diabetul zaharat

Click here to load reader

Post on 19-Jun-2015

1.863 views

Category:

Documents

1 download

Embed Size (px)

TRANSCRIPT

Diabet zaharat : epidemiologia, etiologia, patogenia, clasificarea, tabloul clinic.

EPIDEMIOLOGIA DIABETULUI ZAHARATProblema medico-social foarte medicoimportant : - mortalitatea sporit ; -invalidizarea precoce. Frecven a DZ constituie 2-6%. 2Num rul bolnavilor pe glob p mntesc a ajuns 250 mln; se prevede mboln virea a 370 mln n a.2030

Cauzele cre terii inciden ei DZ

Supraalimentarea, modul sedentar de via , stresul; Cre terea duratei vie ii (pe contul DZ tipII); Tratamentul adecvat al DZ tineri permite transmiterea deregl rilor genetice prin ereditate; R spndirea amlp a aterosclerozei, obezit ii, HTA, bolilor hepatice; Urbanizarea; Examenul planificat al popula iei, grupelor de risc.

Defini iaDZ este o boal metabolic , determinat de insuficien a absolut sau relativ a insulinei n organism, ce provoac dereglarea tuturor tipurilor de metabolism care stau la baza apari iei angiopatiilor micromicro- i macroangiopatiilor. DZ este o stare de hiperglicemie cronic , un sindrom complex i heterogen, indus de tulburarea genetic sau c tigat , a secre iei de insulin i/ori de rezisten celulelor periferice la ac iunea insulinei

Caren a absolut de insulin sc derea marcat sau lipsa secre iei de insulin ca r spuns la stimularea cu glucoz (afectarea/deficien a cvasicomplet a insulelor Langerhans) ereditar , imunitar , inflamatorieinflamatorie-viral , pancreatectomie de necesitate etc.

Caren a relativ de insulinn care valorile secre iei pancreatice de insulin sunt normale sau chiar sporite (hiperinsulinism) f r ndepndeplinirea ac iunilor metabolice cunoscute, rezultat printrprintro serie de deficien e: 1. Inhibi ie func ional (secre ie ntrziat dup inc rcarea cu glucoz , n DZ tipII); 2. Num r anormal de mic de receptori(down phenophenomena: hiperinsulinismul scade num rul de receptori) sau blocarea receptorilor prin AC antireceptori; 3. Insulinorezisten : - prereceptor (prin AC antiinsulinici sau factori de inactivare); - postreceptor (Afectarea fenomenelor biochimice intacelulare).

Clasificarea diabetului zaharat

1. Diabet zaharat tip 1 mecanism: distruc ie de celule beta pancreatice==> deficit absolut de insulin A. Autoimun B. Idiopatic

2. Diabet zaharat tip 2 mecanisme:

insulinorezisten predominant , cu deficit relativ de insulin deficit predominant de secre ie de insulin , cu insulinorezisten moderat

Clasificarea diabetului zaharat

3. Alte tipuri specifice de diabet zaharat defecte genetice ale func iei celulei beta (MODY) defecte genetice ale ac iunii insulinei Insulinorezisten a tip A - Leprechaunism etc afec iuni ale pancreasului pancreatit , traumatisme, pancreatectomie fibroz chistic endocrinopatii: acromegalie, hipertiroidism, sindrom Cushing droguri sau substan e chimice: glucocorticoizi, pentamidin infec ii: rubeol congenital , citomegalovirus sindroame genetice asociate cu diabetul zaharat: Sd. Down, Klinefelter, Lawrence Moon-Beidel forme rare de diabet zaharat: - sindromul ,,b rbatului rigid - anticorpi antireceptori de insulin

Clasificarea diabetului zaharat4. Diabet zaharat gesta ional

5. Sc derea toleran ei la glucoz (STG) (Impaired glucose tolerance- IGT) tolerance-

glicemia la 2 h (TTGO): u 140 i < 200 mg/dL6. Modificarea glicemiei bazale (MGB) (Impaired (MGB) fasting glucose-IFG) glucose-

glicemia a jeun: 110 - 125 mg/dL 11 mg/dL

Persoanele prezentnd risc crescut pentru DZ de tip 1Predispozi ie genetic : fra i, surori, gemeni diabetici cu fenotip HLA identic; Prezen a AC anticelule insulare pancreat.; R spuns insulinic sc zut la glucoz administrat i.v., cu amputara fazei precoce; Microsomia fetal ; Menarha ntruiat .

