diabetes y factores de riesgo cardiovascular. juliana cabrera

DIABETES MELLITUS II

Y RCV

“EMPA-REG”

JULIANA CABRERA GÓMEZ

Introducción

La DM 2 es una enfermedad muy prevalente con múltiples

complicaciones, por lo que el adecuado control de los

pacientes es un objetivo fundamental.

Disponemos cada vez de más y mejores fármacos.

El tratamiento farmacológico debe ser personalizado y

considerar, entre otros factores:

Valores de

HbA1c

Riesgo-

beneficio

El riesgo

de

hipoglucemia

Los

cambios en

el peso

El estado

cardiovascular

Objetivos de control HbA1C

Objetivos de control DM2

MECANISMO DE ACCION ISGTL2

Los inhibidores del cotransportador renal sodio/glucosa

tipo 2 (ISGLT2) son un grupo de compuestos de reciente

aparición en el arsenal terapéutico de la DM2.

Actúan inhibiendo el SGLT2, responsable de la reabsorción

renal de glucosa.

Aparte de su efecto para el control de la DM 2 tiene otras

ventajas como el bajo riesgo de hipoglucemia, la

disminución del peso y la reducción de la presión arterial.

MECANISMO DE ACCION ISGTL2

Principales resultados

del ensayo EMPA-REG OUTCOME®

Países participantes

Norteamérica, Australia, Nueva Zelanda

Latinoamérica

Asia

África

Europa

590 centros en 42 países

Diseño del ensayo

Se suministró la medicación del estudio junto con el tratamiento convencional

Asignación de tratamiento con doble enmascaramiento

El ensayo debía continuar hasta que al menos 691 pacientes experimentaran un acontecimiento establecido como criterio principal de valoración

Aleatorizados y

tratados

(n=7020)

Empagliflozina 10 mg

(n=2345)


(n=2342)

Placebo

(n=2333)

Selección

(n=11531)

Principales criterios de inclusión y de exclusión

• Criterios de inclusión

– Adultos con diabetes de tipo 2

– IMC ≤45 kg/m2

– HbA1c 7–10%*

– Enfermedad cardiovascular establecida

• Antecedentes de infarto de miocardio,

• Cardiopatía isquémica,

• Accidente cerebrovascular,

• Angina inestable o

• Enfermedad arterial oclusiva periférica

• Criterios de exclusión

– VFGe <30 mL/min/1,73m2 (MDRD)

Criterios de valoración principales y secundarios

clave preestablecidos

• Criterio de valoración principal: AACG de 3 puntos: Tiempo hasta

el primer acontecimiento de

• muerte CV

• infarto de miocardio no mortal

• accidente cerebrovascular no mortal

• Criterio de valoración secundario clave: AACG de 4 puntos:

Tiempo hasta el primer acontecimiento de

• muerte CV,

• infarto de miocardio no mortal,

• accidente cerebrovascular no mortal

• hospitalización por angina inestable

• Otros criterios de valoración preestablecidos :

• Muerte CV

• Infarto de miocardio no mortal

• Accidente cerebrovascular no mortal

• Hospitalización por insuficiencia cardíaca

• Mortalidad por todas las causas

Características iniciales

*Incluye Australia y Nueva Zelanda

Placebo

(n=2333)

Empagliflozina

10 mg

(n=2345)

Empagliflozina

25 mg

(n=2342)

Edad, años 63,2 (8,8) 63,0 (8,6) 63,2 (8,6)

Hombre 1680 (72,0) 1653 (70,5) 1683 (71,9)

Región

Europa 959 (41,1) 966 (41,2) 960 (41,0)

Norteamérica* 462 (19,8) 466 (19,9) 466 (19,9)

Asia 450 (19,3) 447 (19,1) 450 (19,2)

Latinoamérica 360 (15,4) 359 (15,3) 362 (15,5)

África 102 (4,4) 107 (4,6) 104 (4,4)

Los datos representan la n (%) o la media (DE) en pacientes

tratados con ≥1 dosis del fármaco de estudio.

