Diabetes mellitus- kezelés

Hosszúfalusi Nóra

Semmelweis EgyetemIII. sz. Belgyógyászati Klinika

2011.04.06.

A cukorbetegség kezelése

• Glikémiás kontrol• Hypertonia kezelése• Lipid kontrol• Életmód (étrend, TS, mozgás)• Cardiovascularis prevenció

A cukorbetegség kezelése

• Fizikai aktivitás• Egészséges étkezés (diéta)• Inzulin• Egyéb antidiabetikumok (orális és sc.inj.)

HbA1c

Retinopathy

Nephropathy

NeuropathyMacrovasculardisease

DCCTDCCT9 →→→→ 7%

76% ↓

54% ↓

60% ↓

41%* ↓

Kumamoto9 →→→→ 7%

69%

70%

-

-

UKPDS7,9 →→→→ 7%

17-21%

24-33%

-

16%*

* not statistically significant

A jó glykaemiás kontroll (↓HbA1c) csökkenti a diabeteses szövődményeket

A jó glykaemiás kontroll (↓HbA1c) csökkenti a diabeteses szövődményeket

UKPDS Study Group. Lancet 352:837-53, 1998Ohkubo Y. Diabetes Res Clin Prac 28:103-17, 1995DCCT Study Group. N Engl J Med 329:977-86, 1993

HHyyperglperglykaemiaykaemia

Étkezés utánihyperglykaemia

Éhomihyperglykaemia

HbAHbA1c1c

Összefüggés a HbA1c és azátlagos vércukorszint között

19,5 mmol/l12 %

17,5 mmol/l11 %

15,5 mmol/l10 %

13,5 mmol/l9 %

11,5 mmol/l8 %

9,5 mmol/l7 %

7,5 mmol/l6 %

Átlagos vércukorszintHbA1c

Monnier L et al.: Diabetes Care 26:881-885, 2003

Az éhomi és a posztprandiális vércukor relatív hatása a HbA1c értékre

aa, s, szigzignifinifi kkáánsnskküüllöönbsnbséégg az az ééhomi homi éés a s a posztprandiposztprandiáálislis vvéércukor rcukor kköözzöötttt

bb, s, szigzignifinifi kkáánsnskküüllöönbsnbséégg a ta tööbbi bbi quintilishezquintilishezkkéépest pest

cc, s, szigzignifinifi kkáánsnskküüllöönbsnbséég az 5. g az 5. quintilishezquintilishezkkéépestpest

posztprandiáliséhomi

Glikémiás célok cukorbetegségben(ADA)

Paraméter

HbA1c % < 7.0 %

Éhomi vércukor 5.0-7.2 mmol/l(90-130 mg/dl)

Étkezés utáni csúcs vércukor

< 10.0 mmol/l(180 mg/dl)

A szénhidrát-anyagcsere kezelési célértékeinem-terhes állapotban, felnőtt cukorbetegben

(MDT szakmai irányelve, 2009)

< 7,5 mmol/l (stix, vénás)Posztprandiálisvércukor

6,0-7,5 mmol/l

(inzulin mellett)

Lefekvési vércukor

≤ 5,5 mmol/l (stix)

≤ 6,0 mmol/l (véna, labor)

Éhomi vércukor

T2DM

< 7,0 %

T1DM

< 6,5 %

HbA1c

CélértékParaméter

Kezelési cél T2DM, 2009Konszenzus ADA és EASD Diabetologia 52:17-30, 2009

• Éhomi és preprandiális cél vércukorszint:

3,89-7,22 mmol/l

• Az étkezés után 90-120 perccel a vércukorszint kisebb legyen,

mint 10,0 mmol/l

Inzulinkezelés

Fiziológiás inzulinszekréció és vércukorszint

Az inzulin felfedezői

F.G. Banting J.J.R. Macload C.H. Best J.B. Collip

Announcement: 12/30/1921First application: 01/01/1922.

Az inzulinkezelés lehetséges módjai

• Napjában többször (≥ 4) adott inzulin(intenzív konzervatív inzulinterápia, ICT)

• Inzulinpumpa (sc.)