Risc crescut pentru DZ de tip 2Rude de gradul I cu DZ de tip 2; Excesul ponderal; Macrosomia fetal ; Cre terea tranzitorie a glicemiei n diferite condi ii precum: sarcina, tratament cu preparate diabetogene, stres;

Factorii de risc pentru DZ

Mod sedentar de via . Rud de gradul I cu DZ. Grupuri etnice cu risc crescut. Femei ce au n scut copil > 4 kg Femei cu diagnostic de DZ gesta ional. TA ( 140/90 mm Hg).

HDLC 0,9 mmol/l

i/sau TG 2,2mmol/l

Factorii de risc pentru DZ

Femeile cu sindromul ovarului polichistic. Diagnostic anterior de STG sau GBM. Boli cardiovasculare n antecedente. Condi ii clinice asociate cu fenomenul de insulinorezisten (obezitate sever , acantosis nigricans etc.).

Diagnosticul diabetului zaharat se bazeaz de obicei: pe m sur ri repetate ale GB. Necesit efectuarea TOTG, care este indicat n cazul cnd: GB este normal , dar sunt prezen i factorii de risc; GB este mai mare dect normal dar sub 7 mmol/l.

Metodologia testului oral de toleran la glucoz (TOTG)Testul se efectueaz diminea a ntre 7.30 i 10.00. Repausul nocturn i alimentar trebuie s fie de cel pu in 10 ore (se poate consuma ap ). n cele 3 zile precedente testului trebuie asigurat un aport de cel pu in 150 g hidra i de carbon.

Se recomand ab inerea de la fumat nainte i n timpul testului. Testul se execut cu subiectul n pozi ie eznd . Se administreaz 75 g glucoz dizolvat n 300 ml ap , care trebuie consumat n cel mult 3 minute. Se fac recolt rile de snge naintea administr rii glucozei i la 2 ore dup aceea.

criterii

N

STG

DZ

A jeun

3,3-5,5mmol/l

6,1

Peste 2 ore

7,811,1

Criterii de diagnostic ale DZGB > 7,0 mmol/l (126 mg/dl). Glicemia bazal nseamn cea determinat dup un repaus caloric de cel pu in 8 ore. SAU Simptome de hiperglicemie i o glicemie, n orice moment al zilei > 11,1 mmol/l (200mg/dl). Simptome clasice ale hiperglicemiei poliuria, polidipsia i pierderea ponderal . SAU Glicemia dup 2 ore 11,1 mmol/l (200 mg/dl) n TOTG.

ETIOPATOGENIA DZ DE TIP I DZ Distruc

ia aproape complet a celulelor B-pancreatice, cu Bmen inerea celulelor A i D. Exist tendin a de a include n tipul I de DZ numai distruc ia autoimun a celulelor B .

Evolu ia stadial a DZ de tipII - ani- predispozi ie genetic -95% sunt aniDR3/DR4;B8-CW7-A1;B15 DR3/DR4;B8-CW7II - factor declan ator; III - luni,ani- autoimunitate activ GAD, ICA, luni,aniIAA, Citokine; IV - luni- alterarea func iei B-secretoare- dispari ia luniB-secretoarefazei secretorii precoce, dispari ia caracterului pulsator al secre iei de insulin ; V - ani- diabet clinic manifest; hipoinsulinemia aniabsolut .

Aceste faze pot fi comprimate n trei etape distincte(a) Prima etapa este reprezentat de o susceptibilitate genetic , identificat prin prezen a unor muta ii n structura mai multor gene dintre care cele mai cunoscute sunt cele apar innd sistemului HLA, de care depinde r spunsul imun al organismului. Alelele HLA DR3, DR4, DR3/DR4, B8, B15 n complexul major de histocompatibilitate exist alele, ce confer protec ie mpotriva apari iei DZ de tipI. Acestea includ HLA-DR2, HLAHLAHLADQB1*0602. Aceste alele au dominan asupra alelelor de susceptibilitate.