Medicación hipoglucemiante*

Metformina 1734 (74,3) 1729 (73,7) 1730 (73,9)

Sulfonilurea 992 (42,5) 985 (42,0) 1029 (43,9)

Tiazolidinediona 101 (4,3) 96 (4,1) 102 (4,4)

Insulina 1135 (48,6) 1132 (48,3) 1120 (47,8)

Dosis diaria promedio, U** 65 (50,6) 65 (47,9) 66 (48,9)

Placebo

(n=2333)

Empagliflozina

10 mg

(n=2345)

Empagliflozina

25 mg

(n=2342)

HbA1c, % 8,08 (0,84) 8,07 (0,86) 8,06 (0,84)

Tiempo desde el diagnóstico de diabetes tipo 2, años

≤5 423 (18,1) 406 (17,3) 434 (18,6)

>5 a 10 571 (24,5) 585 (24,9) 590 (25,2)

>10 1339 (57,4) 1354 (57,7) 1318 (56,3)

Características iniciales: diabetes

tipo 2

*Medicación administrada de forma individual o en combinación

**Placebo, n=1135; empagliflozina 10 mg, n=1132; empagliflozina 25 mg,

n=1120

Los datos representan la n (%) o la media (DE) en pacientes tratados con ≥1 dosis del

fármaco de estudio.

Presión arterial sistólica, mmHg 135,8 (17,2) 134,9 (16,8) 135,6 (17,0)

Presión arterial diastólica, mmHg 76,8 (10,1) 76,6 (9,8) 76,6 (9,7)

Frecuencia cardíaca, lpm* 70,7 (0,2) 71,0 (0,2) 70,5 (0,2)

Colesterol LDL, mg/dL 84,9 (35,3) 86,3 (36,7) 85,5 (35,2)

Colesterol HDL, mg/dL 44,0 (11,3) 44,7 (12,0) 44,5 (11,8)

VFGe, mL/min/1,73m2 (MDRD) 73,8 (21,1) 74,3 (21,8) 74,0 (21,4)

≥90 mL/min/1,73m2 488 (20,9%) 519 (22,1%) 531 (22,7%)

60 a <90 mL/min/1,73m2 1238 (53,1%) 1221 (52,1%) 1204 (51,4%)

<60 mL/min/1,73m2 607 (26,0%) 605 (25,8%) 607 (25,9%)

Placebo

(n=2333)

Empagliflozina

10 mg

(n=2345)

Empagliflozina

25 mg

(n=2342)

Índice de masa corporal, kg/m2 30,7 (5,2) 30,6 (5,2) 30,6 (5,3)

Peso, kg 86,6 (19,1) 85,9 (18,8) 86,5 (19,0)

Perímetro de cintura, cm 105,0 (14,0) 104,7 (13,7) 104,8 (13,7)

Características iniciales: Factores

de riesgo CV

*Media (DE). LDL: lipoproteína de baja densidad; HDL: lipoproteína de alta densidad; VFGe: velocidad de filtración glomerular estimada;

MDRD: ecuación de modificación de la dieta en la enfermedad renal

Los datos representan la n (%) o la media (DE) en pacientes tratados con ≥1 dosis del fármaco de estudio.

