ Corbasil der Stamml6sung im Verh/i[tnis 1 : 100000 zugesetzt wurde. Ein Beispiel der Corbasilwirkung ist in der Abb. 1 graphisch dar- gestellt. Auf der Abszisse ist die Zeit in Abst/inden yon 5 Minuten ein- getragen, w~hrend die Ordinate die Menge der durch das Gef~l]system geflossenen Fliissigkeit in ccm und die Gewichtszunahme des Frosehes in g enth~lt. Die eingetragenen Reehtecke stel[en die Fliissigkeitsmenge, die gestrichelte Linie die Gewiehtszunahme dari

Naehdem auf diese Weise die FrosehgefKfle kontrahiert waren, und die Durchflul]menge mindestens 15 Minuten einen konstanten Wert beibehaIten hatte, folgten die DurehstrSmungsversuche mit den angegebenen Stoffen.

Das Adeninsulfat lag in Substanz vor (Molekulargew. 233). Es wurden LSsungen yon 1 : 500 bis 1 : 16000 zur DurchstrSmung benutzt. Um einen VergMch der Wirkung anste[[en zu kSnnen, wurde der Molgehalt der LSsungen bereehnet. In den Versuehsergebnissen wurdenbei alien Substanzen nur die molaren L6sungen angegeben. Die MuskeladenylsSare lag in Form des MAP-Henning (Molekulargewieht 3r vor, yon welehem in Ampullen zn 2 ccm 20 mg Substanz in L5sung vorhanden sind. Aus dieser LSsung wurden m-L6sungen hergesteUt und zur DurchstrSmung benutzt. Die Adenosintriphosphorsgure (Mo[ekulargewicht 476) wurde in Form des ATP-Henning angewandt (jetzt Triadenyl genannt), von dem ebenfal{s in 2-ccm-Ampullen je 20 mg Substanz in LSsung enthalten sind. Die LSsungen wurden der Einfachheit halber in der gleiehen Weise ver- diinnt wie die Muskeladenyls~ure, es wurde also zur Hersteilung eines be- stimmten Verdtimmngsgrades genau soviel Ringer[Ssung benutzt wie bei ~r Erst sparer wurde die Umreehnung auf das Moieku[argewicht vor- genommen. So entstanden LSsungen yon m/681 bis m/76160.

Der I. G. Farbenindustrie A.-G., besonders Herrn Dr. B a u m g a r t e n , Hannover, danke ieh fiir die freundliche Vermittlung yon Corbasi[ zu meinen Versuchen. Fiir die ~ber[assung von MAP und Triadenyl danke ieh dem Chem. Pharm. Werk Henning, Berliu-Tempe[hof.

Versuchsergebnisse.

Bereits bei der ZerstSrung des Gehirns und des Riickenmarks der FrSsehe ergab sich eine interessante Frage:

Sind bei diesem Frosehpr~parat die Gef~I]e maximM erweitert, oder ist die Dilatation nur eine unvollst/~ndige oder auf bestimmte Gef/~ftgebiete beschrgnkte? Um znn~chst diese Frage zu priifen, durchstrSmte ieh Frosehpriiparate 30 Minuten [ang mit Ringerl6sung und danach mit ver- sehiedenen Konzentrationen von MAP-LSsungen. Bei MAP m/7000 war keh~ deutlieher Effekt festzustellen. Bei efiler LSsung m/3500 war eine deutliche Vermehrung der Durehflui3menge yon 10,5 auf 13,5 ccm in

220 W. GgoPP:

5 Minuten zu beobachten, die dann wieder auf den vorherigen Wert sank. Es handelte sich also um einen nut kur~e Zeit anhaltenden Effekt. Auch die LSsung m/1000 bewirkte bei mehreren Versuchen jedesma[ eine Ver- mehrung der Durchflul]menge, die schnell einen H6hepunkt erreichte, dann aber wieder abnahm. Wurde danach wiederum mit RingerlSsung and anschlie$end erneut mit MAP durchstrSmt, so trat diesmal keine GefKf~- erwe[terung ebb, sondern ein Absinken der Durchflul~menge, welche auch auf nochmalige RingerlSsungsdurchstr6mung nicht zurfickging. Aus diesen Versuchen ist wohl zu schIiel]en, dal3 die Gef~13e beim Frosch mit zerstSrtem Him und Riickenmark entweder nicht vSllig dilatiert oder nicht alle Gef~lL gebiete yon dieser Erweiterung betroffen sind.

