diabetul zaharat

Diabet zaharat :Diabet zaharat :epidemiologia, etiologia, epidemiologia, etiologia,

patogenia, clasificarea, tabloul patogenia, clasificarea, tabloul clinic.clinic.

EPIDEMIOLOGIA DIABETULUI EPIDEMIOLOGIA DIABETULUI ZAHARATZAHARAT

Problema medico-socialProblema medico-socială foarte ă foarte importantă:importantă:

- mortalitatea sporită;- mortalitatea sporită;

-invalidizarea precoce.-invalidizarea precoce.

Frecvenţa DZ constituie 2-6%.Frecvenţa DZ constituie 2-6%.

Numărul bolnavilor pe glob pământesc a Numărul bolnavilor pe glob pământesc a ajuns 250 mln; se prevede îmbolnăvirea a ajuns 250 mln; se prevede îmbolnăvirea a 370 mln în a.2030370 mln în a.2030

Cauzele creşterii incidenţei DZCauzele creşterii incidenţei DZ

Supraalimentarea, modul sedentar de viaţă, Supraalimentarea, modul sedentar de viaţă, stresul;stresul;

Creşterea duratei vieţii (pe contul DZ tipII);Creşterea duratei vieţii (pe contul DZ tipII); Tratamentul adecvat al DZ tineri permite Tratamentul adecvat al DZ tineri permite

transmiterea dereglărilor genetice prin ereditate;transmiterea dereglărilor genetice prin ereditate; Răspândirea amlpă a aterosclerozei, obezităţii,Răspândirea amlpă a aterosclerozei, obezităţii,

HTA, bolilor hepatice;HTA, bolilor hepatice; Urbanizarea;Urbanizarea; Examenul planificat al populaţiei, grupelor de Examenul planificat al populaţiei, grupelor de

risc.risc.

Definiţia Definiţia

DZ este o boală metabolică, determinată de DZ este o boală metabolică, determinată de insuficienţa absolută sau relativă a insulinei în insuficienţa absolută sau relativă a insulinei în organism, ce provoacă dereglarea tuturor organism, ce provoacă dereglarea tuturor tipurilor de metabolism care stau la baza tipurilor de metabolism care stau la baza apariţiei angiopatiilor – apariţiei angiopatiilor –

micro- şi macroangiopatiilor.micro- şi macroangiopatiilor.DZ este o stare de hiperglicemie cronică, un DZ este o stare de hiperglicemie cronică, un

sindrom complex şi heterogen, indus de sindrom complex şi heterogen, indus de tulburarea genetică sau câştigată, a secreţiei de tulburarea genetică sau câştigată, a secreţiei de insulină şi/ori de rezistenţă celulelor periferice la insulină şi/ori de rezistenţă celulelor periferice la acţiunea insulineiacţiunea insulinei

Carenţa absolută de insulinăCarenţa absolută de insulină – –

scăderea marcată sau lipsa secreţiei scăderea marcată sau lipsa secreţiei de insulină ca răspuns la stimularea de insulină ca răspuns la stimularea cu glucoză (afectarea/deficienţa cu glucoză (afectarea/deficienţa cvasicompletă a insulelor cvasicompletă a insulelor Langerhans) – ereditară, imunitară, Langerhans) – ereditară, imunitară, inflamatorie-virală, pancreatectomie inflamatorie-virală, pancreatectomie de necesitate etc.de necesitate etc.

Carenţa relativă de insulină în care valorile secreţiei pancreatice de insulină sunt în care valorile secreţiei pancreatice de insulină sunt

normale sau chiar sporite (hiperinsulinism) fără îndep-normale sau chiar sporite (hiperinsulinism) fără îndep-linirea acţiunilor metabolice cunoscute, rezultată printr-linirea acţiunilor metabolice cunoscute, rezultată printr-o serie de deficienţe:o serie de deficienţe:

1.1. Inhibiţie funcţională(secreţie întârziată după Inhibiţie funcţională(secreţie întârziată după incărcarea cu glucoză, în DZ tipII);incărcarea cu glucoză, în DZ tipII);

2.2. Număr anormal de mic de receptori(down pheno-Număr anormal de mic de receptori(down pheno-mena: hiperinsulinismul scade numărul de receptori) mena: hiperinsulinismul scade numărul de receptori) sau blocarea receptorilor prin AC antireceptori;sau blocarea receptorilor prin AC antireceptori;

3.3. Insulinorezistenţă:Insulinorezistenţă: - prereceptor (prin AC antiinsulinici sau factori de - prereceptor (prin AC antiinsulinici sau factori de

inactivare);inactivare); - postreceptor (Afectarea fenomenelor biochimice - postreceptor (Afectarea fenomenelor biochimice

intacelulare).intacelulare).

ClasificareaClasificarea diabetului zaharat diabetului zaharat

1. Diabet zaharat tip 1 mecanism: distrucţie de celule beta pancreatice==>

deficit absolut de insulină A. Autoimun B. Idiopatic

2. Diabet zaharat tip 2 mecanisme:

insulinorezistenţă predominantă, cu deficit relativ de insulină

deficit predominant de secreţie de insulină, cu insulinorezistenţă moderată


3. Alte tipuri specifice de diabet zaharat defecte genetice ale funcţiei celulei beta (MODY) defecte genetice ale acţiunii insulinei

Insulinorezistenţa tip A - Leprechaunism etc

afecţiuni ale pancreasului pancreatită, traumatisme, pancreatectomie fibroză chistică

endocrinopatii: acromegalie, hipertiroidism, sindrom Cushing droguri sau substanţe chimice: glucocorticoizi, pentamidină infecţii: rubeolă congenitală, citomegalovirus sindroame genetice asociate cu diabetul zaharat: Sd. Down,