• Hagyományos kezelési rendszer (napi 2 x)

• Napi 1 x-i inzulin (21 ó, VE), nappal tabletta (OAD)

• „Szemi-intenzív” rendszerek (napi 3 x)

24 óra (12-20)

nincs< 1 óraHosszú hatású(Lantus, Levemir)

3-4 óra0,5-2,5 óra

azonnalGyors hatású(NovoRapid,Humalog, Apidra)

Analóg inzulin

8-12 óra

4-6 óra

1-2 óraKözepes hatású(Insulatard, Humulin N, Insuman Basal)

6 óra

(4-8 óra)

1-3 óra

15-30

perc

Gyors hatású (Actrapid, Humulin R, InsumanRapid)

Humán

TartamCsúcsKezdetInzulin típusa

Előkevert (premix) inzulinok

• Human

Humulin M330-70 % (R/N)

• Analogs

NovoMix 30Humalog Mix 25, 50

Napszak

11:007:00 9:00 13:00 15:00 17:00 19:00 21:00 23:00 1:00 3:00 5:00 7:00

Humán inzulin (rövid hatású)

ÉÉtkeztkezéésisi iinnzzulinulin kezelkezeléésshumhumáán inzulinnal n inzulinnal

Egészséges egyén prandiálisinzulin szekréciója (sematikusan)

Intenzív inzulinkezelés humán inzulinnal

3 gyors+2 bázis

3 gyors + 1 bázis

Kezelési séma intenzív konzervatív inzulinterápia humán inzulinnal

3 gyors + 1 bázis

20 g40 g20 g50 g20 g30 gÉtkezés

CH

21:00

18:30 15:0012:159:006:30Étkezés

időpont

10 E

(NPH)

10E

(GY)

8E

(GY)

12E

(GY)

Inzulin

dózis

22:0018:0012:006:00Inzulin

időpont

Insulin syringes

Insulin “pens”

Étkezésfüggő inzulinprofil

Időszak

0

10

20

30

40

50

60

70

0600 0900 1200 1500 1800 2100 2400 0300 0600

Inzu

lin (

mU

/l)Normál szabad inzulin szint

Szimulált s.c. szolubilishumán inzulin + NPH

Polonsky et al. 1988Vacsora NPHReggeli Ebéd

SSzzimulimulááltlt aszpart inzulinaszpart inzulin+ NPH+ NPH

Főétkezés

B29

ThrTyr Phe Phe Gly Arg

GluGly

Glu

Cys

Val

Leu

Tyr

Leu

Ala

Val

Leu

His

Ser

GlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1

CysTyr

Asn

Glu

Leu

Gln

Tyr

LeuSerCysIleSerThrCys

Cys

Gln

Glu

Val

Ile

Gly

A21

A1

B28

B30

AspPro

Lys

Pro

Pro

Lys

ArgArg

Gly

glargininzulin aspart

inzulin lispro

detemir

Struktúra és fizikokémia

• A gyors hatású analógok (MI) dimerképz ődésihajlama 200-300x kisebb, mint a hum án inzuliné (HI)

• Emiatt gyorsabban képződnek monomerek (sc. nagyobb koncentrációmellett is)

Napszak

11:007:00 9:00 13:00 15:00 17:00 19:00 21:00 23:00 1:00 3:00 5:00 7:00

Analóg gyorshatású inzulin

Egészséges egyén prandiálisinzulin szekréciója (sematikusan)

ÉÉtkeztkezéésisi iinnzzulinulinkezelkezelééssanalanalóóg inzulinnalg inzulinnal

Kezelési séma gyors hatású analóg + bázis (NPH vagy analóg)

60-80 g60-80g (90g)40-60 gSzénhidrát

VacsoraEbédReggeliÉtkezés

12-14 E4-6 E6-8 EDózis

21:00

*

12:00-12:306:00

(*)

NPH

Bázis analóg

10-12 E6-8 E6-8 EDózis

VE

17:00-19:00

EE

12:00-14:00

RE

6:00-8:00

Gyors analóg

Inzulinpumpa

A bázisinzulin szükséglet beállítása inzulinpumpával történő kezelés során

Gluco-sensorOpen loop

„Hagyományos” inzulinkezelésNapi kétszeri inzulin

Napi kétszeri humán premixinzulin

• T2DM

• Idősebb beteg, fix életvitel

• Humán premix inzulin (Humulin M3)

• Beadási idő: 6-7 h, vacsora előtt 17-18 h

• Arány 2:1, 3:2, 1:1

• Ötszöri étkezés (az uzsonna marad el)

• Metformin marad(hat)

HbA1c ↓in 3-6 months0.25-2.9 %

Életmódváltás, egészséges étrend!