Características iniciales:

Complicaciones CV

*Basada en la consulta estandarizada para MedDRA (SMQ)

específica "insuficiencia cardíaca"

Placebo

(n=2333)

Empagliflozina

10 mg

(n=2345)

Empagliflozina

25 mg

(n=2342)

Cualquier factor de riesgo CV 2307 (98,9%) 2333 (99,5%) 2324 (99,2%)

Arteriopatía coronaria 1763 (75,6%) 1782 (76,0%) 1763 (75,3%)

Arteriopatía coronaria multivascular 1100 (47,1%) 1078 (46,0%) 1101 (47,0%)

Antecedentes de infarto de miocardio 1083 (46,4%) 1107 (47,2%) 1083 (46,2%)

Revascularización coronaria 563 (24,1%) 594 (25,3%) 581 (24,8%)

Antecedentes de accidente cerebrovascular 553 (23,7%) 535 (22,8%) 549 (23,4%)

Arteriopatía periférica 479 (20,5%) 465 (19,8%) 517 (22,1%)

Arteriopatía coronaria univascular 238 (10,2%) 258 (11,0%) 240 (10,2%)

Insuficiencia cardíaca* 244 (10,5%) 240 (10,2%) 222 (9,5%)

Los datos representan la n (%) en pacientes tratados con ≥1 dosis del fármaco de estudio.


Medicación CV (1)

IECA: inhibidores de la enzima convertidora de

angiotensina; ARA II: antagonista de los receptores de la

angiotensina II

Placebo

(n=2333)

Empagliflozina

10 mg

(n=2345)

Empagliflozina

25 mg

(n=2342)

Tratamiento antihipertensivo 2221 (95,2%) 2227 (95,0%) 2219 (94,7%)

IECA/ARA II 1868 (80,1%) 1896 (80,9%) 1902 (81,2%)

Betabloqueantes 1498 (64,2%) 1530 (65,2%) 1526 (65,2%)

Diuréticos 988 (42,3%) 1036 (44,2%) 1011 (43,2%)

Antagonistas del calcio 788 (33,8%) 781 (33,3%) 748 (31,9%)

Antagonistas del receptor de

mineralocorticoides

136 (5,8%) 157 (6,7%) 148 (6,3%)

Inhibidores de la renina 19 (0,8%) 16 (0,7%) 11 (0,5%)

Otros 191 (8,2%) 193 (8,2%) 190 (8,1%)



Medicación CV (2) Placebo

(n=2333)

Empagliflozina

10 mg

(n=2345)

Empagliflozina

25 mg

(n=2342)

Fármacos hipolipemiantes 1864 (79,9%) 1926 (82,1%) 1894 (80,9%)

Estatinas 1773 (76,0%) 1827 (77,9%) 1803 (77,0%)

Fibratos 199 (8,5%) 214 (9,1%) 217 (9,3%)

Ezetimiba 81 (3,5%) 95 (4,1%) 94 (4,0%)

Niacina 35 (1,5%) 56 (2,4%) 35 (1,5%)

Otros 175 (7,5%) 172 (7,3%) 193 (8,2%)

Anticoagulantes y antiplaquetarios 2090 (89,6%) 2098 (89,5%) 2064 (88,1%)

Ácido acetilsalicílico 1927 (82,6%) 1939 (82,7%) 1937 (82,7%)

Clopidogrel 249 (10,7%) 253 (10,8%) 241 (10,3%)

Antagonistas de la vitamina K 156 (6,7%) 141 (6,0%) 125 (5,3%)


Exposición Placebo

(n=2333)

Empagliflozina

10 mg

(n=2345)

Empagliflozina

25 mg

(n=2342)

Duración del tratamiento, años 2,6 (1,8-3,4) 2,6 (1,9-3,4) 2,6 (2,0-3,4)

Tiempo de observación, años 3,1 (2,2-3,5) 3,2 (2,2-3,6) 3,2 (2,2-3,6)

Los datos representan la mediana (amplitud intercuartilo) en pacientes tratados con ≥1 dosis del fármaco de estudio.