Klinefelter, Lawrence Moon-Beidel forme rare de diabet zaharat:

- sindromul ,,bărbatului rigid” - anticorpi antireceptori de insulină


44. . Diabet zaharat gestaDiabet zaharat gestaţţionalional

5. Scăderea toleranţei la glucoză5. Scăderea toleranţei la glucoză (STG) (STG) (Impaired (Impaired glucose tolerance- IGT)glucose tolerance- IGT)

glicemia laglicemia la 2 h (TTGO): 2 h (TTGO): 140140 şi şi < 200 < 200 mg/dLmg/dL

6. Modificarea6. Modificarea glicemiei bazale (MGB glicemiei bazale (MGB) ) (Impaired (Impaired fasting glucose-IFG)fasting glucose-IFG)

glicemia a jeun: 1glicemia a jeun: 1110 - 125 mg/d0 - 125 mg/dLL

Persoanele prezentând risc crescut Persoanele prezentând risc crescut pentru DZ de tip 1pentru DZ de tip 1

Predispoziţie genetică: fraţi, surori, gemeni Predispoziţie genetică: fraţi, surori, gemeni diabetici cu fenotip HLA identic;diabetici cu fenotip HLA identic;

Prezenţa AC anticelule insulare pancreat.;Prezenţa AC anticelule insulare pancreat.;Răspuns insulinic scăzut la glucoză Răspuns insulinic scăzut la glucoză

administrată i.v., cu amputara fazei administrată i.v., cu amputara fazei precoce;precoce;

Microsomia fetală;Microsomia fetală;Menarha întâruiată.Menarha întâruiată.

Risc crescut pentru DZ de tip 2Risc crescut pentru DZ de tip 2

Rude de gradul I cu DZ de tip 2;Rude de gradul I cu DZ de tip 2;Excesul ponderal;Excesul ponderal;Macrosomia fetală;Macrosomia fetală;Creşterea tranzitorie a glicemiei în diferite Creşterea tranzitorie a glicemiei în diferite

condiţii precum: sarcina, tratament cu condiţii precum: sarcina, tratament cu preparate diabetogene, stres;preparate diabetogene, stres;

Factorii de risc pentru DZFactorii de risc pentru DZ

Mod sedentar de viaţă.Mod sedentar de viaţă.Rudă de gradul I cu DZ.Rudă de gradul I cu DZ.Grupuri etnice cu risc crescut.Grupuri etnice cu risc crescut.Femei ce au născut copil > 4 kg Femei ce au născut copil > 4 kg Femei cu diagnostic de DZ gestaţional.Femei cu diagnostic de DZ gestaţional.TA (≥ 140/90 mm Hg).TA (≥ 140/90 mm Hg).

HDLC ≤ 0,9 mmol/l şi/sau TG ≥ 2,2mmol/lHDLC ≤ 0,9 mmol/l şi/sau TG ≥ 2,2mmol/l

Factorii de risc pentru DZFactorii de risc pentru DZ

Femeile cu sindromul ovarului polichistic.Femeile cu sindromul ovarului polichistic.Diagnostic anterior de STG sau GBM.Diagnostic anterior de STG sau GBM.Boli cardiovasculare în antecedente.Boli cardiovasculare în antecedente.Condiţii clinice asociate cu fenomenul de Condiţii clinice asociate cu fenomenul de

insulinorezistenţă (obezitate severă, acantosis insulinorezistenţă (obezitate severă, acantosis nigricans etc.). nigricans etc.).

Diagnosticul diabetului zaharat se bazează Diagnosticul diabetului zaharat se bazează de obicei:de obicei:

pe măsurări repetate ale GB.pe măsurări repetate ale GB.Necesită efectuarea TOTG, care este Necesită efectuarea TOTG, care este

indicat în cazul cînd:indicat în cazul cînd:GB este normală, dar sunt prezenţi factorii GB este normală, dar sunt prezenţi factorii

de risc;de risc;GB este mai mare decît normal dar sub 7 GB este mai mare decît normal dar sub 7

mmol/l.mmol/l.

Metodologia testului oral de Metodologia testului oral de toleranţă la glucoză (TOTG)toleranţă la glucoză (TOTG)

Testul se efectuează dimineaţa între 7.30 Testul se efectuează dimineaţa între 7.30 şi 10.00.şi 10.00.

Repausul nocturn şi alimentar trebuie să Repausul nocturn şi alimentar trebuie să fie de cel puţin 10 ore (se poate consuma fie de cel puţin 10 ore (se poate consuma apă).apă).

În cele 3 zile precedente testului trebuie În cele 3 zile precedente testului trebuie asigurat un aport de cel puţin 150 g hidraţi asigurat un aport de cel puţin 150 g hidraţi de carbon.de carbon.

Se recomandă abţinerea de la fumat Se recomandă abţinerea de la fumat înainte şi în timpul testului.înainte şi în timpul testului.

Testul se execută cu subiectul în poziţie Testul se execută cu subiectul în poziţie şezîndă.şezîndă.

Se administrează 75 g glucoză dizolvată Se administrează 75 g glucoză dizolvată în 300 ml apă, care trebuie consumată în în 300 ml apă, care trebuie consumată în cel mult 3 minute.cel mult 3 minute.

Se fac recoltările de sînge înaintea Se fac recoltările de sînge înaintea administrării glucozei şi la 2 ore după administrării glucozei şi la 2 ore după aceea.aceea.

criterii N STG DZ

A jeun 3,3-5,5mmol/l <6,1 >6,1

Peste 2 ore <7,8 >7,8<11,1 >11,1

Criterii de diagnostic ale DZ Criterii de diagnostic ale DZ

GB > 7,0 mmol/l (126 mg/dl). Glicemia bazală GB > 7,0 mmol/l (126 mg/dl). Glicemia bazală înseamnă cea determinată după un repaus înseamnă cea determinată după un repaus caloric de cel puţin 8 ore.caloric de cel puţin 8 ore.