• Napi energiabevitel: 1500-2000 kcal• 50 %-a szénhidrát (1g → 4 kcal)• 20 %-a fehérje (1g → 4 kcal)• 30 %-a zsír (≤ 10% telített): 1 g → 9 kcal• Példák: 1400 kcal → 175 g CH

1800 kcal → 225 g CH 1200 kcal → 150 g CH

• 30 kcal x tskg (ideális) → marad a testsúly

Az étrend javasolt energiatartalma

• Túlsúlyos nő: 1000-1200 kcal• Túlsúlyos férfi: 1400 kcal• Normális BMI nő: 1400-1600 kcal• Normális BMI férfi: 1800-2000 kcal

• Fizikailag aktív: ≥ 2500 kcal

T2DM és az elhízás vs. CHO

Kockázat

• Fehér kenyér, finom őrlésű gabona

• Pelyhesített reggelik (ready-to eat cereals)

• Cukros üdítő

• Krumpli- sült krumpli• Édesség,

péksütemény

Védelem

• Gyümölcs• Zöldség

• Hüvelyes• Teljes őrlésű kenyér

• Nagy rosttartalmúmüzli

ADA, 2011• 150 perc/hét, közepesen intenzív aerob (a

maximális szívfrekvencia 50-70 %-a; vagy 75 perc/hét intenzív) mozgás (A)

• + izomerősítő gyakorlatok ≥ 2/hét (A)• T2DM heti 3x izometriás izommunka (A)• Időse, amennyire tudják kövessék• A1c ↓ 0,66 %, 8 héten belül• Kell-e előzetes kardiológiai vizsgálat?• Van-e kontraindikáció?

Példák az enyhe-közepes fizikai aktivitásra150 kcal/nap, illetve 1000 kcal/hét

elhasználása

• Napi 1 óra séta• Autómosás és fényesítés 45-60 perc• Ablakpucolás, padlófelmosás 45-60 perc• Kosárlabdázás 45 percig• Tánc (gyors, 30 percig)• Kertápolás 30-45 perc

Egyórás mozgás hatása a vércukorra gyermekekben, n=50J Pediatr 147:528, 2005

Vizeletcukor-mérés

Vércukor-önellenőrzésSelf-monitoring blood glucose (SMBG)

A 2-es típusú cukorbetegség további gyógyszeres kezelése

A 2-es típusú diabetes kórélettana

� Elhízás� Dohányzás� Diabetogén gyógyszerek

Környezeti tényez ők Genetikai tényez ők

3 lokuszPPARg �Endokrín betegségek

� Diabetogén gyógyszerek� In utero táplálkozási hiány

Környezeti tényez őkGenetikai tényez ők

15 lokuszTCF7l2

Inzulinrezisztencia ββββ-sejt defektus

Glükóztoxicitás

Hyperglykaemia

IGT

2-es típusú diabetes

Ferranini E, et al. Endo&Diab 1999;6:13–16.

Csökken őββββ-sejt funkció

A T2DM gyógyszeres kezelése

• Az inzulinszekréciót stimuláló gyógyszerek

- sulfonylureák- glitinidek- incretin alapú terápia- inzulin

• Az inzulinérzékenységet javító gyógyszerek

- metformin- thiazolidinedionok

• A szénhidrát felszívódást lassító készítmény- acarbose

0,7DPP-4 gátlók

2,0Incretin analóg

1-1,5glinidek

0,5-1,4TZD (glitazonok)

0,5-0,8α-glükozidáz gátlók

1,5szulfonilureák

1,5-2,5inzulin (lehet 1.lépés)

1,5metformin (1.lépés)

1-2életmód (1. lépés)

Várható HbA1c csökkenés (%)

Kezelési mód

Florez J.C.: Diabetologia, 2008, 51, 1100-1110.