Durehstrfmungsversuche mit Adeninsulfat am durch Vorbasi! zur Konstriktion gebrttehten Gei~il~system.

Es wurden Versuche mi~ A~eninsulfat in Verdiinnungen yon m l l8 his m/3728 vorgenommen. Um in den einzelnen Versuchen die Ver~nde- rungen der Durchflu$menge zahlenln~Big ersehen zu kSnnen, habe ich die konstante Durchflul~menge bei Corbasil.-Ringer-DurchstrSmung vor Zusatz der zu priifenden Substanz gleich 100~t,o gesetzt. Die Vermehrung der Durchflul]menge wird ebenfalls in Prozenten angegeben, die dann zu dem urspriinglichen Weft von 100 % hinzugez~hlt werden miissen.

Eine m/l18 AdeninsulfatlSsung, das ist die hSchste yon mir untersuchte Konzentration, erzeugte eine erhebliche Durchflul3steigerung. So stieg beispie[sweise in den ersten 5 Minuten die Durchflul]menge stei] an, er- reichte nach weiteren l0 Minuten ihren HSchstwert, welcher einer Steigerung yon 162 ~,/o entsprach, und fiel dann langsam und stetig ab, obwohl welter mit der AdeniusulfatlSsung durchstrSmt wllrde. Die Gewichtszunahme war yon Anfang an g[eichm~l]ig und stetig, auf Zusatz von Adeninsulfat trat keine _~nderung ein. Das Gewicht stieg im Durchschnitt in 5 Minuten urn 1 g, yon einem H6chstwert an blieb das Gewicht fiir die Dauer des Versuchs vSl[ig g[eich. Die LSsung m/233 fiihrte ebenfaHs zu einer erheb- lichen Erweiterung der Gef~$e. Der An stieg erfolgte ~hnlich wie im vorigen Versuch, es kam zu einer Steigerung yon 153 o/~o, in anderen Versuchen yon 110 und 55 ~o. Auch bier erfolg~e der Riickgang langsam in 30 his 40 Minuten, um dann etwa denselben Weft zu erreichen, der vor Zusatz der Adenin- sulfatlSsung festgesteltt worden war. Die Gewichtszunahme verhielt sich wie im vorigen Versuch.

Auch bei der m/466 LSsung yon Adeninsuifat erfolgte eine starke Gef/~I~erweiterung mit Zunahme um 135 und 52 ~.(~. Bei zwei Versuchen wurde nach der Einwirkung von AdeninsulfatlSsung der Ausgangspunkt nicht wieder erreicht, sondern der Endpunkt lag hSher. In einem dritten Versuch wurde der Ausgangswert nach 70 Minuten wieder erreicht. Die m/932- und m/1864-LSsungen wiesen gewisse Xhnlichkeiten auf. Mit der ersten L6sung wurden Durchflu/]vermehrungen yon 233 und 83 % erzielt,

Wirkung von Adeninsulf~(, usw, auf dea Biutdruck des Knninchens. 221

mit der letzteren solche yon 71 und 65o/0. Die Dauer der Durchflul~- steigerungen betrug bei alien Versuchen 50 bis 60 Minuten. Die Gewichts- zunahme zeigte wie bei den vorangehenden Versuchen keine Beso~lder- heiten. Als Beispie[ fiir die bisher beschriebenen Versuche mSge die gra- phische Darstellung der Ergebnisse eines Versuchs dienen (Abb. 2). Bei der LSsung m/3728 hatte das Adeninsuifat keine gef~il]erweiternde Wirkung mehr, al[e .Ad6ninsu/f~/ Kurven zeigten einen vSllig geraden Vet- l ~zpsBr176 lauf. Die Gewichtszunahme verhielt sich ~ "

wie bei friiheren Versuchen. [~

Durchstriimungsversuche mit Muskelade- nylsiiure am durch Corbasil zur Konstrik-

tion gebrachten GefiiBsystem.