SAUSAU Simptome de hiperglicemie şi o glicemie, în orice Simptome de hiperglicemie şi o glicemie, în orice

moment al zilei > 11,1 mmol/l (200mg/dl). moment al zilei > 11,1 mmol/l (200mg/dl). Simptome clasice ale hiperglicemiei – poliuria, Simptome clasice ale hiperglicemiei – poliuria, polidipsia şi pierderea ponderală.polidipsia şi pierderea ponderală.

SAUSAU Glicemia după 2 ore ≥ 11,1 mmol/l (200 mg/dl) în Glicemia după 2 ore ≥ 11,1 mmol/l (200 mg/dl) în

TOTG. TOTG.

ETIOPATOGENIA DETIOPATOGENIA DZ DE TIP IZ DE TIP I

Distrucţia aproape completă a Distrucţia aproape completă a celulelor B-pancreatice, cu celulelor B-pancreatice, cu menţinerea celulelor A şi D. Există menţinerea celulelor A şi D. Există tendinţa de a include în tipul I de tendinţa de a include în tipul I de DZ numai distrucţia autoimună a DZ numai distrucţia autoimună a celulelor B .celulelor B .

Evoluţia stadială a DZ de tipIEvoluţia stadială a DZ de tipI

I - ani- predispoziţie genetică -95% sunt I - ani- predispoziţie genetică -95% sunt DR3/DR4;B8-CW7-A1;B15DR3/DR4;B8-CW7-A1;B15

II - factor declanşator;II - factor declanşator; III - luni,ani- autoimunitate activă – GAD, ICA, III - luni,ani- autoimunitate activă – GAD, ICA,

IAA, Citokine;IAA, Citokine; IV - luni- alterarea funcţiei B-secretoare- dispariţia IV - luni- alterarea funcţiei B-secretoare- dispariţia

fazei secretorii ”precoce”, dispariţia caracterului fazei secretorii ”precoce”, dispariţia caracterului pulsator al secreţiei de insulină;pulsator al secreţiei de insulină;

V - ani- diabet clinic manifest; hipoinsulinemia V - ani- diabet clinic manifest; hipoinsulinemia absolută.absolută.

Aceste faze pot fi comprimate în Aceste faze pot fi comprimate în trei etape distinctetrei etape distincte

(a) Prima etapa este reprezentată de o (a) Prima etapa este reprezentată de o susceptibilitate genetică, identificată prin susceptibilitate genetică, identificată prin prezenţa unor mutaţii în structura mai multor prezenţa unor mutaţii în structura mai multor gene dintre care cele mai cunoscute sunt cele gene dintre care cele mai cunoscute sunt cele aparţinând sistemului HLA, de care depinde aparţinând sistemului HLA, de care depinde răspunsul imun al organismului.răspunsul imun al organismului.

Alelele HLA DR3, DR4, DR3/DR4, B8, B15Alelele HLA DR3, DR4, DR3/DR4, B8, B15 În complexul major de histocompatibilitate există În complexul major de histocompatibilitate există

alele, ce conferă protecţie împotriva apariţiei DZ alele, ce conferă protecţie împotriva apariţiei DZ de tipI. Acestea includ HLA-DR2, HLA-de tipI. Acestea includ HLA-DR2, HLA-DQB1*0602. Aceste alele au dominanţă asupra DQB1*0602. Aceste alele au dominanţă asupra alelelor de susceptibilitate.alelelor de susceptibilitate.

Patogenia diabetului zaharat tipIPatogenia diabetului zaharat tipI

(b) (b) A doua etapaA doua etapa a bolii presupune a bolii presupune intervenţia unor intervenţia unor factori de mediufactori de mediu (virali, (virali, toxici, alimentari) care pot modifica toxici, alimentari) care pot modifica structura proteinelor din compoziţia celulei structura proteinelor din compoziţia celulei B-pancretice, astfel încât acestea pot B-pancretice, astfel încât acestea pot deveni antigenice.deveni antigenice.

În consecinţă, împotriva lor vor fi produşi În consecinţă, împotriva lor vor fi produşi anticorpi, capabili să distrugă progresiv anticorpi, capabili să distrugă progresiv celule pancreatice B-secretoare.celule pancreatice B-secretoare.


(c) (c) A treia etapaA treia etapa patogenetică patogenetică este reprezentat este reprezentată ă de răspunsul inflamator de origine imună al de răspunsul inflamator de origine imună al insulelor Langerhans, manifestat prin procesul insulelor Langerhans, manifestat prin procesul de de insulită insulită (reprezentat de monocite/macrofage (reprezentat de monocite/macrofage şi limfocite T activate). şi limfocite T activate).

În această perioadă pot fi puşi în evidenţă, în ser, În această perioadă pot fi puşi în evidenţă, în ser, marcherii imunologici:marcherii imunologici: AC antiinsulari AC antiinsulari citoplasmatici, AC anti-GAD (glutamic acid citoplasmatici, AC anti-GAD (glutamic acid decarboxilaza ş.a.)decarboxilaza ş.a.)