GLP1 receptor

GLP1

Adenylcyclase

CAMP

PKA

Current Therapies for Type 2 Diabetes

Sulfonylureas: Overview

Mechanism of action

Efficacy depends on

Power

Dosing

Side effects

Main risk

HbA1c=glycosylated hemoglobin

Adapted from Siconolfi-Baez L et al Diabetes Care 1990;13(suppl 3):2–8; Riddle MC Am Fam Physician 1999;60(9):2613–2620; DeFronzo RA Ann Intern Med 1999;131:281–303; Glynase prescribing information, Pharmacia Corporation, April 2002; Glucotrol prescribing information, Pfizer, 2000; Glucotrol XL prescribing information, Pfizer, 2003.

Increased insulin release

Functioning beta cells

Decreased HbA 1c by 1.5–2.0%

Once or twice daily

Weight gain

Hypoglycemia

Current Therapies for Type 2 DiabetesMeglitinides: Overview

Adapted from Williams G, Pickup JC, eds. Handbook of Diabetes. 3rd ed. Malden, MA: Blackwell Publishing, 2004; Riddle MC Am FamPhysician 1999;60(9):2613–2620; Del Prato S et al Diabetes Care 2003;26(7):2075–2080; Starlix prescribing information, Novartis Pharmaceuticals, December 2000; DeFronzo RA Ann Intern Med 1999;131:281–303.

Mechanism of action

Efficacy depends on

Power

Dosing

Side effects

Main risk

Increased insulin release

Functioning beta cells

Decreased HbA1c by 1.0–2.0%

Two, three, or four times daily

Weight gain

Hypoglycemia (rarely)

Very short acting drugs: repaglinide, nateglinide,Postprandial blood glucose regulators.To be taken at the start of the meal.

A GLP-1 hatásai emberben

GLP-1 szekrécióa jejunumés ileum L-sejtjeiből

• Serkenti a glükóz-dependensinzulinszekretiót és bioszintézist)

• Gátolja a glükagon-elválasztást

• Lassítja a gyomorürülést és

a vékonybélmotilitást(„ileal brake”)

• Csökkenti az étvágyat éstáplálékfelvételt

Étkezés hatására…

Drucker DJ. Curr Pharm Des 2001; 7:1399-1412Drucker DJ. Mol Endocrinol 2003; 17:161-171

Incretinalapú kezelés

• DPP-4 resisztens molekulák:- GLP-1 analóg liraglutide- GLP-1 receptor agonistaexenatide

• DPP-4 (dipeptidyl peptidase) gátlók:vildagliptin, sitagliptin, saxagliptin

Current Therapies for Type 2 Diabetes Biguanides (Metformin): Mechanism of Action

Adapted from DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999;131:281–303; Kirpichnikov D et al Ann Intern Med 2002;137(1):25–33; Williams G, Pickup JC, eds. Handbook of Diabetes. 3rd ed. Malden, MA: Blackwell Publishing, 2004; Hundal RS et al Diabetes 2000;49(12):2063–2069.

Metformin

Enhanced muscle glucose uptake

Reduced insulin resistance

Reduced hepatic glucose production

Precise mechanism of action is unknown

Reduced plasma glucose

Current Therapies for Type 2 Diabetes Biguanides (Metformin): Overview

Mechanism of action

Efficacy depends on

Power

Dosing

Side effects

Main risk

Adapted from Kirpichnikov D et al Ann Intern Med 2002;137(1):25–33; DeFronzo RA Ann Intern Med 1999;131:281–303; Glucophage/Glucophage XR prescribing information, Bristol-Myers Squibb, April 2003; Williams G, Pickup JC, eds. Handbook of Diabetes. 3rd ed. Malden, MA: Blackwell Publishing, 2004.

