diabetes mellitus y enfermedades neurodegenerativas

Diabetes Mellitus y enfermedades neurodegenerativas

LEOCADIO RODRIGUEZ MAÑAS

JEFE SERVICIO DE GERIATRÍA HOSPITAL UNIVERSITARIO DE GETAFE

Diabetes Mellitus, deterioro cognitivo y demencia

LEOCADIO RODRIGUEZ MAÑAS

JEFE SERVICIO DE GERIATRÍA HOSPITAL UNIVERSITARIO DE GETAFE

Estructura de la conferencia

•  Conexiones fisiopatológicas •  Diabetes y Deterioro Cognitivo •  Diabetes y Demencia •  Control glucémico, DM y Demencia •  Demencia y Control glucémico •  Conclusiones

Carencia de Ensayos Clínicos Controlados en esta población

Carencia de estudios observacionales

Fisiopatología – diabetes y demencia

Disfunción cogni,va

en diabetes

hipoglicemia

Evento isquémicos

cerebrovasculares

Enfermedad micro vascular ((lesión inducida

por hiperglucemia)

Resistencia insulina

Ausencia alelo ApoE 4

Ausencia de pép,do C

Kodl, et al. Endocrinol Rev 2008

Amiloide, ¿es un epifenómeno?

6

Diabetes y Demencia -‐ Fisiopatología

Luchsinger et al. Eur J Pharmacol, 2008

Fisiopatología

8

Angiopatía amiloide •  216 autopsias •  DM tipo 2 y el alelo ApoE ε4 tenían un mayor número de placas

neuríticas y ovillos neurofibrilares en la corteza y el hipocampo

Peila R, Rodriguez BL, Launer LJ. Honolulu-Asia Aging Study. 2002. Type 2 diabetes, APOE gene, and the risk for dementia and related pathologies:

The Honolulu-Asia Aging Study. Diabetes, 51:1256–62.

Fisiopatología Insulina

9

Resistencia a la insulina, se asocia con hiperinsulinemia compensatoria y la hiperinsulinemia, (incluso en ausencia de diabetes)

Los receptores de insulina se distribuyen con particular abundancia en el hipocampo y la corteza.

La insulina parece estimular la secreción de β-amiloide e

inhibe la degradación de β-amiloide extracelular.

E Duron. Vascular risk factors, cognitve decline, and dementia. Vascular Health and Risk Management 2008:4(2) 363–381

Insulina como determinante en la relación diabetes-‐demencia

Sims-Robinson et al. Natur Neurol,2010

Fisiopatología Estrés oxidativo

Hiperglucemia puede tener un efecto tóxico directo sobre las neuronas, causando “estrés oxidativo” y glicocilación avanzada

Afecta el tejido cerebral Cambios microvasculares

11

Yaffe K, Haan M, Blackwell T, et al. 2007. Metabolic syndrome and cognitive decline in elderly Latinos: findings from the Sacramento Area Latino

Study of Aging study. J Am Geriatr Soc, 55:758–62.

Disfunción mitocondrial, oxidación y homeostasis de calcio

Sims-Robinson et al. Natur Ver Neurol,2010

Stefan I. Liochev

Reactive oxygen species and the free radical theory of aging

Free Radical Biology and Medicine Volume 60 2013 1 - 4

http://dx.doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2013.02.011

Estrés oxida,vo e inflamación

Mitochondrial dysfunction

Age-related diseases

Inactive NF-kβ active NF-kβ

Inflammatory factors

(TNF-α)

NADPH oxidase

O2.- ROS

SIRT1

Interleukins (IL-1β, IL-2, IL-6)

TNF-α

Adhesion molecules (ICAM, VCAM)

Enzymes (iNOS, COX-2)

Chemokines (IL-8, RANTES)

Low grade inflammation

Nucleus

Cytoplasm

Nrf2

O2·- / H2O2

Exercise training Caloric restriction

Age-related chronic oxidative stress

Antioxidants

NQO-1, GCS, HO-1

El Assar et al., FRBM 2013

NOX

02• -

H202

02• - SOD2

H202

02• -

eNOS BH4

02• -

NO eNOS BH4

02• -

NO

NO

SOD1

H202

NO

X

vasodilation

02• -

H202

02• - SOD2

H202

NO

SOD1

H202

NO

X

defective vasodilation

02• -

ONOO-

youth – successful ageing unsuccessful ageing

ONOO-

NOX

02• -

iNOS NO

02• -

Rodríguez-Mañas et al. Aging Cell 2009

AGING

Increased oxidants / Decreased antiox. def. / Angiotensin II / Pro-inflammatory factors