Factori de mediu Predispunere genetică

Distrucţie autoimună a celulelor β

Insuficienţă insulinică

Alte dereglări metabolice

Hiperglicemie


În procesul autoimun distructiv vor fi antrenate În procesul autoimun distructiv vor fi antrenate limfocitele, celule naturale killer, macrofagele şi limfocitele, celule naturale killer, macrofagele şi mastocitele. Citokinele produse de aceste celule mastocitele. Citokinele produse de aceste celule sunt răspunzătoare de agresiunea asupra celu-sunt răspunzătoare de agresiunea asupra celu-lelor B-pancreatice. Dintre citokinele menţionăm lelor B-pancreatice. Dintre citokinele menţionăm interleukina 1, factorul a de necroză tisulară şi interleukina 1, factorul a de necroză tisulară şi interferonul J. Citokinele par a acţiona prin interferonul J. Citokinele par a acţiona prin generarea radicalilor liberi (radicali de oxigen ori generarea radicalilor liberi (radicali de oxigen ori cei a oxidului nitric); celulele B-pancreatice sunt cei a oxidului nitric); celulele B-pancreatice sunt sărace în echipamentele enzimatice implicate în sărace în echipamentele enzimatice implicate în înlăturarea acestor radicali toxici.înlăturarea acestor radicali toxici.


Primele două, şi în oarecare măsură şi Primele două, şi în oarecare măsură şi cea de a treia etapă evolutivă, reprezintă cea de a treia etapă evolutivă, reprezintă fazele “pre-hiperglicemice” ale diabetului. fazele “pre-hiperglicemice” ale diabetului. Glicemia a jeun rămâne normală şi stabilă Glicemia a jeun rămâne normală şi stabilă cu aproximativ 1,5 ani înaintea instalării cu aproximativ 1,5 ani înaintea instalării simptomelor clinice ale bolii. Când simptomelor clinice ale bolii. Când glicemia a jeun atinge valoarea de 110 glicemia a jeun atinge valoarea de 110 mg/dl (), diabetul clinic manifest se va mg/dl (), diabetul clinic manifest se va instala în mai puţin de un an de zile. instala în mai puţin de un an de zile.

Patogenia diabetului zaharat tipIPatogenia diabetului zaharat tipIII

DZ tipII reprezintă 85-90% din cazurile de DZ tipII reprezintă 85-90% din cazurile de diabet. diabet.

DZ tipII prezintă o evidentă creştere care este DZ tipII prezintă o evidentă creştere care este pusă în legătură cu modul de viaţă specific pusă în legătură cu modul de viaţă specific ţărilor industrializate. Civilizaţia televizorului, a ţărilor industrializate. Civilizaţia televizorului, a Coca-Colei, a McDonalad’s-urilor şi a imobilizării Coca-Colei, a McDonalad’s-urilor şi a imobilizării prelungite în faţa calculatorului au impactul lor prelungite în faţa calculatorului au impactul lor negativ manifestat prin cumularea în timp a unor negativ manifestat prin cumularea în timp a unor tulburări aparent minore.tulburări aparent minore.

În patogenia DZ de tip 2, contribuie în mod În patogenia DZ de tip 2, contribuie în mod variabil 2 factori: variabil 2 factori: insulino-rezistenţa şiinsulino-rezistenţa şi insulino-deficienţainsulino-deficienţa. În momentul . În momentul diagnosticării DZ, nu se ştie care dintre cei diagnosticării DZ, nu se ştie care dintre cei doi factori predomină fiziopatologic, şi nici doi factori predomină fiziopatologic, şi nici care a apărut primul.care a apărut primul.

Patogenia DZ de tip 2Patogenia DZ de tip 2

Secreţia de insulină în DZ de tip 2Secreţia de insulină în DZ de tip 2

În fazele precoce ale DZ de tip 2, insulinemia În fazele precoce ale DZ de tip 2, insulinemia plasmatică este mai mare decât cea înregistrată plasmatică este mai mare decât cea înregistrată la persoanele normale. Eficienţa sa scăzută în la persoanele normale. Eficienţa sa scăzută în menţinerea glicemiei în limite normale se menţinerea glicemiei în limite normale se datoreşte insulinorezistenţei periferice. datoreşte insulinorezistenţei periferice.

Deficienţa în secreţia insulinică apare treptat, Deficienţa în secreţia insulinică apare treptat, după mai mulţi ani şi coincide cu apariţia după mai mulţi ani şi coincide cu apariţia hiperglicemiei persistente (DZ clinic manifest). hiperglicemiei persistente (DZ clinic manifest).

Ân primul rînd are loc dispariţia caracterului Ân primul rînd are loc dispariţia caracterului pulsator al secreţiei insulinice şi scăderea pulsator al secreţiei insulinice şi scăderea răspunsului insulinic în prima fază (faza răspunsului insulinic în prima fază (faza precoce) în DZ de tip 2.precoce) în DZ de tip 2.

Heterogenitatea tulburărilor secreţiei Heterogenitatea tulburărilor secreţiei inadecvate de insulină din DZ de tip 2inadecvate de insulină din DZ de tip 2

Masa B-celulară genetic scăzută (circa 60% faţă Masa B-celulară genetic scăzută (circa 60% faţă de normal);de normal);

Regenerarea inadecvată a celulelor B;Regenerarea inadecvată a celulelor B; Programare genetică a cel. B pentru o Programare genetică a cel. B pentru o

supravieţuire mai mică;supravieţuire mai mică; Mutaţii ale genelor proinsulinei sau insulinei;Mutaţii ale genelor proinsulinei sau insulinei; Mutaţii în receptorul insulinic;Mutaţii în receptorul insulinic; Hipersecreţie a cel. A, cu răspuns inadecvat la Hipersecreţie a cel. A, cu răspuns inadecvat la

stimuli;stimuli; Invadarea amiloidă a cel. B prin depozite intra şi Invadarea amiloidă a cel. B prin depozite intra şi

extracelulare etc.extracelulare etc.

