Die Wirkung von Adeninsulfat, Muskeladenylsäure und Adenosintriphosphorsäure im Froschdurchströmungspräparat und auf den Blutdruck des Kaninchens

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<ul><li><p>Aus dem Pharmakol0gisehen Institut der Universitht GSttingen. (Direktor: Prof. Dr. E rns t Frey.) </p><p>Die Wirkung yon Adeninsulfat, Muskeladenylsaure und Adenosintriphosphorsiiure </p><p>im Froschdurchstrihnungspriiparat und auf den Blutdruck des Kaninchens. </p><p>Von </p><p>Wolfguug Gropp. Mit 5 Textabbildungen. </p><p>(Eingegangen am 4. Februar 1942.) </p><p>Eilfleitung. In der Klinik ist es bereits sei~ lgngerer Zeit bekannt, dab man bei </p><p>FMlen yon Angina peetoris dutch Injektion yon Organextrakten u~ad Muskelpreftsiifgen eine giinstige Wirkung erzMen kann. </p><p>Rothmann (1) beriehtet fiber Versuche am Mensehen mit Adenosinphosphor- s~ure, die er aus einem tterzmuskelextrakt herstellte. In einer Reihe yon Fiinen trat Verlangsamung und rhythmische Verst/irkung der Herzaktion auf, die Kon- traktionen wurden regelmagiger und kraftiger. </p><p>Rigler und S ehaumann (2) suchten naoh einer geeigneten Methode, um die Wirkung der Extrakte zu prfifen und unternahmen zuniiehst Untersuehungen an den Coronararterien versehiedener Tierarten. In allen Fhllen trat Erweiterung der Arterien auf, dureh die der Durchflug h~ufig auf des 2--3fache gesteigert wurde. Dabei konnte das Histamin als gefi~i]erweiternder Faktor ausgeschlossen werden. Weitere Untersuehungen derartiger Organextraktpriiparate, aueh bereits im Handel befindlieher, wie des Lae~rnols, zeigten, d~f~ des Adenosin in Mien Extrakten vor- handen und am Kaninehenherzen noeh in einer Verdiinnung yon 1:3 Millionen wirksam, ist. </p><p>Umfangreiohe Untersuehungen fiber dieses Gebiet hat Zipf (3, 4, 5) vor- genommen, der fend, da/~ intravenOse Injektionen yon defibriniertem art- und kSrpereigenem Blut sowie MuskelpreBsgfte tSdliehen Sehoek und Kreislaufkollaps hervorrufen kSnnen, w~hrend ldeine Gaben yon wenigen Kubikzentimetern eine Blutdrueksenkung erzeugen. Zipf (5) nahm eine Entstehung der wirksamen Stoffe in den Extrakten beim Zell~erfall an, denn in ungeronnenem Blur waren sie nieht vorhanden, wohl aber in gerormenem, andererseits fehlten sie in zur Gerinnung gebraehtem Blutplasma. Also war nieht der Blutgerinnungsvorgang der mal~gebende ~aktor. In weiteren Versuehen (4, 5) kam der Autor zu der Ansieht, es mfisse sieh um eine fermentative SpMtung yon nuoleotidhMtigem KernmateriM handeln, wobei die wirksamen Substanzen frei wfirden. </p><p>Bei der ehemisehen Untersuehung zeigte siohl dab die ,,depressorisehe Sub- stanz", wie Zipf sie aueh nannte, sioh deutliob veto Ilistamin untersehied, dab sie abet stets Pentose, Adenin und Phosphorsiiure in gebundener Form enthielt. Mit Padutin war sie nieht identisch, ebenfalls untersohied sie sieh vom Oholin und Azetylcholin, da sie aueh am atropinisierten Tier noeh blutdrueksenkend wirkte; auf den isolierten Warmbliiterdarm wirkte sie hemmend. </p></li><li><p>Wirkung yon Adeninsulfat usw. auf den Blutdruek des Kaninehens. 