Der Inhalt der 2-ccm-Ampulle MAP (~ 20 mg Subst~nz in L5sung) wurde mit Ringer-CorbasillSsung zu m/500-, his m/3500-LSsungenverdiinntund zurDurch- o strSmmlg bemltzt.

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Abb. 2. Beschr ibu lg wie bei Abb, 1,

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Abb. 3. ]3eschreibung wie bei Abb. l .

Bei der LSsung m/500 trat eine unwesentliche ErhShnng der Durchflult- menge auf, bemerkenswerterweise sank abet die Durchfhfl~menge danach sehr schnell ab, so in einem Versuch yon 5 ccm nach 20 Minuten auf 2 ccm, in einem anderen yon 7,5 ccm in 40 Minuten auf 3 ccm. Es strSmte also nach Einwirkung der MAP-LSsung wesentlich weniger F[fissigkeit dutch das Gef~l]system ats vorher. In so[ch hoher Konzentr~tion scheint das MAP eine vasokons~riktorische Wirkung zu entfalten.

222 W. GaoPP:

Die LSsung m/1000 fiihrte bei allen Versuehen zu einer Steigerung der Durchflul~menge. So trat bei dem Versuch mit dem grSl~ten Effekt eine Steigerung um 233 ~o auf, die iibrigen folgten mit 92, 89, 69 und 42 %. Das Gewicht verhielt sieh wie in den friiheren Versuehen. Die Kurve (Abb. 3) mSge als Beispiel fiir diese Versuehe dienen. Auch hier ist die Wirkung auf die Gefs keine andauernde, sondern nut eine zeitliche. Bei allen Versuehen kehrte die DurehfluSmenge nach einiger Zeit auf den vor der DurchstrSmung mit MAP innegehabten W'ert zuriick, obwohl welter mit MA1 ~ durehstrSmt wurde.

MAP m/2000 erzielte einen wesentlich geringeren Effekt. Zweimal gab es Steigerungen der Durchf]uSmenge yon 36 und 33 %, die wiederum nieht lange anhielten, zweimaJ war der Effekt nicht deutlich. Besonder- heiten in bezug auf die Gewichtszunahme traten nicht auf.

Bei MAP m/3000 liegen die Durchflul~steigerungen unter lO ~/o, so dal~ man von ether gef~l~erweiternden Wirkung der LSsung nicht raehr spreehen kann. Bei einem Versueh zeigte die Kurve naeh der DurchstrSmung aueh fernerhin einen geraden Verlauf, w~ihrend bei einem anderen Versuch ohne vorangehende Durchflufisteigerung ein [angsames Absinken der Durchflul~menge auftrat. Die Gewichtszunahme zeigte in keinem Fall Besonderheiten.

DurchstrSmungsversucbe mit Adenosintriphosphors~ure nach Konstriktion der GeYiifle durch Corbasil.

Die Versuche mit Adenosintriphosphors~ure Triadenyl wurden in derselben Weise vorgenommen wie die mit MAP. Aus dem Inha]t der 2-eem-Ampulle wurden LSsungen yon m/680 his m/76160 zur Durch- s trSmung hergestellt.