Primary: Decreased hepatic glucose production

Secondary: Increased peripheral glucose uptake

Presence of insulin

Decreased HbA 1c by 1.0–2.0%

Once or twice daily

Nausea, anorexia, diarrhea

Lactic acidosis

Current Therapies for Type 2 DiabetesPPARs: Mechanism of Action

Modify insulin-sensitizingfactor(s) (e.g., adiponectin)

Modify expression/actionof insulin-resistance factor(s)

(e.g., resistin/TNF)

AdiposeTissue

PPAR-gammaligand

Modify fatty acid uptakeand lipolysis

Modifyfree fatty acids

Small, insulin-sensitive adipocytes

modify visceral adiposity

Modify geneexpression in

adipocytes

Modifyinsulinaction

Adapted from Moller DE Nature 2001;414:821–828.

Liver

Skeletalmuscle

Current Therapies for Type 2 Diabetes PPARs: Overview

Enhance tissue response to insulin

Presence of insulin and resistance to its action

Decreased HbA 1c by up to 1.0%

Once or twice daily

Weight gain, edema, anemia

Congestive heart failure

Adapted from Actos prescribing information, Takeda Pharmaceuticals, December 2003; Avandia prescribing information, GlaxoSmithKline, May 2004; DeFronzo RA Ann Intern Med 1999;131:281–303; Williams G, Pickup JC, eds. Handbook of Diabetes. 3rd ed. Malden, MA: Blackwell Publishing, 2004.

Mechanism of action

Efficacy depends on

Power

Dosing

Side effects

Main risk

Current Therapies for Type 2 DiabetesAlpha-Glucosidase Inhibitors: Mechanism of Action

Adapted from DeFronzo RA Ann Intern Med 1999;131:281–303; Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: Saunders, 2003:1427–1483.

Delayed carbohydrate absorption

Delayed entry of glucose into circulation, allowing beta cells time to augment insulin release in response to glucose i nflux

Alpha-glucosidase inhibitor

Inhibition of terminal carbohydrate digestion at intestinal brush border

Adapted from DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis. 2003;3(suppl 1):S24–S40

A jelenlegi vércukorcsökkent ő kezelések 2-es típusú cukorbetegségben

Sulfonylureák

Glinidek

károsodottInzulin-hatás

nem megfelel őglukagon

szuppresszió(αααα-sejt

diszfunkció)

glükózbeáramlás

a béltraktusból

α-Glucosidasegátlók

TZDs

Metformin

krónikusβ-sejt tömegcsökkenés

Vércukorfüggetlen

inzulinszekréciófokozás

Incretinek Incretinek?

Vércukorfügg ő inzulinszekréció

fokozásincretinek

Terápiás algoritmus T2DM-benADA, EASD 2008

Nathan et al. Diabetologia 2006; 49:1711-1721

Ajánlott kezelési stratégia T2DM -ben (ADA és EASD 2009)

Nathan et al., Diabetes Care 2008;31:1-11.

aSulfonylureas other than glybenclamide (glyburide) or chlorpropamide. bInsufficient clinical use to be confident regarding safety.

No hypoglycaemia

Weight lossNausea/vomiting

Lifestyle and metformin + intensive insulin

Lifestyle and metformin + basal insulin

Lifestyle and metformin + sulphonylureaa

At diagnosis:

Lifestyle +

metformin

Step 1 Step 2 Step 3

Lifestyle and metformin + pioglitazone

No hypoglycaemiaOedema/CHF

Bone loss

Lifestyle and metformin + GLP-1 agonistb

Lifestyle and metformin + pioglitazone+ sulphonylureaa

Lifestyle and metformin + basal insulin

Tier 2: Less well validated studies

Tier 1: Well validated core therapies

↑

↓

Kiegészítő gyógyszerelés T2DM-ben

• RAS-gátló (ACE-I, ARB)• Statin• Aspirin• Béta-blokkoló

STENO-2 study

HbA1c< 6,5%TC< 4,5 mmol/lTG< 1,7 mmol/lRR< 130/80 aspirin

CV halál,AMI,Stroke,Amputáció> 50 %-kal ↓

Akut sz övődmények

Diabeteses ketoacidózis(DKA)

• Hyperglykaemia + metabolikus acidózis + emelkedett ketontestszint

• Abszolút (relatív) inzulinhiány + magas ellenregulációs hormonszint (glükagon, katecholamin, kortizol, növekedési hormon)

• Mortalitás (felnőtt) 5 %• Húgyúti infekció, tüdőgyulladás, (kokain,

antipszichotikumok)