217 </p><p>Z ipf (5) brachte den Nachweis, dab die depressorisohe Substanz in ihren physikalisohen und pharmakologisehen Eigenschaften genau mit der Adenyls~iure iibereinstimmte, und stellte als Beweis schlief31ich die Adenylsaure aus dem Blute dar. Die gemeinsame Wirkung yon depressoriseher Substanz und Adenyls~ure war stets eine Blutdrucksenkung an Kaninchen, Katze ur~d Hund, efne Erweiterung der Coronargef~Be, eine Erregung des Uterus und eine Hemmung der Darmbewegung, unabh~ngig yon vorheriger Atropinbehandlung. </p><p>H. J. D eut ieke (6) land bei seinen Untersnehungen, dag Adenosin, Muskel- ul~d Hefeadenylsiiure und Adenosintriphosphorsaure eine erregende Wirkung aut den Meersehweinehenuterus ausiiben, und daft diese Wirkung mit steigender Phos- phorylierung zunimmt. </p><p>W. Sehoede l (7) spritzte in die Vene eines arbeitenden Muskels gefaB- erweiternde Mittel wie Histamin, Azetyleholin, Adenosin und Muskeladenylsaure ein und erreiehte damit iiber die Arbeitsmehrdurehblutung hinaus eine beaehtliehe Steigerung des Blutstroms zum arbeitenden Organ, was allerdings auf die Arbeits- weise des Muskels ohne Wirkung war. </p><p>Lange (8) suehte in den Organen iiber Histamin, daml Adenosin und Adenyl- siture und sehlie[tlieh Cholin und Azetyleholin hinaus n~ch einer ,,vierten" blut- drucksenkenden Substanz. Er gewann diese aus blutgefiiBhaltigen Organen versehiedener Tiergattungen, und zwar ging ihre St~irke parallel ihrem Gehalt an kleinsten Ar~erien. Von Fe l ix und Putzer - l~eybegg (9, 10) wurde der Stoff gen~mer untersucht und yon anderen blutdrucksenkenden Substanzen abgetrennt. Die Autoren kamen nacb ihren Versueben zu dem Sehlul3, die gesuchte Substanz miisse ein Guanidinpr~ipurat sein. l~t~nge (8) land, dab der Stoff an Katzen aueh naeb A tropin blutdruoksenkend ~ irkte, am T r e n d e l e n b u r g schen Froschpr~iparat ergab sich stets eine Vermehrung der Durchflugmenge. ])ie Wirkung alti (}ef~13- pr{~parat hielt so lange a~t, als sich (lie Substanz in den (}efiigen beiand. Naeh Entfermmg stellte sieh dieselbe urspriingliehe Tonuslage ein, auoh konnten die Injektionen mehrmals mit gleiehem Erfolg wiederholt werden. </p><p>P le i seh (11) stellte fest, da/3 bei der Wasserh~molyse yon (lesamtblut oder gewasehenen Erythroeytert yon Ilund, Katze, Kaninehen und Rind ~ine gef~if0- erweiternde Substanz in Freiheit gesetzt wird, die an mit ungerinnbar gemaehtem Blut durehstrSmten Extremits noeh in Verdtinnung l :3000 gefi~Berweiternd wirkte. Weiter verursaehte die Substanz eine Blutdrueksenkung vor und nach Atropin bei Katzen und iKaninehen, Ausl6sung aseendierender Gef~tgreflexe, Kon- traktion des Meersehweinehenuterus vor und naeh Atropin und Hemmung des isolierten Kaninehendarms. Zun~ehst nahm F le i seh aus quantitativen Griinden nur an, die Substanz unterseheide sieh von der Adenylsgure. Aus einer sp~iterert VerSffentliohung yon F le i sch und Weger (12) gebt datm hervor, daft es slob bei der fragliehen Substanz unt die hdenosintriph;)sphorsSmre oder ein anderes Adenosin- deriva.t handeln k6nne. </p><p>Bei einem anderen Versueh leiteten F le i seh und Weger ([3) dam bei der Durehstr6mung einer Extremiti~t aus tier