Sindrom de insulinorezistenţăSindrom de insulinorezistenţă

Poate fi înregistrat la Poate fi înregistrat la nivel de nivel de prereceptor, prereceptor, receptor, receptor, postreceptorpostreceptor

Posibile defecte cauzatoare de Posibile defecte cauzatoare de insulino-rezistenţăinsulino-rezistenţă

1.1. La nivel de pre-receptorLa nivel de pre-receptor Secreţia de insulină anormală (anomalii Secreţia de insulină anormală (anomalii

în structura aminoacidică a hormonului);în structura aminoacidică a hormonului); Secreţia excesivă de proinsulină (impo-Secreţia excesivă de proinsulină (impo-

sibil de identificat prin metoda radio-sibil de identificat prin metoda radio-imunologică) – pseudo-hiperinsulinism;imunologică) – pseudo-hiperinsulinism;

Prezenţa în sânge a antagoniştilor Prezenţa în sânge a antagoniştilor hormonali şi nehormonali sau a AC hormonali şi nehormonali sau a AC insulinici.insulinici.

2.2. La nivel de receptorLa nivel de receptor Scăderea numărului de receptori;Scăderea numărului de receptori; Scăderea afinităţii insulinei faţă de Scăderea afinităţii insulinei faţă de

receptori;receptori; Alterarea unor funcţii a receptorului, Alterarea unor funcţii a receptorului,

precum scăderea activităţii tirozinkinazei precum scăderea activităţii tirozinkinazei ori autofosforilarea receptorului.ori autofosforilarea receptorului.

3.3. La nivel postreceptorLa nivel postreceptor Alterări ale sistemului efectorilor, în Alterări ale sistemului efectorilor, în

principal a transportorilor glucozei;principal a transportorilor glucozei; Defecte enzimatice i.c. Implicate în Defecte enzimatice i.c. Implicate în

metabolismele intermediare.metabolismele intermediare.

Factori genetici în DZ de tip 2Factori genetici în DZ de tip 2

Deşi ereditatea este mai bine exprimată în tipul Deşi ereditatea este mai bine exprimată în tipul 2 de DZ (co2 de DZ (conncordanţa pentru gemenii cordanţa pentru gemenii monozigoţi constituie 100%), baza sa genetică monozigoţi constituie 100%), baza sa genetică este mai puţin cunoscută decât în tipul 1 de DZ.este mai puţin cunoscută decât în tipul 1 de DZ.

Deşi agregarea familială a DZ este evidentă, nici Deşi agregarea familială a DZ este evidentă, nici genele implicate, nici modul de transmitere a genele implicate, nici modul de transmitere a defectelor nu este încă precizat.defectelor nu este încă precizat.

Defecte poligenice.Defecte poligenice.

Factorii de mediu în DZ de tip 2Factorii de mediu în DZ de tip 2

SedentarismulSedentarismul este un factor este un factor diabetogen important. Se ştie că diabetogen important. Se ştie că activitatea fizică creşte sensibilitatea activitatea fizică creşte sensibilitatea ţesuturilor periferice la insulină, ţesuturilor periferice la insulină, crescând toleranţa la glucoză. crescând toleranţa la glucoză. Evident, sedentarismul are un efect Evident, sedentarismul are un efect invers, scăzând toleranţa la glucoză.invers, scăzând toleranţa la glucoză.


Factorul nutriţionalFactorul nutriţional. Este modificat profund stilul . Este modificat profund stilul de alimentaţie, cu preferinţele alimentare către de alimentaţie, cu preferinţele alimentare către produsele rafinate, cu densitate calorică mare şi produsele rafinate, cu densitate calorică mare şi sărace în fibre alimentare. Aceste modificări sărace în fibre alimentare. Aceste modificări alimentare s-au cumulat în timp, acţionând în alimentare s-au cumulat în timp, acţionând în sensul realizării excesului ponderal, sensul realizării excesului ponderal, suprasolicitării funcâiei pancreatice şi scăderii suprasolicitării funcâiei pancreatice şi scăderii sensibilităţii periferice la acţiunea insulinei. sensibilităţii periferice la acţiunea insulinei. Toate acestea contribuie la scăderea Toate acestea contribuie la scăderea metabolismului periferc al glucozei şi apariţia metabolismului periferc al glucozei şi apariţia hiperglicemiei.hiperglicemiei.


Fibrele alimentare evită creşterea glicemiei Fibrele alimentare evită creşterea glicemiei postprandiale, rapide şi mari.postprandiale, rapide şi mari.

Factorul chimic şi farmacologic diabetogen Factorul chimic şi farmacologic diabetogen în în această categorie sunt incluse substanţele această categorie sunt incluse substanţele chimice utilizate în agricultură (pesticide), în chimice utilizate în agricultură (pesticide), în conservarea şi prelucrarea industrială a conservarea şi prelucrarea industrială a alimentelor. alimentelor.

Mai multe clase medicamentoase sunt Mai multe clase medicamentoase sunt cunoscute pentru efectul lor diabetogen: cunoscute pentru efectul lor diabetogen: cortizonicele, diureticele, unele AINS, beta-cortizonicele, diureticele, unele AINS, beta-blocantele, preparatele hormonale ş.a.blocantele, preparatele hormonale ş.a.


Procesul de urbanizare şi Procesul de urbanizare şi Stresul fac parte dintre factorii de mediu care pot Stresul fac parte dintre factorii de mediu care pot

contribui la apariţia DZ pe fondul susceptibilităţii contribui la apariţia DZ pe fondul susceptibilităţii genetice. Stresul este mediat de excesul genetice. Stresul este mediat de excesul hormonilor de contrareglare, care acţionează hormonilor de contrareglare, care acţionează asupra ficatului, crescând glicogenoliza, asupra ficatului, crescând glicogenoliza, neoglucogeneză, şi asupra ţesuturilor periferice, neoglucogeneză, şi asupra ţesuturilor periferice, scăzând captarea celulară a glucozei.scăzând captarea celulară a glucozei.