OXIDATIVE STRESS INFLAMMATION NOX mitochondria eNOS uncoupling MnSOD

Nrf2

NF-κB

iNOS

TNFα

O2·- H2O2 ONOO-

NO

TXA2/PGH2

COX-2

CARDIOVASCULAR DISEASE

ARTERIAL STIFFNESS INFLAMMATION CVRF

ENDOTHELIAL DYSFUNCTION

Endothelium

Smooth muscle

SIRT

NF-κB

+ +

senescence apoptosis

regeneration repair

Lesión cerebral en demencia

•  TX+: Diabetes presente •  TX –. Diabetes ausente

•  DEM +: Demencia presente •  DEM –: Demencia ausente

Sonnen et al. Arch Neurol. 2009

La lesión vascular es mas pronunciada en diabé,cos

•  ♂ 87 años, diabetes y demencia

Nelson et al. Biochim Biophys Acta. 2009

Diabetes y cognición: cambios fisiológicos, anatómicos e cogni,vos

Nelson et al. Biochim Biophys Acta. 2009

Zina Kroner, The Relationship between Alzheimer’s Disease and Diabetes:Type 3 Diabetes? (Altern Med Rev 2009; 14 (4) :373-379)

Cognitive dysfunction should be added to the list of the complications of diabetes, along with retinopathy, neuropathy, nephropathy and cardiovascular disease.

The frail, elderly pa,ent with diabetes

•  Older persons with diabetes are at higher risk than those without diabetes of:

–  Cancer mortality and vascular deaths

–  Func,onal disability –  Geriatric syndromes:

depression –  Geriatric syndromes: cogni9ve

impairment

Ageing and Diabetes

Cognitive dysfunction

Falls and fractures

Functional disability and

depression

Cukierman T, et al. Diabetologia. 2005;48(12):2460-9.

CV disease, cancer and all cause

morbidity/ mortality

When assessed by the Mini-‐Mental State Exam (MMSE) and the Digit Symbol Span tests (DSS), diabetes increased the odds of cogni9ve decline 1.2-‐fold and 1.7-‐fold respec9vely

Cognitive decline as assessed by the MMSE DM (n) No DM (n) OR and 95% CI

Gregg et al 402 584 1.0 (0.8, 1.4)

Fontbonne et al 55 768 1.0 (0.5, 2.2)

Nguyen et al 347 1412 1.1 (0.9, 1.4)

Stewart et al 62 154 1.2 (0.9, 1.6)

Wu et al 585 1204 1.7 (1.2, 2.3)

Kanaya et al 118 632 0.7 (0.3, 1.7)

Total (95% CI) 1569 10014 1.2 (1.05, 1.4)

Cognitive decline as assessed by the DSS DM (n) No DM (n) OR and 95% CI

Fontbonne et al 55 768 2.3 (1.2, 4.3)

Gregg et al 339 5098 1.6 (1.2, 2.2)

Total (95% CI) 394 5866 1.7 (1.3, 2.3)

0.01 0.1 10 100 1

0.01 0.1 10 100 1


Cogni,ve decline in the elderly diabetes pa,ent

DM= diabetes mellitus

DM prevalente, DM incidente y Cognición Yaffe K et al., Arch Neurol 2012

23

Cognitive dysfunction (MMSE score) is an independent predictor of clinical outcomes in patients with type 2 diabetes, but does not modify the absence of effects of glucose control on these outcomes in the ADVANCE study

Cognitive function was assessed in the 11,140 patients from the ADVANCE study

Cogni,ve dysfunc,on among people with diabetes is associated with morbidity

and mortality

Number of events/patients Favours

intensive Favours standard Intensive

glucose control

Standard glucose control

HR (95% CI)

Major cardiovascular events

All participants 557/5571 590/5569 0.94 (0.84−1.06)

MMSE ≥28 387/4314 417/4375 0.94 (0.82−1.08)

MMSE 24−27 149/1136 155/1095 0.92 (0.74−1.15)

MMSE ≤23 21/117 18/95 0.99 (0.53−1.86)

All cause death

All participants 498/5571 533/5569 0.93 (0.83−1.06)

MMSE ≥28 322/4314 382/4375 0.86 (0.74−0.99)

MMSE 24−27 153/1136 136/1095 1.08 (0.86−1.37)

MMSE ≤23 22/117 15/95 1.22 (0.63−2.35)

HR (95% CI) 0.25 0.5 1.0 2.0 4.0

MMSE (Mini Mental State Examination)

De Galan B.E et al. Diabetologia. 2009;52(11):2328-36

↑ Progresión demencia en diabé,cos

Xu W et al. Diabetes, 2010

↑ Progresión demencia en diabé,cos

Xu W et al. Diabetes, 2010

MCI (DCL)

An,cipación 3 años

demencia

Diabetes tipo 1 y Demencia

•  Meta análisis de 33 estudios •  Escasos hallazgos (pruebas de velocidad

y flexibilidad mental) •  Memoria y aprendizaje, conservados

27

Brands AM, Biessels GJ, de Haan EH, et al. 2005. The effects of type 1 diabetes on cognitive performance: a meta-analysis. Diabetes

Care,28:726–35.

