diabetes mellitus diabetes mellitus: contenido definición y criterios diagnósticos clasificación...

Diabetes Mellitus

Diabetes Mellitus: Contenido

• Definición y criterios diagnósticos

• Clasificación

• Síntomas y signos

• Factores de riesgo y etiología

• Fisiopatología e historia natural de la DMT2

• Tratamientos– Guías– Nutrición y ejercicio– Medicamentos

• ADO• Retos de Manejo

– Logro de metas– Necesidades no cubiertas

• Médicos• Pacientes

• Inhibidores de DPP – 4

Criterios Diagnósticos para la Diabetes Mellitus

Fauci AS, et al, eds. Chapter 338. Diabetes mellitus. In: Harrison’s Online. McGraw-Hill. www.accessmedicine.com. Accessed August 1, 2010; American Diabetes Association. Diabetes Care. 2010;33(suppl 1): S11-S61.

Tipo de Diabetes Tolerancia Normal a la Glucosa (TNG)

Hiperglucemia

Prediabetes Diabetes Mellitus

Glucosa plasmática de ayuno alterada (FPG) o tolerancia alterada a la glucosa (IGT)

No rquiere de insulina

Se requiere de insulina para el

control

Se requiere de insulina para

sobrevivir

Tipo 1Tipo 2Otros tipos específicosDiabetes gestacionalTiempo (años)

FPG 99 mg/dL 100-125 mg/dL ≥126 mg/dL

2-h glucosa postprandial (GPP) (75-g prueba oral de tolerancia a la glucosa [OGTT])

139 mg/dL 140-199 mg/dL ≥200 mg/dL

HbA1c < 5.7% 5.7%-6.4% ≥6.5%



• Clasificación








• Inhibidores de DPP – 4• Linagliptina

Tres tipos principales de DiabetesTipo 2 Tipo 1 Gestacional

Sobrepeso típico/obesidad1 Generalmente delgados(no siempre)1

Generalmente con sobrepeso/ obesidad2

Generalmente mayor de 40 años pero se encuentra cada vez más en

jóvenes3

Generalmente niños y adultos jóvenes 2 Mujeres embarazadas1

Inicio lento4 Inicio abrupto5 Diagnosticada durante el embarazo1

Generalmente no requieren de insulina cuando se diagnostican (pero con frecuencia la requieren

después)1

Siempre requiere de insulina1

Tratados con dieta/ ejercicio o insulina, dependiendo de la

severidad1

Con frecuencia tienen historia familiar1

Con frecuencia tiene historia familiar1

Mayor riesgo de diabetes tipo 2 cuando son adultos1

Raras ocasiones marcadores genéticos HLA o anticuerpos de

islotes1

Positivo para marcadores genéticos y/o anticuerpos1

Raras ocasiones marcadores genéticos HLA o anticuerpos de

islotes1

90% a 95% de la población diabética2

5% a 10% de la población diabética2 4% de las mujeres embarazadas1

1. Fauci AS, et al, eds. Chapter 338. Diabetes mellitus. In: Harrison’s Online. McGraw-Hill. www.accessmedicine.com. Accessed August 1, 2010.2. Centers for Disease Control and Prevention. National Diabetes Fact Sheet, 2007. http://www.cdc.gov/diabetes/pubs/factsheet07.htm. Accessed December 1, 2010.3. International Diabetes Federation. Diabetes Atlas. 4th ed. http://www.diabetes.org/content/what-is-diabetes. Accessed December 2, 2010.

4. McCulloch DK. Overview of Medical Care in Adults With Diabetes Mellitus. Version 18.2: May 2010; www.uptodate.com. Accessed August 1, 2010.

5. Pociot F, McDermott MF. Genes Immun. 2002;3:235-249.



• Clasificación









Síntomas y signos de la Diabetes

Fauci AS, et al, eds. Chapter 338. Diabetes mellitus. In: Harrison’s Online. McGraw-Hill. www.accessmedicine.com. Accessed August 1, 2010; South-Paul JE, et al. Chapter 34. Diabetes mellitus. In: Current Diagnosis & Treatment in Family Medicine. 2nd edition. McGraw-Hill. www.accessmedicine.com. Accessed August 1, 2010.