Características iniciales

Edad Media 63 años

75% hombres

75% blancos

50% pacientes tenían

diabetes > 10 años

Media de HbA1C 8,1%

TA media 135/75 mmHg

Peso > 30 Kg

Media de LDLc 85 mg/dl

> 99% pacientes con

enfermedad CV establecida

52% con IR grado 2

26% con IR grado 2

RESULTADOS

Criterios de valoración cardiovasculares

RESULTADOS HbA1c

6,0

6,5

7,0

7,5

8,0

8,5

9,0

Me

dia

aju

sta

da

(EE)

Hb

A1c

(%

)

Semana

Placebo

Empagliflozin 10 mg

Empagliflozin 25 mg

2294

2296

2296

Placebo



2272

2272

2280

2188

2218

2212

2133

2150

2152

2113

2155

2150

2063

2108

2115

2008

2072

2080

1967

2058

2044

1741

1805

1842

1456

1520

1540

1241

1297

1327

1109

1164

1190

962

1006

1043

705

749

795

420

488

498

151

170

195

12 28 52 94 108 80 122 66 136 0 150 164 178 192 206 40

RESULTADOS Peso

80

82

84

86

88

90

Me

dia

aju

sta

da

(EE)

pe

so (

kg

)

Semana

2285

2290

2283

Placebo



1915

1893

1891

2215

2238

2226

2138

2174

2178

1598

1673

1678

1239

1298

1335

425

483

489

Placebo



28 52 108 0 164 220 12

RESULTADOS Presión arterial sistólica

125

127

129

131

133

135

137

139

141

143

145

Me

dia

aju

sta

da

(EE)

pre

sió

n

art

eria

l si

stó

lica

(m

mH

g)

Semana

2322

2322

2323

Placebo



2235

2250

2247

2203

2235

2221

2161

2193

2197

2133

2174

2169

2073

2125

2129

2024

2095

2102

1974

2072

2066

1771

1853

1878

1492

1556

1571

1274

1327

1351

1126

1189

1212

981

1034

1070

735

790

842

450

518

528

171

199

216

Placebo



16 28 52 94 108 80 122 66 136 0 150 164 178 192 206 40

RESULTADOS Frecuencia cardíaca, (ECG)

65

66

67

68

69

70

71

72

73

74

75

Me

dia

aju

sta

da

(EE)

fre

cu

en

cia

ca

rdía

ca

(lp

m)

Semana

2174

2205

2192

Placebo



2127

2137

2127

2032

2064

2066

1928

2006

2006

1796

1877

1907

1300

1366

1383

1002

1045

1086

552

597

633

Placebo Empagliflozina 10 mg


28 52 108 80 136 0 164 192

Criterio de valoración principal: AACG de 3 puntos

Función de incidencias acumuladas. AACG: acontecimiento adverso cardiovascular grave; HR: cociente de riesgos. * Se realizaron pruebas bilaterales de superioridad (la significación estadística se indicó cuando p≤0,0498)

HR 0,86

(95,02%, IC 0,74 - 0,99)

p=0,0382*

AACG de 3 puntos

Función de incidencias acumuladas. AACG: acontecimiento adverso cardiovascular grave; HR: cociente de riesgos


HR 0,85

(95%, IC 0,72 - 1,01)

p=0,0668*


HR 0,86

(95%, IC 0,73 - 1,02)

p=0,0865*

Muerte CV

Función de incidencias acumuladas. HR: cociente de riesgos

HR 0,62

(95%, IC 0,49 - 0,77)

p=0,0001

Hospitalización por insuficiencia cardíaca

Función de incidencias acumuladas. HR: cociente de riesgos

HR 0,65

(95%, IC 0,50 - 0,85)

p=0,0017*

Mortalidad por todas las causas

Estimación de Kaplan-Meier. HR: cociente de riesgos

HR 0,68

(95%, IC 0,57 - 0,82)

p=0,0001

Seguridad y tolerabilidad

Placebo (n=2333)


(n=2345)


(n=2342)

n (%) Tasa n (%) Tasa n (%) Tasa

Acontecimientos relacionados con IVU

423 (18,1%)

8,21 426 (18,2%)

8,02 416 (17,8%)

7,75

Acontecimientos que provocaron la interrupción del tratamiento

10 (0,4%)