Patogenia diabetului zaharat tipI(b) A doua etapa a bolii presupune interven ia unor factori de mediu (virali, toxici, alimentari) care pot modifica structura proteinelor din compozi ia celulei B-pancretice, astfel nct acestea pot deveni antigenice. n consecin , mpotriva lor vor fi produ i anticorpi, capabili s distrug progresiv celule pancreatice B-secretoare. B

Patogenia diabetului zaharat tipI(c) A treia etapa patogenetic este reprezentat de r spunsul inflamator de origine imun al insulelor Langerhans, manifestat prin procesul de insulit (reprezentat de monocite/macrofage i limfocite T activate). n aceast perioad pot fi pu i n eviden , n ser, marcherii imunologici: AC antiinsulari citoplasmatici, AC anti-GAD (glutamic acid antidecarboxilaza .a.)

Factori de mediu

Predispunere genetic

Distruc ie autoimun a celulelor

Insuficien

insulinic

Alte deregl ri metabolice

Hiperglicemie

Patogenia diabetului zaharat tipI

n procesul autoimun distructiv vor fi antrenate limfocitele, celule naturale killer, macrofagele i mastocitele. Citokinele produse de aceste celule sunt r spunz toare de agresiunea asupra celucelulelor B-pancreatice. Dintre citokinele men ion m Binterleukina 1, factorul a de necroz tisular i interferonul J. Citokinele par a ac iona prin generarea radicalilor liberi (radicali de oxigen ori cei a oxidului nitric); celulele B-pancreatice sunt Bs race n echipamentele enzimatice implicate n nl turarea acestor radicali toxici.

Patogenia diabetului zaharat tipI

Primele dou , i n oarecare m sur i cea de a treia etap evolutiv , reprezint fazele pre-hiperglicemice ale diabetului. preGlicemia a jeun r mne normal i stabil cu aproximativ 1,5 ani naintea instal rii simptomelor clinice ale bolii. Cnd glicemia a jeun atinge valoarea de 110 mg/dl (), diabetul clinic manifest se va instala n mai pu in de un an de zile.

Patogenia diabetului zaharat tipII tipII

DZ tipII reprezint 85-90% din cazurile de 85diabet. DZ tipII prezint o evident cre tere care este pus n leg tur cu modul de via specific rilor industrializate. Civiliza ia televizorului, a CocaCoca-Colei, a McDonalads-urilor i a imobiliz rii McDonaladsprelungite n fa a calculatorului au impactul lor negativ manifestat prin cumularea n timp a unor tulbur ri aparent minore.

n patogenia DZ de tip 2, contribuie n mod variabil 2 factori: insulino-rezisten a i insulinoinsulinoinsulino-deficien a. n momentul a. diagnostic rii DZ, nu se tie care dintre cei doi factori predomin fiziopatologic, i nici care a ap rut primul.

Patogenia DZ de tip 2

Secre ia de insulin n DZ de tip 2

n fazele precoce ale DZ de tip 2, insulinemia plasmatic este mai mare dect cea nregistrat la persoanele normale. Eficien a sa sc zut n men inerea glicemiei n limite normale se datore te insulinorezisten ei periferice. Deficien a n secre ia insulinic apare treptat, dup mai mul i ani i coincide cu apari ia hiperglicemiei persistente (DZ clinic manifest). n primul rnd are loc dispari ia caracterului pulsator al secre iei insulinice i sc derea r spunsului insulinic n prima faz (faza precoce) n DZ de tip 2.