Central• Polidipsia• Polifagia• Letargo• Estupor

Sistémico• Pérdida de peso

Respiratorio• Respiración de

Kussmaul (hiperventilación)

Ojos• Visión

borrosa

Aliento• Olor a acetona

Gástrico• Náusea• Vómito• Dolor abdominal

Urinario• Poliuria• GlicosuriaMás común en la DMT1



• Clasificación









Evaluación para la DMT2

• Se recomienda la vigilancia de la DMT2 porque1

– Un gran número de sujetos que cumplen con los criterios para la DMT2 son asintomáticos

– Los estudios epidemiológicos sugieren que la DMT2 puede estar presente por hasta una década antes del diagnóstico

– Hasta el 50% de los sujetos con DMT2 tienen una o más complicaciones específicas de la diabetes

– El tratamiento para la DMT2 puede alterar favorablemente la historia natural de la diabetes

• La ADA recomienda la vigilancia en2

– Todos los individuos >45 años de edad cada 3 años– Individuos de menor edad si

• Presentan sobrepeso (IMC >25 kg/m2) Y • Tienen 1 factor de riesgo adicional

1. Fauci AS, et al, eds. Chapter 338. Diabetes mellitus. In: Harrison’s Online. McGraw-Hill. www.accessmedicine.com. Accessed August 1, 2010.2. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2010;33(suppl 1): S11-S61.

Factores de riesgo modificables y no modificables para la DMT2

• Historia/Laboratorio– DMG o neonato >4.1 kg (>9 lb) – Síndrome de ovarios poliquísticos o

acantosis nigricans– FPG o IGT identificadas previamente– Nivel de colesterol HDL <35 mg/dL– Nivel de triglicéridos >250 mg/dL– Enfermedad cardiovascular

• Historia familiar de diabetes – Padres /hermanos con

DMT2• Sobrepeso (IMC ≥25 kg/m2)• Raza/grupo étnico: Latino• Distribución de grasa• Peso al nacer• Factores de riesgo del estilo

de vida– Poca actividad física– Tabaquismo– Dieta

American Diabetes Association. Diabetes Care. 2010;33(suppl 1): S11-S61; McCulloch DK. Risk Factors for Type 2 Diabetes Mellitus. Version 18.2: May 2010.www.uptodate.com. Accessed August 1, 2010; Shai I, et al. Diabetes Care. 2006;29:1585.

La etiología de la disfunción de las células en la DMT2 es multifactorial

DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58:773-795.

Resistencia a la Insulina

Edad

Trastornos de las células

Genética(TCF 7L2)

Lipotoxicidad↑ Ácidos grasos libres (AGL)

Glucotoxicidad

Deposición amiloide (polipéptido amiloide de los islotes)

↓ Efecto de la Incretina



• Clasificación










• La función de las células β disminuye y se incrementa la resistencia a la insulina a medida que la DMT2 progresa

• Baja secreción y sensibilidad a la insulina y progresión de la IG a la DMT2• En la DMT2 la glucosa plasmática y el ABC de la insulina se correlacionan

inversamente • Patogénesis de la DMT2

– La respuesta aguda de la insulina se encuentra afectada en la DMT2– Células pancreáticas y células en individuos normales– El área de las células se incrementa en la DMT2– Los niveles basales de glucagon y la producción de glucosa hepática basal son

más altos en la DMT2– Progresión de la hiperglucagonemia y del metabolismo de la glucosa mediado

por el metabolismo

Fisiopatología e historia natural de la DMT2

Células pancreáticas y en individuos normales

Cabrera O, et al. PNAS. 2006;103:2334-2339; Cleaver O, Melton DA. In: Kahn CR, et al, eds. Joslin’s Diabetes Mellitus.Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2005:21-39.