0,17 22 (0,9%)

0,37 19 (0,8%)

0,31

Acontecimientos adversos relacionados con infección de las vías urinarias (IVU)

Tasa = por 100 años-paciente

Pacientes tratados con ≥1 dosis del fármaco de estudio Basado en 79 términos favoritos de MedDRA

Infección de las vías urinarias con complicaciones

Placebo (n=2333)


(n=2345)


(n=2342)


Infección de las vías urinarias con complicaciones*

41 (1,8%)

0,71 34 (1,4%)

0,57 48 (2,0%)

0,80

Infección de las vías urinarias

16 (0,7%)

0,28 13 (0,6%)

0,22 16 (0,7%)

0,27

Pielonefritis† 22 (0,9%)

0,38 15 (0,6%)

0,25 20 (0,9%)

0,33

Urosepsis 3 (0,1%)

0,05 6 (0,3%)

0,10 11 (0,5%)

0,18


Pacientes tratados con ≥1 dosis del fármaco de estudio Se muestran los acontecimientos notificados en >0,1% de los pacientes en cualquier grupo *Pielonefritis, urosepsis o acontecimientos adversos graves relacionados con infección de las vías urinarias †Basado en 15 términos favoritos de MedDRA

Acontecimientos adversos relacionados con infección genital


Placebo (n=2333)


(n=2345)


(n=2342)


Acontecimientos relacionados

con infección genital 42

(1,8%) 0,73 153

(6,5%) 2,66 148

(6,3%) 2,55

Acontecimientos graves 3 (0,1%)

0,05 5 (0,2%)

0,08 4 (0,2%)

0,07

Acontecimientos que

provocaron la interrupción

del tratamiento

2 (0,1%)

0,03 19 (0,8%)

0,32 14 (0,6%)

0,23

Pacientes tratados con ≥1 dosis del fármaco de estudio Basado en 88 términos favoritos de MedDRA

Acontecimientos adversos hipoglicémicos confirmados

Placebo (n=2333)


(n=2345)


(n=2342)

n (%)

Acontecimientos adversos hipoglicémicos confirmados

650 (27,9%) 656 (28,0%) 647 (27,6%)

Acontecimientos que requieren asistencia

36 (1,5%) 33 (1,4%) 30 (1,3%)

Pacientes en tratamiento con insulina al inicio del estudio

Total 483 (42,6%) 494 (43,6%) 464 (41,4%)

Acontecimientos que requieren asistencia

28 (2,5%) 27 (2,4%) 25 (2,2%)

Pacientes tratados con ≥1 dosis del fármaco de estudio Glucosa en plasma <3,9 mmol/L (70 mg/dL) y/o que requieren asistencia

Otros acontecimientos adversos (1)

Placebo

(n=2333)

Empagliflozina

10 mg

(n=2345)

Empagliflozina

25 mg

(n=2342)


Cetoacidosis diabética* 1

(<0,1%)

0,02 3

(0,1%)

0,05 1

(<0,1%)

0,02

Insuficiencia renal aguda† 155

(6,6%)

2,77 121

(5,2%)

2,07 125

(5,3%)

2,12

Acontecimientos relacionados

con hipovolemia§

115

(4,9%)

2,04 115

(4,9%)

1,97 124

(5,3%)

2,11

Acontecimientos graves 24

(1,0%)

0,42 19

(0,8%)

0,32 26

(1,1%)

0,43

Acontecimientos que

provocaron la interrupción del

tratamiento

7

(0,3%)

0,12 1

(<0,1%)

0,02 4

(0,2%)

0,07

Acontecimientos trombóticos

venosos**

20

(0,9%)

0,35 9

(0,4%)

0,15 21

(0,9%)

0,35

Tasa = por 100 años-paciente Pacientes tratados con ≥1 dosis del fármaco de estudio Basado en 4 términos favoritos de MedDRA †Basado en 1 consulta estandarizada en MedDRA §Basado en 8 términos favoritos de MedDRA. **Basado en 1 consulta estandarizada en MedDRA