Heterogenitatea tulbur rilor secre iei inadecvate de insulin din DZ de tip 2

Masa B-celular genetic sc zut (circa 60% fa Bde normal); Regenerarea inadecvat a celulelor B; Programare genetic a cel. B pentru o supravie uire mai mic ; Muta ii ale genelor proinsulinei sau insulinei; Muta ii n receptorul insulinic; Hipersecre ie a cel. A, cu r spuns inadecvat la stimuli; Invadarea amiloid a cel. B prin depozite intra i extracelulare etc.

Sindrom de insulinorezisten

Poate

fi nregistrat la nivel de prereceptor, receptor, postreceptor

Posibile defecte cauzatoare de insulinoinsulino-rezisten1.

La nivel de pre-receptor preSecre ia de insulin anormal (anomalii n structura aminoacidic a hormonului); Secre ia excesiv de proinsulin (impo(imposibil de identificat prin metoda radioradioimunologic ) pseudo-hiperinsulinism; pseudoPrezen a n snge a antagoni tilor hormonali i nehormonali sau a AC insulinici.

2.

La nivel de receptor Sc derea num rului de receptori; Sc derea afinit ii insulinei fa de receptori; Alterarea unor func ii a receptorului, precum sc derea activit ii tirozinkinazei ori autofosforilarea receptorului.

3.

La nivel postreceptor Alter ri ale sistemului efectorilor, n principal a transportorilor glucozei; Defecte enzimatice i.c. Implicate n metabolismele intermediare.

Factori genetici n DZ de tip 2

De i ereditatea este mai bine exprimat n tipul 2 de DZ (concordan a pentru gemenii (con monozigo i constituie 100%), baza sa genetic este mai pu in cunoscut dect n tipul 1 de DZ. De i agregarea familial a DZ este evident , nici genele implicate, nici modul de transmitere a defectelor nu este nc precizat. Defecte poligenice.

Factorii de mediu n DZ de tip 2 Sedentarismul

este un factor diabetogen important. Se tie c activitatea fizic cre te sensibilitatea esuturilor periferice la insulin , crescnd toleran a la glucoz . Evident, sedentarismul are un efect invers, sc znd toleran a la glucoz .

Factorii de mediu n DZ de tip 2

Factorul nutri ional. Este modificat profund stilul ional. de alimenta ie, cu preferin ele alimentare c tre produsele rafinate, cu densitate caloric mare i s race n fibre alimentare. Aceste modific ri alimentare s-au cumulat n timp, ac ionnd n ssensul realiz rii excesului ponderal, suprasolicit rii funciei pancreatice i sc derii sensibilit ii periferice la ac iunea insulinei. Toate acestea contribuie la sc derea metabolismului periferc al glucozei i apari ia hiperglicemiei.

Factorii de mediu n DZ de tip 2Fibrele alimentare evit cre terea glicemiei postprandiale, rapide i mari. Factorul chimic i farmacologic diabetogen n aceast categorie sunt incluse substan ele chimice utilizate n agricultur (pesticide), n conservarea i prelucrarea industrial a alimentelor. Mai multe clase medicamentoase sunt cunoscute pentru efectul lor diabetogen: cortizonicele, diureticele, unele AINS, betabetablocantele, preparatele hormonale .a.

Factorii de mediu n DZ de tip 2

Procesul de urbanizare i Stresul fac parte dintre factorii de mediu care pot contribui la apari ia DZ pe fondul susceptibilit ii genetice. Stresul este mediat de excesul hormonilor de contrareglare, care ac ioneaz asupra ficatului, crescnd glicogenoliza, neoglucogenez , i asupra esuturilor periferice, sc znd captarea celular a glucozei.

Mecanismele fiziopatologice implicate n debutul i evolu ia DZ de tip 2Factori genetici

Insulinorezistena

Hiperinsulinism Hiperinsulinism prelungit Decompensare B-celular Epuizare secretorie B-cel

Compensare total Subcompensare Sc dere utiliz. glucoz + produc. hepat

Normoglicemie Hipergljc postprandial Hiperglic persistent Stimulare B-celul. continu

Insulinodefici-

Aspecte caracteristice esen iale ale celor dou tipuri de DZCriterii r spndirea vrsta DZ de tip 1 10-12% 10Copiii, adolesadolescen i, pn la 252535 ani acut Sc zut sau N Clar pronun at, cu s-me majore DZ de tip 2 80-90% 80De regul dup 40 ani Insidios Sporit , la 80% Frust,asimptom, cu s-me minore s-