Mecanismele fiziopatologice implicate Mecanismele fiziopatologice implicate în debutul şi evoluţia DZ de tip 2în debutul şi evoluţia DZ de tip 2

Factorigenetici Insulino-

rezisten-ţa

Hiperin-sulinism

Compen-sare to-

tală

Normo-glicemie

Hiperin-sulinismprelungit

Subcom-pensare

Hipergljcpost-

prandial

Decom-pensareB-celular

Scădere utiliz. glu-coz + pro-duc. hepat

Hiperglicpersis-tentă

Insuli-nodefici-

enţa

Epuizaresecreto-rie B-cel

StimulareB-celul.continuă

Decom-pensarecetoaci

Aspecte caracteristice esenţiale ale Aspecte caracteristice esenţiale ale celor două tipuri de DZcelor două tipuri de DZ

CriteriiCriterii DZ de tip 1DZ de tip 1 DZ de tip 2DZ de tip 2

răspândirearăspândirea 10-12%10-12% 80-90%80-90%

vârstavârsta Copiii, adoles-Copiii, adoles-cenţi, până la 25-cenţi, până la 25-35 ani35 ani

De regulă după 40 De regulă după 40 aniani

Debutul boliiDebutul bolii acutacut InsidiosInsidios

Masa corporalMasa corporalăă Scăzută sau NScăzută sau N Sporită, la 80%Sporită, la 80%

Tabloul clinicTabloul clinic Clar pronunţat, cu Clar pronunţat, cu s-me majores-me majore

Frust,asimptom, Frust,asimptom, cu s-me minorecu s-me minore

evoluţiaevoluţia labilălabilă stabilăstabilă

Aspecte caracteristice esenţiale ale Aspecte caracteristice esenţiale ale celor două tipuri de DZcelor două tipuri de DZ

ereditateaereditatea Nu se manifestNu se manifest Este frecventăEste frecventă

Marcher. genetMarcher. genet Ag HLA DR3,4, Ag HLA DR3,4, B8,15B8,15

Nu sunt depistaţiNu sunt depistaţi

concordanţaconcordanţa 30-50%30-50% 90-100%90-100%

Insulina, pep CInsulina, pep C micşoratămicşorată N sau sporităN sau sporită

AC către B-celAC către B-cel ** --

Predisp c cetoPredisp c ceto caracteristicăcaracteristică De obicei lipseştDe obicei lipseşt

Compl. vascul.Compl. vascul. microangiopatiimicroangiopatii macroangiopatiimacroangiopatii

tratamenttratament Insulinoterapia, Insulinoterapia, dietadieta

Dieta, ex. fizice, Dieta, ex. fizice, preparate oralepreparate orale

Criterii de diagnostic ale DZ (recomandările Criterii de diagnostic ale DZ (recomandările grupului de experţi ADA 1997 şi OMS 1998)grupului de experţi ADA 1997 şi OMS 1998)

GB > 7,0 mmol/l (126mg/dl). Glicemia bazală GB > 7,0 mmol/l (126mg/dl). Glicemia bazală înseamnă cea determinată după un repaus înseamnă cea determinată după un repaus caloric de cel puţin 8 ore.caloric de cel puţin 8 ore.

SAUSAU Simptome de hiperglicemie şi o glicemie, în Simptome de hiperglicemie şi o glicemie, în

orice moment al zilei, > 11,1 mmol/l (200mg/dl). orice moment al zilei, > 11,1 mmol/l (200mg/dl). Simptome clasice ale hiperglicemiei – poliuria, Simptome clasice ale hiperglicemiei – poliuria, polidipsia şi pierderea ponderală.polidipsia şi pierderea ponderală.

SAUSAU Glicemia după 2 ore ≥ 11,1 mmol/l (200mg/dl) în Glicemia după 2 ore ≥ 11,1 mmol/l (200mg/dl) în

TOTG.TOTG.

Unitatea morfofuncţională a pancreasului Unitatea morfofuncţională a pancreasului endocrin = insulele Langerhans (fig P1).endocrin = insulele Langerhans (fig P1).

- 2% din total (circa 2 milioane celule).- 2% din total (circa 2 milioane celule). - 4 tipuri celulare (Tabelul P1)- 4 tipuri celulare (Tabelul P1) Vascularizaţia insulelor Langerhans are un flux Vascularizaţia insulelor Langerhans are un flux

sanguin de 5-10 ori mai mare decât a sanguin de 5-10 ori mai mare decât a pancreasului exocrin, directia fluxului sanguin pancreasului exocrin, directia fluxului sanguin fiind de la centru (unde se afla celulele beta) fiind de la centru (unde se afla celulele beta) spre periferie (unde se afla celulele alfa). spre periferie (unde se afla celulele alfa). Se Se favorizeaza astfel acţiunea insulinei de supresie favorizeaza astfel acţiunea insulinei de supresie

Distributia tipurilor celulare la Distributia tipurilor celulare la nivelul insulei Langerhansnivelul insulei Langerhans

Tipuri de celule endocrine la nivelul Tipuri de celule endocrine la nivelul pancreasuluipancreasului

A [ = A [ = ] -10 % - glucagon, GLP1 ] -10 % - glucagon, GLP1 (glucagone like peptide), GLP2 si (glucagone like peptide), GLP2 si proglucagon;proglucagon;

B [ = B [ = ] -70 – 80 % -insulina, peptid C , ] -70 – 80 % -insulina, peptid C , proinsulina, amylina; proinsulina, amylina;

D [ = D [ = ] -3 – 5 % -STS (somatostatina); ] -3 – 5 % -STS (somatostatina);F[ = PP] < 2 % -Polipeptid pancreatic( PP )F[ = PP] < 2 % -Polipeptid pancreatic( PP )

InsulinaInsulina. . Este un polipeptid format din 51 Este un polipeptid format din 51

aminoacizi, organizati în douã lanturi: A aminoacizi, organizati în douã lanturi: A (de 21 aminoacizi) si B (de 30 aminoacizi), (de 21 aminoacizi) si B (de 30 aminoacizi), unite prin două punţi disulfidice. unite prin două punţi disulfidice.