Zun~ichst wurde ein Versueh mit Triadenyl m/680 vorgenommen. o / Die LSsung erzeugte elne Steigerung der DurehfluSmenge um 73 ,,o, der

aber sehr schnell eine starke Konstriktion der GefiiBe folgte. Die Wirkung ist also ~hnlieh der von MAP in hoher Konzentration. Das Gewicht nahm g]eichm~Big und sehnell bis zum Ende des Versuehs zu. Die LSsung m/1360 erzeugte eine starke Erweiterung der Gef~Be, so bei eiuem Versuch um 212%, bei anderen yon 55 und 42%. Die Wirkung stieg wieder sehr schnell bis zu einem l~iaximum an, um dann langsamer, im Durchsehnitt in 25 his 40 ~inuten wieder zum friiberen mit Ringer-CorbasillSsung er- reiehten Wert abzusinken. Die Gewiehtszunahme verhielt sich wie in allen frtiheren Versuehen. LSsungen m/2720 verursachten Durchflui]- steigerungen yon 90 und 50 %, die iln Ablauf dan vorigen Kurven ent- sprechen. Die Gewichtszunahme war vSllig gleichm~Big.

LSsungen m/4760 batten Steigerungen der Durehflu~menge yon 145 % zur Folge, bei anderen Versuehen yon 50 und 27 %. Die durehfluB-

Wirkung yon Adeninsulfat usw. auf den Blutdruck des Kaninehens. 223

steigernde Wirkung hielt 25 his 40 Minuten an. Gewiehtszunahme ohne Besonderheiten.

Die LSsung m/9520 steigerte die DurchfluBmenge um 115 und 58 ~o- Die Effekte waren den friiher gesehenen iihnlieh. Zur Veransehauliehung dieser Versuehe wird eine Kurve wiedergegeben (Abb. r

Es wurden welter Verdiinnungen von Triadenyl erprobt, die Ergebnisse w~ren folgende:

Bei LSsungen m/19040 gab es Stei- gerungen yon 71 und 47 O//o, bei m/38080 solehe von 100 und 64 ()~).

Bei L6sungen m/76160 semen die Grenze der Wirksamkeit zu liegen. Bei einem Versueh t ra t eine gr6gere Dureh- fluBsteigerung auf, w/ihrend bei vier an- deren Versuchen kein Effekt zu beob- aehten war. Irgendwelehe Besonderheiten in bezug auf Ablauf der Durehfhfltstei- gerung oder Gewichtszunahme traten aueb beidiesen letztenVersucben nicht'auf.

[ g'orba~il I ATPr~fiqSgO t 1.'700000 ~ +ga,"bu~il Z0~.22 78 ~6

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0 ID 20 30 go 6~7 80 10 80 90

Abb. 4. Besehreibung wie bei Abb. l .

Unter~uehungen des Einflusses yon Muskeladenyls~iure, Adenosintriphosphor- s~iure und Adeninsul~at anf den Blutdruck des Warmbliiters.

Nachdem der Einflul3 der obe~ erw/~hnten Substa.nzen auf den Gef~g- t, onus a,m Frosch hinreiehend untersueht worden war, erhob sieh (tie Frage, wie sieh die Gef~tge des W'armbliiters bei Einfiibrung derselben Stoffe in den Blutkreislauf verhMgen wtirden. Pe r Versueh wurde am Kaninchen durehgefiihrt.

Versuehsanordnung und Ergebnisse. Das Tier (weibl.., Oew. 3200 g) erhielt 1 Stunde vor Beginn des Ver-

suehs als Narkoticum 22 eem 25 (~/oiges Urethan subcutan. Zur Nessung des Blntdruekes wurde in (lie reehte Carotis eine Kaniile eingebunden, die einzelnen zu ungersuehenden LSsungen wurden in dig linke Vena jugularis eingespritzt. Blugdruck und Zeit wurden fortlaufend auf einer Rul?tromlnel registriert, zur Injektion wnrden m/50 LSsungen yon den einzelnen Sub- seanxen hergestellt.