Vene fliel~ende Blur in die Arterie der anderen Extremitfi,t ein. Dabei hatte das Venenblut der einen Extremitgt auf die andere gar keinen oder nur einen geringen gefSI3erweiternden EinfluB. Dieser nahm erst bei tetaniseher geizung dez SpenderextremitS~t zu. Doeh erreiehte die Zunahme des Stromvolumens bei weitem nieht das AusmaB, welches in der arbeitenden Extremitgt zu beobaehten war. In Durehstr6mungsversuehen an den hinteren ExtremitSs yon Hunden und Katzen, wozu das Blut des gleiehen Individuums verwendet wurde, konnten l~leisoh und Weger (14) weiter noeh zeigen, dag Adenosintriphosphorsiiure noch in einer Verdiinnung m/5 Millionen eine Gefiig- erweiterung verursaeht, wi~hrend Muskeladenylsfiure 100real und Hefeadenylsiiure 500ram sehwSeher wirksam waren. </p></li><li><p>218 W. G~oPP : </p><p>Der Zweck meiner Arbei.t ist es nun, die Wirkung des Adeninsulfats , der Muskeladenylsiiure und der Adenosintriphosphorsi~ure auf alas Frosch- gef/~6system und den Kreislauf des Kaninchens zu priifen. Dabei werden eine Reihe wn Fragen aufgeworfen. </p><p>Einmal handelt es sich datum, ob iiberhaupt e!ne gef~$erweiternde Wirkung auftritt, welter, in welchem Verh~ltnis die Wirkung tier einzelnen Snbstanzen zueiuander steht, z.B. ob mit steigendem Grad der Phos- phorylierung auch ein steigender Grad der Wirksamkeit auftritt. Welter ist zu priifen, ob die Ergebnisse mit den Befunden Langes fiber die Durch- strSmung des T r end e 1 e nb u r g schen Froschpr@arates mit Organextrakten ~hniichkeiten aufweisen. </p><p>Material und Teelmik. Die DurchstrSmungsversuche wurden an Rana esculenta wiihrend der </p><p>zeit yore 13.5. bis 22.7. 1941 durehgefiihrt. Benutzt wurde das etwas </p><p>22 </p><p>2+ </p><p>2~ </p><p>2~ </p><p>/8 </p><p>16 </p><p>7~ </p><p>12 </p><p>]0 </p><p>8 </p><p>t" </p><p>4~ </p><p>2 </p><p>I Cor6aM/ 7: 700000 </p><p>Abb. 1. Abszissei Zeit in Mhmten. Ordi- nate : DurchfluSmenge in ecru und Oe- wichtszunahme in g. Die Sii, nlen geben die Durchfluflmenge, die gestrichelte Linie </p><p>die Gewichtszunahme an. </p><p>abgegnderte T r e nde 1 e n b u r g sche Frosch- pr/~parat, wobei folgendermal]en vorge- gangen wurde: </p><p>Der Frosch wurde mittels Durch- trennung des Riickenmarks getStet, dann das Gehirn und Riickenmark mit einer Nadel zerstSrt. Das Herz wurde priipa- riert und eine Kaniile zur Einleitung der DurchstrSmungsfliissigkeit durch die Herzkammer in die linke Aorta einge- fiihrt, wi~hrend die rechte Aorta unter- bunden wurde. Die zum Herzen zuriick- strSmende Fliissigkeit flol] dutch die er- 5ffneten VorhSfe ab, wurde fortlaufend aufgefangen und nach je 5 Minuten ge- messen. Wi~hrend des ganzen Versuchs lag der Frosch auf einer Waage, so da/] nach je 5 Minuten seine Gewichtszunahme festgesVellt werden konnte. </p><p>Urn die gefal~erweiternde Wirkung eines Stoffes am Trendelenburgschen Pr~parat deuthch zu machen, ist es not- </p><p>wendig, die durch die Riickenmarkszerst6rung dilatierten Gef~il]e zu veren- germ Eine Konstriktion versuchte ich zun~chst durch einen Zusatz von Suprarenin 1 : 1 Million zu erreichen. Dabei steUte sich abet heraus, dal] die Konstriktion nut verh~Itnism~Big kurze Zeit anhielt, was ich auf die geringe Haltbarkeit der Suprareninl6sung zuriiekfiihre. Eine sehr gute und recht konstante Verengerung der Gef/il]e erreiehte ich aber mi~ dem Di-oxl-nor-Ephedrin, dem Corbasil-Bayer. </p></li><li><p>Wirkung von Adeninsulf~t usw. e~uf den Blutdruek des Kaninehens. 