DKA tünetei

• Megelőző polyuria és polydipsia• Kussmaul légzés (tüdőembólia, hisztéria)• Hasi fájdalom (metabolikus acidózis)• Tudatzavar (hiperozmolaritás)

stupor/comamegtartott/aluszékony

megtartottTudati állapot

> 12> 12> 10Anionrés (mmol/l)Na+ - (Cl-+HCO3-)

pozitív/pozitívpozitív/pozitívpozitív/pozitívKetontestSe/vizelet

< 1010 -<1515 - 18Se bikarbonát (mmol/l)

< 7,007,00 - 7,247,25 - 7,30Artériás pH

> 13,9> 13,9> 13,9Vércukor (mmol/l)

Súlyos DKAKözepes DKAEnyhe DKAParaméterek

Állapot felm érés + iv. folyadékpótlás 0,9 % -os NaCl,~ 1000ml/1.óra (15-20 ml/tskg/h)

Folyadék:0,9 % NaCl4-14 ml/tskg/h250-500 ml/h↓vc ≤ 13,9 mmol/l↓Rindex 5150-250 ml/h

Inzulin (iv., K!):bolus 0,1 E/tskg →inzulininfúzió0,1 E/tskg/h↓vc ≤ 13,9 mmol/l↓0,05-0,1 E/tskg/h

CÉL vércukor:8,3-11,0 mmol/l!!!

Káliumpótlás:- K+ < 3,3 mmol/linzulin NEM,40 mmol K +/h

- K+ > 5,5 mmol/lK+ NEM

- K+ 3,3 - 5,5mmol/l20-30 (40) mmol/l K

Bikarbonát:- pH > 7,0NEM- pH 6,9-7,050 ml 8,4 % NaHCO3

200 ml H2O-ben- pH < 6,9100 ml 8,4 % NaHCO3

400 ml H2O-ben

Hyperglykaemiás hyperosmolaris szindróma (HHS)

• Főleg 2-es típusú DM

• Mortalitás 5-25 %• Az inzulinhiány kisebb és az ellenregulációs

hormonok szintje alacsonyabb, mint DKA-ban• Hiányzó/enyhe ketosis (nincs lipolízis)• Mélyülő tudatzavar! (hiperozmózis)

• Cél vércukor:13,9-16,7 mmol/l (> 315 mosm/kg)11,0 mmol/l (< 315 mosm/kg)

Hyperglykaemiás hyperosmolaris szindróma (HHS)

stupor/comaTudati állapot

> 320Effektív Se ozmolaritás(mosm/kg)/2xSeNa+vércukor (mmol/l)/

neg./enyhe poz.

Ketontest szérum/vizelet

> 15Se bikarbonátszint (mmol/l)

> 7,3Artériás pH

> 33,3Vércukorszint (mmol/l)

Paraméterek

Hypoglykaemia

• Vércukorszint < 4 mmol/l• Mortalitás 2-4 %• Vércukorszint:

4,6 mmol/l → inzulinszekréció leáll3,8 mmol/l → glükagon/adrenalin ↑3,2 mmol/l → kortizol/GH (2h) és szimp. tónus ↑2,8 mmol/l → glükóz autoreg. + egyéb

• Adrenerg tünetek, neuroglycopeniás tünetek• Meg nem érzett hypoglykaemia

Terápiás cél: „közel-normoglikémia”

• IDF Kongresszus (Am. J. Phys., 2006)egészséges felnőtt, n=15HbA1c < 6,0 %éhomi vércukorszint < 5,5 mmol/létkezés utáni 1 órás érték < 9,0 mmol/létkezés utáni 2 órás érték < 7,0 mmol/l

Kezelési célok cukorbetegségben

≤10.0(véna)

< 7.5

(stix)

7.6-9.0(stix)

6.0-7.5

Pp. csúcs

vércukor

Lefekvés

5.0-7.2(véna)

≤ 5.5 (stix)

≤ 6.0 (véna)

5.1-6.5(stix)

Éhomi vércukor

≤ 7.0≤ 6.56.2-7.5HbA1c %

DM

(ADA)

T2DM

(Euro)

T1DM

(Euro)

Paraméter