Secretia zilnicã Secretia zilnicã de insulinã este de 40-50 de insulinã este de 40-50 UI.UI.

BiosintezaBiosinteza insulinei poate fi redatã insulinei poate fi redatã schematic:schematic:

Preproinsulina (RER)Preproinsulina (RER)

enzimă de clivareenzimă de clivareProinsulina (aparatul Golgi)Proinsulina (aparatul Golgi)

clivare clivare (echimolar) Insulina + peptid C (granule) (echimolar) Insulina + peptid C (granule)

Efectul biologic a insulineiEfectul biologic a insulinei

Metabolismul glucidic Metabolismul glucidic

insulina stimulează:insulina stimulează:Transportul intracelular de glucoză;Transportul intracelular de glucoză;

Activitatea hexochinazei, având ca efect fosforilarea Activitatea hexochinazei, având ca efect fosforilarea glucozei ân glucozo-6-fosfat;glucozei ân glucozo-6-fosfat;

Fermenţii-cheie glicolizei aerobe şi formarea energiei (38 Fermenţii-cheie glicolizei aerobe şi formarea energiei (38 molecule de ATP);molecule de ATP);

Fermenţii-cheie ciclului pentozo-fosfatic, cu formarea Fermenţii-cheie ciclului pentozo-fosfatic, cu formarea ribozo-5-fosfat şi NADP-H2;ribozo-5-fosfat şi NADP-H2;

Sinteza glicogenului.Sinteza glicogenului.


Insulina inhibă:Insulina inhibă:

Transformarea Transformarea glucozo-6-fosfat în glucoză;glucozo-6-fosfat în glucoză;

Gluconeogeneza;Gluconeogeneza;

Glicogenoliza;Glicogenoliza;

Calea de sorbitol;Calea de sorbitol;

Sinteza glicoproteinelor.Sinteza glicoproteinelor.


Metabolismul proteicMetabolismul proteic insulina stimulează:insulina stimulează:Sinteza proteinelor;Sinteza proteinelor;Transport aminoacizilor intracelular;Transport aminoacizilor intracelular;Sinteza AMP-ciclic, GMP-ciclic;Sinteza AMP-ciclic, GMP-ciclic;Sinteza ARN, ADN citoplasmatici şi nucleari.Sinteza ARN, ADN citoplasmatici şi nucleari. insulina inhibă:insulina inhibă: descompunerea proteinelordescompunerea proteinelor


Metabolismul lipidicMetabolismul lipidic

insulina stimulează:insulina stimulează:

Pătrunderea glucozei în adipocit;Pătrunderea glucozei în adipocit;

SinteSintezza din glucoa din glucozză a AGL, glicerolului, ă a AGL, glicerolului, TGL– lipogenezaTGL– lipogeneza

insulina inhibă:insulina inhibă:

Descompunerea lipidelor – efect antilipolitic.Descompunerea lipidelor – efect antilipolitic.


insulina stimulează insulina stimulează pătrunderea K intracelular şi pătrunderea K intracelular şi inhibă transportul Na în inhibă transportul Na în celulă.celulă.

Principalul factor reglator al secretiei de insulinã Principalul factor reglator al secretiei de insulinã este glucoza circulanta. este glucoza circulanta.

Dupa administrarea de glucozã eliberarea de Dupa administrarea de glucozã eliberarea de insulinã are loc în douã faze :insulinã are loc în douã faze :

1. 1. precoceprecoce (în primele 5-10 minute) = (în primele 5-10 minute) = FPIR- first phase insulin response) , de scurta FPIR- first phase insulin response) , de scurta durata - prin eliberarea din depozite durata - prin eliberarea din depozite

2. 2. tardivãtardivã (debut tardiv, cu maxim la 1 orã) (debut tardiv, cu maxim la 1 orã) prin sinteza de novo. Aceasta faza se poate prin sinteza de novo. Aceasta faza se poate mentine pana la 24 de ore daca hiperglicemia mentine pana la 24 de ore daca hiperglicemia persista; dupã 24 de ore secreţia de insulinã persista; dupã 24 de ore secreţia de insulinã scade chiar in prezenta hiperglicemiei .scade chiar in prezenta hiperglicemiei .

Dinamica cresterii insulinemiei în rãspunsul la Dinamica cresterii insulinemiei în rãspunsul la hiperglicemia provocatã.hiperglicemia provocatã.

(dupã Williams Textbook of Endocrinology, 1998)(dupã Williams Textbook of Endocrinology, 1998)

FPIR

Efectele Efectele insulinei sunt: metabolice (de tip insulinei sunt: metabolice (de tip anabolic) , paracrine si mitogene.anabolic) , paracrine si mitogene.