219 </p><p>Dic Versuehe begannen nun mit einer kurzen DurchstrSmungsperiode mit Ringerl6sung. Dieser folgte d~nn die DurehstrSmung mit RingerlSsung, der das 1 ~ Corbasil der Stamml6sung im Verh/i[tnis 1 : 100000 zugesetzt wurde. Ein Beispiel der Corbasilwirkung ist in der Abb. 1 graphisch dar- gestellt. Auf der Abszisse ist die Zeit in Abst/inden yon 5 Minuten ein- getragen, w~hrend die Ordinate die Menge der durch das Gef~l]system geflossenen Fliissigkeit in ccm und die Gewichtszunahme des Frosehes in g enth~lt. Die eingetragenen Reehtecke stel[en die Fliissigkeitsmenge, die gestrichelte Linie die Gewiehtszunahme dari </p><p>Naehdem auf diese Weise die FrosehgefKfle kontrahiert waren, und die Durchflul]menge mindestens 15 Minuten einen konstanten Wert beibehaIten hatte, folgten die DurehstrSmungsversuche mit den angegebenen Stoffen. </p><p>Das Adeninsulfat lag in Substanz vor (Molekulargew. 233). Es wurden LSsungen yon 1 : 500 bis 1 : 16000 zur DurchstrSmung benutzt. Um einen VergMch der Wirkung anste[[en zu kSnnen, wurde der Molgehalt der LSsungen bereehnet. In den Versuehsergebnissen wurdenbei alien Substanzen nur die molaren L6sungen angegeben. Die MuskeladenylsSare lag in Form des MAP-Henning (Molekulargewieht 3r vor, yon welehem in Ampullen zn 2 ccm 20 mg Substanz in L5sung vorhanden sind. Aus dieser LSsung wurden m-L6sungen hergesteUt und zur DurchstrSmung benutzt. Die Adenosintriphosphorsgure (Mo[ekulargewicht 476) wurde in Form des ATP-Henning angewandt (jetzt Triadenyl genannt), von dem ebenfal{s in 2-ccm-Ampullen je 20 mg Substanz in LSsung enthalten sind. Die LSsungen wurden der Einfachheit halber in der gleiehen Weise ver- diinnt wie die Muskeladenyls~ure, es wurde also zur Hersteilung eines be- stimmten Verdtimmngsgrades genau soviel Ringer[Ssung benutzt wie bei ~r Erst sparer wurde die Umreehnung auf das Moieku[argewicht vor- genommen. So entstanden LSsungen yon m/681 bis m/76160. </p><p>Der I. G. Farbenindustrie A.-G., besonders Herrn Dr. Baumgarten, Hannover, danke ieh fiir die freundliche Vermittlung yon Corbasi[ zu meinen Versuchen. Fiir die ~ber[assung von MAP und Triadenyl danke ieh dem Chem. Pharm. Werk Henning, Berliu-Tempe[hof. </p><p>Versuchsergebnisse. </p><p>Bereits bei der ZerstSrung des Gehirns und des Riickenmarks der FrSsehe ergab sich eine interessante Frage: </p><p>Sind bei diesem Frosehpr~parat die Gef~I]e maximM erweitert, oder ist die Dilatation nur eine unvollst/~ndige oder auf bestimmte Gef/~ftgebiete beschrgnkte? Um znn~chst diese Frage zu priifen, durchstrSmte ieh Frosehpriiparate 30 Minuten [ang mit Ringerl6sung und danach mit ver- sehiedenen Konzentrationen von MAP-LSsungen. Bei MAP m/7000 war keh~ deutlieher Effekt festzustellen. Bei efiler LSsung m/3500 war eine deutliche Vermehrung der Durehflui3menge yon 10,5 auf 13,5 