Diabetes tipo 2 y Demencia •  10.963 personas •  Edades entre 47 a 70 años •  Seguimiento por 6 años •  Relación entre HTA y demencia •  Relación entre DM tipo 2 y Demencia

–  Atención –  Razonamiento lógico –  Aprendizaje verbal –  Memoria episódica

28

Knopman D, Boland LL, Mosley T, et al. 2001. Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study Investigators. Cardiovascular risk factors and cognitive decline in middle-aged adults. Neurology, 56:42–8.

DM (n) No DM (n) Risk and 95% CI

Hassing et al 38 220 2.1 (0.99−4.4)

Leibson et al 1455 NA 1.7 (1.3−2.0)

Macknight et al 503 5071 1.2 (0.9, 1.7)

Ott et al 689 4532 1.9 (0.9−1.7)

Peila et al 900 1674 1.5 (1.0−2.2)

All participants 2723 10044 1.6 (1.4−1.8)

0.01 0.1 1 10 100

•  Development of future demen,a

u  The odds of future dementia is increased 1.6-fold


Development of demen,a in pa,ents with type 2 diabetes

DM= diabetes mellitus

Relación entre DM y Demencia

30 E Duron. Vascular risk factors, cognitve decline, and dementia. Vascular Health and Risk Management

2008:4(2) 363–381

Relación entre DM y Demencia vascular


2008:4(2) 363–381

Relación entre DM y enfermedad de Alzheimer


2008:4(2) 363–381

Modulación de la relación DM/Demencia

33

VARONES MUJERES

ü  Insuf. Cardiaca ü  Enf. Parkinson ü  Sint. depresivos ü Historia familiar ü  Edad

ü  Edad ü  Sint. Depresivos ü Glucemia > 109 mg/dl ü  IMC < 24,1 Kg/m2

5632 participantes, 65-84 años, seguimiento 7,8 años

34

Modulación de la relación DM/Demencia

Estructura de la conferencia

•  Conexiones fisiopatológicas •  Diabetes y Deterioro Cognitivo •  Diabetes y Demencia •  Control glucémico, DM y Demencia •  Demencia y Control glucémico •  Conclusiones

DM prevalente, DM incidente y Cognición Yaffe K et al., Arch Neurol 2012

36

Tratamiento hipoglucemiante y cognición

37 Launer LJ et al. Lancet Neurology 2011

Relación glucemia/riesgo de demencia PACIENTES SIN DIABETES

PACIENTES CON DIABETES

HAZ

ARD

RAT

IO

HAZ

ARD

RAT

IO

5-years Mean Glycemia (mg/dl)

5-years Mean Glycemia (mg/dl)

Crane PK et al., NEJM 2013

Hypoglycemia and risk of incident dementia

Whitmer RA, et al. JAMA 2009;301:1565-72

Frequency of hypoglycemic episodes by dementia status

Whitmer RA, et al. JAMA 2009;301:1565-72

These data suggest that severe hypoglycaemia does not cause cognitive impairment, but confirms that older diabetic patients with dementia are at increased risk of hypoglycaemia.

u  Dementia at baseline was a strong independent predictor of severe hypoglycaemia over the subsequent 5 years

u  In patients with normal cognition at baseline, severe hypoglycaemias were not associated with further cognitive decline

The Fremantle Diabetes Study recruited patients with diabetes from an urban Australian community u  This sample had a mean age of 76 years:

u  Dementia was present in 9.3% u  Cognitive impairment without dementia in 20%

Time after study entry (years)

Pat

ien

ts r

emai

nin

g f

ree

of s

ever

e h

ypog

lyca

emia

0.6

1

0.8

0.9

0.7

0.5 6 0 1 2 3 4 5

cognitive impairment at baseline normal cognition at baseline

Patients with dementia at baseline

Bruce DG, et al. Diabetologia. 2009;52(9):1808-15.

Dementia and hypoglycaemia

Resistance variable machines for upper and lower extremity muscles

Age, 2013

Conclusiones

Diabetes

neuropada

Pie diabé,co

arteriosclerosis Dificultad visual

nefropada

Diabetes

neuropada

Pie diabé,co

arteriosclerosis

Dificultad visual

nefropada

Declinar cogni,vo

depresión

•  Existe una relación causal entre DM y trastornos de la cognición/Demencia, aunque su naturaleza exacta está por definir

•  No conocemos el impacto del control glucémico en la aparición o en la evolución de la demencia, pero…

•  La hipoglucemia se asocia a un incremento sustancial del riesgo de desarrollar demencia

•  La demencia incrementa el riesgo de hipoglucemias. En estos pacientes los fármacos con bajo riesgo de hipoglucemia están especialmente indicados

•  La demencia influye en el impacto funcional de la DM

•  La actividad física mejora el status funcional y el control glucémico en estos pacientes, sin riesgo de hipoglucemia.

CONCLUSIONES

¡Gracias por

su atención!

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