Der Versueh lief folgendermal3en ab : Zu Beginn betrug tier Blutdruek des Kaninehens 116 mm Hg. Zuns erfolgte eine [njekt.ion von 0,1 ecru m/50 Adeninsnlfat. Eine Wirkung war nieht, zu beobaehgen. Darauf erfolgte eine Injektion yon 1,0 ecru Adeninsulfat, der Druck blieb abet auf einem Mittelwe~t yon 114 mm. Einige Minuten spgter wurde eine Injektion yon 5,0 ecru m/50 Muskeladenylsgure vorgenommen, worauf der Blutdruek auf 36 mm abstiirzte. Die Drueksenkung betrug also 72 mm Hg

224 W. G~oPP:

oder ~ o/ Nach 31/~ NSnuten war wieder der Druck von 100 mm erreicht ~)d /o*

und blieb auf dieser HShe. Nach weiteren 7 M[hmten wurde 1,0 m/50 Adenosintriphosphors~ure injiziert, worauf der Druck auf 26 mm herunter- ging, die Senkung betrug 7 4 r a m - 74~162 Die Wirkung hielt etwa 8 Minuten an, worauf der Druck sich um einen Wert yon 73 mm bewegte. 40 Minuten nach der Ietzten Ei'nspritzung erfolgte eine Injektion yon 5,0 eem Adeninsulfat, worauf der Blutdruek yon 84 auf 54 mm Hg abfiel, das bedeutet 30 mm oder 35,7 ~ Die Wirkung hMt 31/,, Minuten an, worauf der Druck wieder 72 rnm betrug. Nun wurde 0,1 ecru ~ u s k e l - adenyisiiure eingespritzt, worauf der Druek auf den Weft von 50 mm herunterging, wo er 3~/2 Nimlten verblieb; Senkung 22 mm == 31 ~ Nach einer spontanen Drueksenkuvg wurde bei 52 mm Druek 0,1 ecru Adenosintriphosphorsgure eingesl0ritzt, worauf der Druek auf 26 mm abfM; Senkung 26 mm =-50c)~, Dauer 61/2Minuten. 32 Minuten spiiter erfolgte eine Einspritzung yon 5,0 eem Adeninsuifat, welehe keine Wirkung zeigte. Bei einem Druek yon 44 mm erzeugte 0,l cem Muskeladenylsiiure eine Senkung yon 6 mm (=- i4(I/o) und 3 Min~ten Dauer. 6 Minuten spiiter lieg 0,1 ecru Adenosintriphosphorsi~ure den Druek yon 46 auf 32 mm abfallen; Senkung 14 mm -~ 31 ~ Zum Sehlul~ erzeugte 0,1 ecru Adenosin- triphosphorsiiure eine Senkung yon 43 auf 30mm: Erniedrigung yon 13 m m = 30 %.

Das Ergebnis der Injektion jeder einzelnen Substanz babe ieh in ]e einer Tabelle zusammengefagt (Tabelie la . b. c). Dabei sind in der ersten Spalte die eingespritzten Mengen in eem eingetragen, in der zweiten Spalte

die erreiehte Blutdrueksenkung in ~/o T a b e l l e J.

Injizierte Blutdruck- Dauer der Blut- Menge ml50 senkung i n % drucksenkung

in Minuten

a: Adeninsulfat.

0,1 -- 1,0 5,0 35,7 31/~ 5,0

b : MAP.

0,5 67 31/~

0,1 14 3

c: Triadenyl.

1,0 74 8 0,1 50 61/2 0,1 31 4 o,1 30 5

und in der dritten Spalte die Dauer der Blutdrucksenkung in Minuten. Wiehtig fiir die Beurteilung der Wir- kung der einzelnen Stoffe ist auch der jeweilige Anfangsdruck. bei dem die Injektion vorgenommen wurde. denn ein schon vor der Injektion sehr niedriger Blutdruck wird eine weitere Blutdrucksenkung sehr viel geringer erscheinen lassen als em hoher Druck. In der Tabelle ist auch dieser Erscheinung dadurch Rechnung gevragen, da~ ein Quer- strich die Grenze anzeig~, bei der der Biutdruck nur noeh die H~lfte des urspriinglichen Wertes betr~gt. Die Zahlenangaben unterhalb dieses Querstriches sind also h6her zu bewerten Ms die dariiber stehenden.