Otros acontecimientos adversos (2)

Pacientes tratados con ≥1 dosis del fármaco de estudio *Basado en consultas estandarizadas en MedDRA †Basado en 62 términos favoritos de MedDRA

Placebo (n=2333)


(n=2345)


(n=2342)


Daño hepático* 108 (4,6%)

1,91 80 (3,4%)

1,35 88 (3,8%)

1,48

Hipersensibilidad* 197 (8,4%)

3,59 158 (6,7%)

2,75 181 (7,7%)

3,14

Fracturas óseas† 91 (3,9%)

1,61 92 (3,9%)

1,57 87 (3,7%)

1,46


Resumen

EMPA-REG OUTCOME®: Resumen

• Dos dosis de empagliflozina (10 mg y 25 mg) estudiadas: Magnitud

de la reducción similar en ambas dosis para muerte CV,

mortalidad por todas las causas y hospitalización por insuficiencia

cardíaca

• Empagliflozina se asoció a una reducción en HbA1c sin aumento

de la hipoglicemia, reducción de peso y tensión arterial, y un

ligero aumento en el colesterol LDL y el colesterol HDL

• Empagliflozina se asoció a un aumento en las infecciones

genitales, a pesar de lo cual se toleró bien

38

AACG: acontecimiento adverso cardiovascular grave; HDL: lipoproteína de alta densidad; LDL: lipoproteína de baja densidad

EMPA-REG OUTCOME®: Resumen

3P-MACE, 3-point major adverse cardiovascular events Zinman B et al. N Engl J Med 2015;doi:10.1056/NEJMoa1504720; Zinman B. EASD 2015; Oral presentation

Empagliflozina añadido al tratamiento estandard reduce el riesgo

CV y mejora la supervivencia total en pacientes con DT2 con

elevado riesgo CV

↓ 3P-AACG

14%

↓ muerte

CV

38%

↓ mortalidad

total

32%

↓ Hospitalización

por insuf.

cardiaca

35%

1:4S investigator. Lancet 1994; 344: 1383-89 , http://www.trialresultscenter.org/study2590-4S.htm

2: HOPE investigator N Engl J Med 2000;342:145-53, EBM2000;5 :47 http://www.trialresultscenter.org/study2606-HOPE.htm

1994

Simvastatin1for 5.4 years

30 High CV risk 5% diabetes

26% hypertension

2000

Ramipril2 for 5 years

High CV risk 38% diabetes

46% hypertension

56

2015

Empagliflozin for 3 years

T2DM with high CV risk

92% hypertension

39 Empagliflozin for 3 years

T2DM with high CV risk

92% hypertension

25 5 years

+ Statin ACE-inh.

Número de pacientes que es necesario tratar para

Prevenir una muerte en pacientes con alto riesgo C.V.

Todos los ensayos realizados hasta el momento

http://www.trialresultscenter.org/study2590-4S.htm



http://www.trialresultscenter.org/study2606-HOPE.htm



Conclusión En personas con diabetes tipo 2 y

ASCVD deben comenzar con el

manejo del estilo de vida y la

metformina y posteriormente

incorporar un agente probado para

reducir los eventos cardiovasculares

adversos y / o la mortalidad

cardiovascular (actualmente

empagliflozin and liraglutide),

después de considerar factores

específicos del medicamento y del

paciente

Conclusión

http://www.google.es/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0ahUKEwi034y3ofDXAhXCvxQKHVL9BzgQjRwIBw&url=http://redgedaps.blogspot.com/2017/11/actualizacion-del-algoritmo-de.html&psig=AOvVaw1xN8C9FdbuiTGnTIGCwhUV&ust=1512473326228698

Conclusión

SEC

diabetes y factores de riesgo cardiovascular. juliana cabrera

Health & Medicine