Células Células

Masa endócrina ~50% ~35%

Función Producen insulina y amilina Producen glucagon

Mecanismo de acción Secretan insulina en respuesta a la elevación de la glucosa sanguínea

Secretan glucagon en respuesta a la disminución de la glucosa sanguínea

Efecto metabólicoPermiten la captura de glucosa de

los tejidos periféricos

Suprimen al glucagon y PGH

Estimula la PGH para cubrir las necesidades energéticas

entre los alimentos

La dinámica de la insulina y del glucagon relacionada con los alimentos están alterados en la DMT2

Glucosa (mg %)

Insulina (µU/mL)

Glucagon (pg/mL)

Tiempo (min)

Diabetes tipo 2 (n=12)

Sujetos normales (n=11)

-60 0 60 120 180 240

360

330

300

270

240

110

80

140

130

120

110

100

90

120

90

60

30

0

Alimento

Retraso/disminución de la respuesta de la insulina

Glucagon sin suprimir

Müller WA, et al. N Engl J Med. 1970;283:109-115.



• Clasificación





• ADO• Agentes inyectables• Insulina

• Retos de Manejo– Logro de metas– Necesidades no cubiertas


• Panorama


• Intervención temprana vs tardía en la DMT2

• Guías– Objetivos internacionales para

la glucosa sanguínea– Algoritmo de tratamiento de la

ADA/EASD– Algoritmo de tratamiento NICE– Algoritmo de tratamiento

AACE/ACE• Nutrición y ejercicio

– Recomendaciones de la ADA

• Sitios de acción de los agentes antidiabéticos DMT2

• Clases de medicamentos disponibles para la DMT2

• Medicamentos– Agentes orales– Agentes inyectables– Insulina

• Beneficios y limitaciones de las opciones de tratamiento para la DMT2

Tratamiento

Intervención temprana vs. tardía en la DMT2

ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2008;358:2545-2559; ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med. 2008;358:2560-2572;Duckworth W, et al. N Engl J Med. 2009;360:129-139: Holman RR, et al. N Engl J Med. 2008:359;1577-1589.

EstudioBrazo de reducción intensiva

de HbA1c

No. Pacientes / Duración del

estudio

Severidad de la enfermedad

Beneficio macrovascular

ACCORDMeta: <6.0%

Objetivo: 6.4%↓1.4% desde BL en 4 meses

N=10,251

3.4 años

ECV o 2 factores de riesgo

10 a desde el dx. De DMT2

NoADVANCE

Meta: <6.5%Objetivo: 6.5%

↓0.6% desde BL en 12 meses

N=11,140

5.0 años

Enf. vascular o 1 factor de riesgo8 años desde el

dx. de DMT2

VADTMeta: ↓1.5% vs estándar

Objetivo: 6.9%↓2.5% desde BL en 3 meses

N=1791

5.6 años

12 años desde el diagnóstico de

DMT2

UKPDS 80Meta: GPA <6.0 108 mg/dL

Objetivo de intervención: 7.0%Seguimiento: 7.7%

N=4209

17 años

Recién diagnosticados

con DMT2Si

IDF1 EASD NICE2 ADA3 AACE4

Glucosa plasmática en ayuno/ preprandial

110 mg/dL — 70–130 mg/dL —

Glucosa plasmática postprandial

<145 mg/dL — <180 mg/dL —

HbA1c <6.5%<6.5%*<7.5%†

<7.0% in general

≤6.5%

Objetivos internacionales para la glucosa en sangre

*Objetivo para los pacientes que requieren de 1 agente antidiabético (no incluyendo insulina). †Objetivo para los pacientes que requieren ≥2 agentes antidiabéticos o insulina.

1. IDF Clinical Guidelines Task Force. Global Guideline for Type 2 Diabetes. Brussels: International Diabetes Federation; 2005.

2. National Collaborating Centre for Chronic Conditions. Type 2 Diabetes: National Clinical Guideline for Management in Primary and Secondary Care (Update). London: Royal College of Physicians; 2008. http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/11983/40803/40803.pdf.

3. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2010;33(suppl 1):S11-S61.4. AACE/ACE Diabetes Algorithm For Glycemic Control. AACE December 2009. www.aace.com/pub.

Beneficios y Limitaciones de las opciones de tratamiento en la DMT2

Biguanida Inhibidor DPP-4

Agonista GLP-1

SU Glinida TZD AGI Insulina

Beneficios

GPP + ++ +++ ++ ++ + ++ +++

GPA ++ + + ++ + ++ Neutral +++

Nivel de Riesgo

Hipo-

glucemiaNeutral Neutral Neutral Moderado Leve Neutral Neutral

Moderado

a severo

Síntomas GI Moderado Neutral Moderado Neutral Neutral Neutral Moderado Neutral

IRC SeveroReducir

dosisModerado Moderado Neutral Leve Neutral Moderado

Insuficienci

a hepática

o acidosis

lactica

Severo Neutral Neutral Moderado Moderate Moderate Neutral Neutral

Insuficienci

a cardiaca

congestiva,

edema

Contraindicado

en la ICCNeutral Neutral Neutral Neutral

Edema

leve/moderado Neutral

Neutral

excepto

con TZD

Aumento de

pesoBeneficio Neutral Beneficio Leve Leve Moderado Neutral

Leve a

moderado

Fracturas Neutral Neutral Neutral Neutral Neutral Moderado Neutral Neutral

Interaccion

es

medicam.

Neutral Neutral Neutral Moderado Moderado Neutral Neutral Neutral

Contraindicado en la ICC clase

3/4

Rodbard HW, et al. Endocr Pract. 2009;15:540-559.



• Clasificación









Necesidades no cubiertas de las terapias para la DMT2

Un agente antidiabético ideal debe• Retardar o prevenir la declinación y la falla de las células β• Atender múltiples defectos fisiopatológicos• Ayudar en el control del peso• Provocar pocos efectos secundarios

Al inicio de la insulina, el paciente promedio tiene• 5 años con HbA1c >8%• 10 años con HbA1c >7%

Brown JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:1535-1540.

Sulfonilurea o Monoterapia

con metformina

Meta ADA <7%

Terapia de combinación

Dieta/Ejercicio

Hb

A1c

pro

med

iod

ura

nte

la

últ

ima

visi

ta

AñosDiagnóstico 2 3 4 5 6 7 8 9 10

9.6%

9.0%8.6%

6%

7%

8%

9%

10% Insulina

Inercia clínica: Los enfoques terapéuticos estándar generan la hiperglucemia prolongada



• Clasificación









Racional de la inhibición de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) en el manejo de la

diabetes tipo 2 (DMT2)

Racional de la inhibición de DPP-4:La vía de la incretina

• Revisión de las incretinas y su función– Origen y Metabolismo– Homeostasis de la glucosa– El eje enteroinsular– Insulina relacionada con los alimentos y dinámica del glucagon

• Efectos sobre la secreción de insulina dependientes de la glucosa– Alteraciones de la incretina en la DMT2– Efecto de la GLP-1 sobre las células β pancreáticas

• Efectos dependientes de la glucosa sobre el glucagón y la liberación de la glucosa hepática

• Acción e inhibición de DPP-4

Origen y Metabolismo

Péptido 1 similar al glucagón (GLP-1)

Péptido insulinotrópico dependiente de la glucosa

(GIP)

Se libera desde Células L en intestino delgado y colon

Células K en el duodeno

Acción biológica normal

Estimula la secreción de insulina

Suprime la secreción de glucagon

Incrementa la saciedad / reduce la ingesta de alimentos

Reduce la velocidad del vaciamiento gástrico

Promueve la expansión de la masa de células β

Estimula la secreción de insulina

Promueve la expansión de la masa de células β

Inactivación Segmentación de NH2 terminal por DPP-4

Segmentación de NH2 terminal por DPP-4

Secreción en la DMT2

Disminuye Normal

Actividad en la DMT2

Se conserva Se alteraDrucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.