Wirkung von Adeninsulfat usw. auf den Blutdruck des Kaninchens. 225

Der Vergleich der Substanzen zeigt, dag das Adeninsuifat bei weitem die geringste Wbksamkeit besitzt. ])as MAP besitzt zuniichst eine sehr gute Wirksamkeit, liegt doch sein Effekt fast so hoch wie der des Triadenyls, obwohl nur die Hiilfte der LSsung benutzt wurde. Bei weiteren Ein- spritzungen lggt die Wirksamkeit aber nach, besonders bei sinkendem Druek ist die Wirkung gering. Das Triadenyl zeigt bei allen Versuehen eine groge Wirkung, die zudem aueh sehr lange anhMt. Besonders aueh bei niedrigem Blutdruek sind die Effekte noeh sehr grog. Diese Wirkung entspricht etwa den am Frosehgefiigsystem gewonnenen Versuehsergeb- nissen, bei denen das Triadenyl ja auch die bei weitem gr6gte Wirksamkeit entfaltete.

Z u s a m m e n f a s s u n g .

Zusammenfassend liigt sieh fiber die Wirkung yon Adeninsulfat, Muskeladenylsiiure (MAP) und Adenosintriphosphors~ure (ATP, Triadenyl) .auf die Gefiige yon Froseh und Kaninehen folgendes aussagen:

I I l l I I "~ J Verd6"nnun#sgr#d o'er rrt/LYsunge.

Adenin,s~#'ut

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A ~

.kbb~ 5. Auf 4:~r oberon IAmbic is t d.er Grad dcr Verdtimm~t~ tier Untci'suchuagsfl(issigkeit(m allgeg(3belL Die darnn;er gezeiehneten Linien gebell dell Wirkullgsgl 'ad der ciilzeln(?n ~411hstatlzell an, uud zx~ar zeigt, d(,r s tark ausgezogcne Tell starke Wi l~samke i t am der (/tinne T(~I nm" noch

schwache ~Vick u 11 f/.

1. Beim Frosch mig zerstSrtem I-Ibn und Riickenmt~rk scheinen die Gefiige nicht vgllig erweitert zu sein, da sich bei Durehstr5mung mit ver- schiedenen Konzentrationen yon MAP die Durchflugmenge erhSht.

2. Beim VergIeich yon Adenh~sulfat, Muskeladenyb~ure und Adenosin- triphosphorsgure am mit Corbasi[ zur Konstdktion gebrachten Oefgg- system des Frosches zeigte sieh bei allen drei Substanzen innerhalb eines bestimmten Konzentrationsbereiches eine gefiigerweiternde Wirkung. Das Adeninsulfat wirkte bereits in einer Konzentration vol~ m/l18 gefgB- erweiternd, wghrend bei MAP in m/500 und Triadenyl in m/680 LSsung .eble Gefggkonstriktion mlftrat. Das Adenhlsulfat und das NAP gleiehen sich insofern, als bei beiden Substanzen die Grenze ihrer gef~gerweiternden Wirkung b d e}nem ghnlichen Verdfimmngsgrad tiegt, n~imlich bei ei~er m/3728- und m/3500-L6sung. Die Wirksamkeit der Adenosintriphosphor- sgure liegt etwa 20real h6her, sie kIingt ab bei einer m/76160-L6sung. Die folgende Darstellung (Abb. 5), die derjenigen F leischs fiber die Wirk- ;samkeit der yon ihm untersuchten Stoffe entspricht, gibt einen sehnellen

A r c h i v f. exper iment . Path. u. Pharmakol . Bd. 198. ] 5

226 W. GnoPP:

~berblick fiber den Wirkungsgrad der yon mir untersuchten Substanzen. Auf der oberen Line sind die benutzten Verdiinnungsgrade angegeben, Die darunter gezeichneten Streeken zeigen den erreichten Grad der Wirk- samkeit fiir jede Substanz an, ur~d zwar zeigen die stark ausgezogenen Linien eme gute Wirksamkeit an, w~hrend die diinnen einen schw~eheren Wirkungsgrad darstellen. In der Abb. 5 kommt deutlich der Unterschied im Effekt yon Adeninsnlfat und MAP einerseits und der Adenosintri- phosphors~ure andererseits zum Ausdruck.