Debutul bolii Masa corporal Tabloul clinic

evolu ia

labil

stabil

Aspecte caracteristice esen iale ale celor dou tipuri de DZereditatea Nu se manifest Marcher. genet Ag HLA DR3,4, B8,15 concordan a 30-50% 30Insulina, pep C mic orat AC c tre B-cel B* Predisp c ceto caracteristic Compl. vascul. microangiopatii tratament Insulinoterapia, dieta Este frecvent Nu sunt depista i 90-100% 90N sau sporit De obicei lipse t macroangiopatii Dieta, ex. fizice, preparate orale

Criterii de diagnostic ale DZ (recomand rile grupului de exper i ADA 1997 i OMS 1998) GB > 7,0 mmol/l (126mg/dl). Glicemia bazal nseamn cea determinat dup un repaus caloric de cel pu in 8 ore. SAU Simptome de hiperglicemie i o glicemie, n orice moment al zilei, > 11,1 mmol/l (200mg/dl). Simptome clasice ale hiperglicemiei poliuria, polidipsia i pierderea ponderal . SAU Glicemia dup 2 ore 11,1 mmol/l (200mg/dl) n TOTG.

Unitatea morfofunc ional a pancreasului endocrin = insulele Langerhans (fig P1). - 2% din total (circa 2 milioane celule). - 4 tipuri celulare (Tabelul P1) Vasculariza ia insulelor Langerhans are un flux sanguin de 5-10 ori mai mare dect a 5pancreasului exocrin, directia fluxului sanguin fiind de la centru (unde se afla celulele beta) spre periferie (unde se afla celulele alfa). Se favorizeaza astfel ac iunea insulinei de supresie

Distributia tipurilor celulare la nivelul insulei Langerhans

Tipuri de celule endocrine la nivelul pancreasuluiA [ = E ] -10 % - glucagon, GLP1 (glucagone like peptide), GLP2 si proglucagon; B [ = F ] -70 80 % -insulina, peptid C , proinsulina, amylina; D [ = H ] -3 5 % -STS (somatostatina); F[ = PP] < 2 % -Polipeptid pancreatic( PP )

Insulina. Insulina. Este un polipeptid format din 51 aminoacizi, organizati n dou lanturi: A (de 21 aminoacizi) si B (de 30 aminoacizi), unite prin dou pun i disulfidice. Secretia zilnic de insulin este de 40-50 40UI.

Biosinteza insulinei poate fi redat schematic:Preproinsulina (RER) enzim de clivare Proinsulina (aparatul Golgi) clivare (echimolar) Insulina + peptid C (granule)

Efectul biologic a insulinei

Metabolismul glucidic insulina stimuleaz :

Transportul intracelular de glucoz ; Activitatea hexochinazei, avnd ca efect fosforilarea glucozei n glucozo-6-fosfat; glucozoFermen ii-cheie glicolizei aerobe i formarea energiei (38 iimolecule de ATP); Fermen ii-cheie ciclului pentozo-fosfatic, cu formarea iipentozoribozoribozo-5-fosfat i NADP-H2; NADPSinteza glicogenului.

Efectul biologic a insulineiInsulina inhib : Transformarea glucozo-6-fosfat n glucoz ; glucozo

Gluconeogeneza; Glicogenoliza; Calea de sorbitol; Sinteza glicoproteinelor.

Efectul biologic a insulineiMetabolismul proteic insulina stimuleaz : Sinteza proteinelor; Transport aminoacizilor intracelular; Sinteza AMP-ciclic, GMP-ciclic; AMPGMPSinteza ARN, ADN citoplasmatici i nucleari. insulina inhib : descompunerea proteinelor

Efectul biologic a insulineiMetabolismul lipidic insulina stimuleaz : P trunderea glucozei n adipocit; Sintez Sinteza din glucoz a AGL, glicerolului, glucoz TGL TGL lipogeneza insulina inhib : Descompunerea lipidelor efect antilipolitic.