Efecte metabolice: Efecte metabolice: hepatichepatic: glicogeneza cu inhibare glicogenoliza, : glicogeneza cu inhibare glicogenoliza,

gluconeogeneza si ketogeneza ;glicoliza cu gluconeogeneza si ketogeneza ;glicoliza cu cruţarea celorlalte substraturi (aminoacizi si cruţarea celorlalte substraturi (aminoacizi si lipide); stimulare sinteză proteicãlipide); stimulare sinteză proteicã

muschimuschi: creste sinteza proteicã si de glicogen: creste sinteza proteicã si de glicogen tesut adipostesut adipos: inhibare lipaza intracelularã cu : inhibare lipaza intracelularã cu

stocare trigliceridele = efect lipogenetic stocare trigliceridele = efect lipogenetic Efecte paracrine (la nivelul insulelor Efecte paracrine (la nivelul insulelor

Langerhans) : inhibã secretia de glucagon fapt Langerhans) : inhibã secretia de glucagon fapt favorizat de direcţia fluxului sangvin pancreatic. favorizat de direcţia fluxului sangvin pancreatic.

ReglareaReglarea producţiei de insulinã: producţiei de insulinã:

stimularea secreţiei de insulina:stimularea secreţiei de insulina: glucoza si alte monozaharideglucoza si alte monozaharide aminoacizi – indeosebi Leu, Arg, Lysaminoacizi – indeosebi Leu, Arg, Lys acetilcolina (stimulii vagali)acetilcolina (stimulii vagali) SulfonilureeleSulfonilureele STh, ACTHSTh, ACTHinhibitori ai eliberãrii de insulinãinhibitori ai eliberãrii de insulinã norepinefrina (stimulii simpatici) prin receptori alfa. norepinefrina (stimulii simpatici) prin receptori alfa. somatostatinul.somatostatinul. Acid nicotinic, diazoxida, hipogligemia.Acid nicotinic, diazoxida, hipogligemia.

Degradarea insulineiDegradarea insulinei

Ficat – glutationinsulintransferaza, Ficat – glutationinsulintransferaza, glutationreductaza;glutationreductaza;

Rinichi – insulinaza;Rinichi – insulinaza;Ţesut adipos – fermenţii proteolitici.Ţesut adipos – fermenţii proteolitici.

GlucagonulGlucagonul

Polipeptid format din 29 aminoacizi. Polipeptid format din 29 aminoacizi.

Acţiuni metaboliceAcţiuni metabolice. . La nivel hepaticLa nivel hepatic stimuleazã glicogenoliza, stimuleazã glicogenoliza,

gluco-neogeneza si ketogeneza.gluco-neogeneza si ketogeneza.La nivel tisularLa nivel tisular determina prin efect direct determina prin efect direct

asupra vaselor, in conditii de exces, asupra vaselor, in conditii de exces, necrolizã.necrolizã.

SomatostatinaSomatostatina

Polipeptid cu 14 aminoaciziPolipeptid cu 14 aminoacizi Sedii predominante ale sintezei :Sedii predominante ale sintezei : celulele delta ale insulelor pancreatice celulele delta ale insulelor pancreatice hipotalamus hipotalamus creier (difuz) creier (difuz) intestin subţire.intestin subţire. RolulRolul paracrin de reglator local al functiei paracrin de reglator local al functiei

tesuturilor din tractul intestinal si pancreatic, tesuturilor din tractul intestinal si pancreatic, endocrin la nivel hipotalamo-hipofizar si endocrin la nivel hipotalamo-hipofizar si neuromodulator la nivel cerebralneuromodulator la nivel cerebral

Polipeptidul PancreaticPolipeptidul Pancreatic

Polipeptid de 36 aminoaciziPolipeptid de 36 aminoacizi RolRol – reglare secretie exocrina pancreas – reglare secretie exocrina pancreas

si a golirii vezicii biliare si a golirii vezicii biliare - valori peste 300pmol/mL apar în tumori - valori peste 300pmol/mL apar în tumori

pancreatice endocrine: VIPom, pancreatice endocrine: VIPom, glucagonom, insulinom, în care coexistã glucagonom, insulinom, în care coexistã celulele PP (F). celulele PP (F).

Amylina Amylina [= IAPP – Islet Amyloid Polypeptide][= IAPP – Islet Amyloid Polypeptide]

Polipeptid de 37 aa. Structura sa este apropiata cu a Polipeptid de 37 aa. Structura sa este apropiata cu a calcitoninei calcitoninei

Formeaza depozite de amiloid la nivelul insulelor Formeaza depozite de amiloid la nivelul insulelor Langerhans la pacienti cu diabet zaharat de tip II, in Langerhans la pacienti cu diabet zaharat de tip II, in unele insulinoame si in pancreasul normal al varstniculuiunele insulinoame si in pancreasul normal al varstnicului

SintezaSinteza - cosecretata de celulele beta insulare ca - cosecretata de celulele beta insulare ca raspuns la stimulii nutritivi. raspuns la stimulii nutritivi.

Secreţia este deficitară în diabetul zaharat – deficit Secreţia este deficitară în diabetul zaharat – deficit absolut in DZ tip I / deficit partial in DZ tip II. absolut in DZ tip I / deficit partial in DZ tip II. Acţiunea Acţiunea este sinergică cu a insulinei.este sinergică cu a insulinei.

RolRol - - in concentraţii fiziologicein concentraţii fiziologice regleaza rata de aparitie regleaza rata de aparitie a glucozei si a altor nutrienti in plasma:a glucozei si a altor nutrienti in plasma:

- - in concentraţii farmacologicein concentraţii farmacologice este în investigaţii pentru este în investigaţii pentru terapia diabetului (vezi Pramlintide)terapia diabetului (vezi Pramlintide)

Ţesuturi insulinodependenteŢesuturi insulinodependente

FicatFicatMuşchi;Muşchi;Ţesut adiposŢesut adipos

diabetul zaharat

Documents