3. Am Kaninchen zeigte sich beim Vergleich 6er drei zu priifenden Substanzen, da]~ das Adeninsulfat die bei weitem geringste Wirksamkeit besitzt, und zwar war die erzielte Blutdrucksenkung etwa 50real geringer als die der anderen Substanzen. Bei der ersten Injektion brachte eine bestimmte Menge MAP den g|eichen Effekt hervor wie die doppelte Menge Triadenyll5sung. Bei weiteren Injektionen lie• die Wirksamkeit aber nach, besonders bei niederem Anfangsdruek war seine Wirkung gering. Die TriadenyllSsung war in allen Versuehen sehr wirksam, zudem hielt die Blutdrucksenkung auch bedeutend li~nger an a[s bei den beiden anderen Substanzen.

Schlull.

Es ergibt sieh somit fiir die Wirkung des Adeninsu]fats, der Muskel- adenyls~ure (MAP) und der Adenosintriphosphors~ure (Triadenyl) auf die Gef~fle des Frosehes eine Vasokonstriktion bei Eiuwirkung hoher Konzen- trationen yon MAP und Triadenyl eine Gef~l~erweiterung bei allen drei Substanzen innerhalb gewisser Verdfinnungsgrade. Dabei sind am Frosch-

gef~l~system das Adeninsulfat und das MAP etwa gleieh wirksam, w~hrend die Wirksamkeit der Adenosintriphosphors~ure etwa 20mal hSher liegt. Was die Frage anbetrifft, ob die Wirksamkeit der Substanzen yon ihrer Konzentr~tion abh~ngt, so iiel~ sich feststellen, dab lediglieh das MAP an einem bestimmten Punkte seine hSehste Wirksamkeit entfaltet; w~hrend die beiden anderen Substanzen innerhalb eines bestimmten Bereiches verschiedener Konzentrationen stets die gleiche Wirkung aufwiesen.

Die Form der Kurven verhielt sich bei allen drei Substanzen etwa gleich, es erfo]gte stets ein schneller Anstieg und ]angsames Absinken der Wirkung. Die Gefii~dilatation klingt bereits ab, w~hrend das 1)r~parat noch mit der VersuehslSsung durchstrSmt wurde.

Was die Frage des VerhMtnisses yon Wirkungsgrad zum Grad der Phosphorylierung der einzelnen Substanzen angeht, so ist aus den Versuchen am Frosch nur zu sagen, dal~ die dreifach phosphorylierte Adenosin- triphosphors~ure sehr viel wirksamer ist als die beiden anderen unter- suchten Stoffe. Der Versuch am Kaninchen hat die friiheren Versuche best~tigt und gezeigt, dal~ die Wh'ksamkeit der Substanzen mit dem Grad der 1)hosphors~urebindung zunimmt.

Wirkung yon Adeninsulfat usw. auf den Blutdruck des Kaninchens. 227

Der Versuch a m K a n i n c h e n h a t gezeigt, dal] die B lu td rucksenkung n icht bei jeder I n j e k t i o n wiederum in gleicher HShe auf t r i t t , sondern dai] s ich die W i r k u n g erschSpft .

~ b e r den Angr i f f spunk t der Subs t anzen l~ti]t sich nur wenig sagen. Fes tges te l [ t k a n n nur werden, dal] er n ich t zen t ra l sondern per ipher l iegen mull , da die Versuche j a am Frosch m i t ze rs tSr tem Gehirn und Ri icken- m a r k durchgef i ihr t wurden.

Literatur.

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