Efectul biologic a insulinei

insulina stimuleaz p trunderea K intracelular i inhib transportul Na n celul .

Principalul factor reglator al secretiei de insulin este glucoza circulanta. Dupa administrarea de glucoz eliberarea de insulin are loc n dou faze : 1. precoce (n primele 5-10 minute) = FPIR5FPIRfirst phase insulin response) , de scurta durata prin eliberarea din depozite 2. tardiv (debut tardiv, cu maxim la 1 or) prin sinteza de novo. Aceasta faza se poate mentine pana la 24 de ore daca hiperglicemia persista; dup 24 de ore secre ia de insulin scade chiar in prezenta hiperglicemiei .

Dinamica cresterii insulinemiei n rspunsul la hiperglicemia provocat. (dup Williams Textbook of Endocrinology, 1998)120

100 Insulinemie (microUI/mL)FPIR

80

60

40

20

Efectele insulinei sunt: metabolice (de tip anabolic) , paracrine si mitogene.

Efecte metabolice: hepatic: glicogeneza cu inhibare glicogenoliza, hepatic: gluconeogeneza si ketogeneza ;glicoliza cu cru area celorlalte substraturi (aminoacizi si lipide); stimulare sintez proteic muschi: muschi: creste sinteza proteic si de glicogen tesut adipos: inhibare lipaza intracelular cu adipos: stocare trigliceridele = efect lipogenetic Efecte paracrine (la nivelul insulelor Langerhans) : inhib secretia de glucagon fapt favorizat de direc ia fluxului sangvin pancreatic.

Reglarea produc iei de insulin:stimularea secre iei de insulina: glucoza si alte monozaharide aminoacizi indeosebi Leu, Arg, Lys acetilcolina (stimulii vagali) Sulfonilureele STh, ACTH inhibitori ai eliberrii de insulin norepinefrina (stimulii simpatici) prin receptori alfa. somatostatinul. Acid nicotinic, diazoxida, hipogligemia.

Degradarea insulineiFicat glutationinsulintransferaza, glutationreductaza; Rinichi insulinaza; esut adipos fermen ii proteolitici.

GlucagonulPolipeptid format din 29 aminoacizi. Ac iuni metabolice. metabolice. La nivel hepatic stimuleaz glicogenoliza, glucogluco-neogeneza si ketogeneza. La nivel tisular determina prin efect direct asupra vaselor, in conditii de exces, necroliz.

SomatostatinaPolipeptid cu 14 aminoacizi Sedii predominante ale sintezei : celulele delta ale insulelor pancreatice hipotalamus creier (difuz) intestin sub ire. Rolul paracrin de reglator local al functiei tesuturilor din tractul intestinal si pancreatic, endocrin la nivel hipotalamo-hipofizar si hipotalamoneuromodulator la nivel cerebral

Polipeptidul PancreaticPolipeptid de 36 aminoacizi Rol reglare secretie exocrina pancreas si a golirii vezicii biliare - valori peste 300pmol/mL apar n tumori pancreatice endocrine: VIPom, glucagonom, insulinom, n care coexist celulele PP (F).

Amylina [= IAPP Islet Amyloid Polypeptide]

Polipeptid de 37 aa. Structura sa este apropiata cu a calcitoninei Formeaza depozite de amiloid la nivelul insulelor Langerhans la pacienti cu diabet zaharat de tip II, in unele insulinoame si in pancreasul normal al varstnicului Sinteza - cosecretata de celulele beta insulare ca raspuns la stimulii nutritivi. Secre ia este deficitar n diabetul zaharat deficit absolut in DZ tip I / deficit partial in DZ tip II. Ac iunea este sinergic cu a insulinei. Rol - in concentra ii fiziologice regleaza rata de aparitie a glucozei si a altor nutrienti in plasma: - in concentra ii farmacologice este n investiga ii pentru terapia diabetului (vezi Pramlintide)

esuturi insulinodependenteFicat Mu

chi; esut adipos