ccm in </p></li><li><p>220 W. GgoPP: </p><p>5 Minuten zu beobachten, die dann wieder auf den vorherigen Wert sank. Es handelte sich also um einen nut kur~e Zeit anhaltenden Effekt. Auch die LSsung m/1000 bewirkte bei mehreren Versuchen jedesma[ eine Ver- mehrung der Durchflul]menge, die schnell einen H6hepunkt erreichte, dann aber wieder abnahm. Wurde danach wiederum mit RingerlSsung and anschlie$end erneut mit MAP durchstrSmt, so trat diesmal keine GefKf~- erwe[terung ebb, sondern ein Absinken der Durchflul~menge, welche auch auf nochmalige RingerlSsungsdurchstr6mung nicht zurfickging. Aus diesen Versuchen ist wohl zu schIiel]en, dal3 die Gef~13e beim Frosch mit zerstSrtem Him und Riickenmark entweder nicht vSllig dilatiert oder nicht alle Gef~lL gebiete yon dieser Erweiterung betroffen sind. </p><p>Durehstrfmungsversuche mit Adeninsulfat am durch Vorbasi! zur Konstriktion gebrttehten Gei~il~system. </p><p>Es wurden Versuche mi~ A~eninsulfat in Verdiinnungen yon m ll8 his m/3728 vorgenommen. Um in den einzelnen Versuchen die Ver~nde- rungen der Durchflu$menge zahlenln~Big ersehen zu kSnnen, habe ich die konstante Durchflul~menge bei Corbasil.-Ringer-DurchstrSmung vor Zusatz der zu priifenden Substanz gleich 100~t,o gesetzt. Die Vermehrung der Durchflul]menge wird ebenfalls in Prozenten angegeben, die dann zu dem urspriinglichen Weft von 100 % hinzugez~hlt werden miissen. </p><p>Eine m/l18 AdeninsulfatlSsung, das ist die hSchste yon mir untersuchte Konzentration, erzeugte eine erhebliche Durchflul3steigerung. So stieg beispie[sweise in den ersten 5 Minuten die Durchflul]menge stei] an, er- reichte nach weiteren l0 Minuten ihren HSchstwert, welcher einer Steigerung yon 162 ~,/o entsprach, und fiel dann langsam und stetig ab, obwohl welter mit der AdeniusulfatlSsung durchstrSmt wllrde. Die Gewichtszunahme war yon Anfang an g[eichm~l]ig und stetig, auf Zusatz von Adeninsulfat trat keine _~nderung ein. Das Gewicht stieg im Durchschnitt in 5 Minuten urn 1 g, yon einem H6chstwert an blieb das Gewicht fiir die Dauer des Versuchs vSl[ig g[eich. Die LSsung m/233 fiihrte ebenfaHs zu einer erheb- lichen Erweiterung der Gef~$e. Der An stieg erfolgte ~hnlich wie im vorigen Versuch, es kam zu einer Steigerung yon 153 o/~o, in anderen Versuchen yon 110 und 55 ~o. Auch bier erfolg~e der Riickgang langsam in 30 his 40 Minuten, um dann etwa denselben Weft zu erreichen, der vor Zusatz der Adenin- sulfatlSsung festgesteltt worden war. Die Gewichtszunahme verhielt sich wie im vorigen Versuch. </p><p>Auch bei der m/466 LSsung yon Adeninsuifat erfolgte eine starke Gef/~I~erweiterung mit Zunahme um 135 und 52 ~.(~. Bei zwei Versuchen wurde nach der Einwirkung von AdeninsulfatlSsung der Ausgangspunkt nicht wieder erreicht, sondern der Endpunkt lag hSher. In einem dritten Versuch wurde der Ausgangswert nach 70 Minuten wieder erreicht. Die m/932- und m/1864-LSsungen wiesen gewisse Xhnlichkeiten auf. Mit der ersten L6sung wurden Durchflu/]vermehrungen yon 233 und 83 % erzielt, </p></li><li><p>Wirkung von Adeninsulf~(, usw, auf dea...</p></li></ul>

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