Insulina relacionada con los alimentos y la dinámica del glucagón

Müller WA, et al. N Engl J Med. 1970;283:109-115.

Glucosa (mg %)

Insulina (µU/mL)

Glucagón (pg/mL)

Tiempo (min)

DMT2 (n=12)

Sujetos normales (n=11)

-60 0 60 120 180 240

360

330

300

270

240

110

80

140

130

120

110

100

90

120

90

60

30

0

Alimentos

Retraso/disminución de la respuesta de la insulina

Sin supresión del glucagón

Racional para la inhibición de DPP-4:La vía de la incretina

• Revisión de las incretinas y su función– Origen y metabolismo– Control de la homeostasis de la glucosa– El eje enteroinsular– Insulina relacionada con los alimentos y la dinámica del glucagón

• Efectos dependientes de la glucosa sobre la secreción de insulina– Alteraciones de la incretina en la DMT2– Efecto del GLP-1 sobre las células β pancreáticas



Nauck M, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.

Carga de glucosa oral

Infusión intravenosa de glucosa

Control(n=8)

DMT2(n=14)

Tiempo (min)

Insu

lina

(mU

/L)

80

60

40

20

018060 1200

Tiempo (min)

Insu

lina

(mU

/L)

80

60

40

20

018060 1200

La potenciación de las incretinas sobre la secreción de insulina depende de la ingesta de glucosa

Efecto de

la Incretina


• Revisión de las incretinas y su función– Origen y metabolismo– Homeostasis de la glucosa– El eje enteroinsular– Insulina relacionada con los alimentos y la dinámica del glucagón




Toft-Nielsen MB, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717–3723.

La secreción de GLP-1 se encuentra alterada en los pacientes con DMT2

Secreción de GLP-1 después de los alimentos (2250 KJ)

0

5

10

15

20

0 60 120 180 240

* * ** *

**

Tiempo (min)

No diabéticos (n=33)

DMT2 (n=54)Intolerantes a la glucosa (n=15)

GLP

-1 p

lasm

átic

o (p

mol

/L)

Alimento

* P<0.05 DMT2 vs no diabéticos

Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36:741-744.

Los datos son promedios ± DE*P<0.05

PlaceboGGLP-1

350

300

250

200

150

100

50

0

Insulina(pmol/L)

* ** * *

** *

Infusión GLP-1/PBO

Tiempo (min)

-30 0 60 120 180 240

La función de GLP-1 se conserva en los pacientes con DMT2

17.5

15.0

12.5

10.0

7.5

5.0

2.5

0.0

*

Glucosa en ayuno(mmol/L)

Infusión GLP-1/PBO

***

**

*

-30 0 60 120 180 240

Tiempo (min)

• GLP-1 (1.2 pmol/kg/min) o placebo en donde la infusión IV duró 4 horas en pacientes con DMT2 en ayuno (N=10)• La acción de GLP-1 dependiente de la glucosa provocó la secreción de insulina, suprimió el glucagón y disminuyó la

glucosa plasmática• La dependencia de la glucosa se demuestra por el retorno de la insulina y glucagón en plasma a las

concentraciones pretratamiento a medida que la glucosa plasmática se aproxima al rango normal

Alteraciones de la incretina en la DMT2: Resumen

GLP-1 GIP

Secreción Disminuye Normal

Acción Se conserva Se altera

Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.

La masa de células β disminuye en la DMT2

Obesos Delgados

Butler AE, et al. Diabetes. 2003;52:102-110.

ND=no diabéticos; AGA=alteración de la glucosa en ayuno

P<0.05

P<0.01

P<0.05

Farilla L, et al. Endocrinology. 2002;143:4397-4408.

Masa de células β Proliferación de células β Apoptosis de células β

0

4

8

12

16

Control Tratados GLP-1

0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

Control0

10

20

30

Control

P<0.001

P<0.05P<0.01

TratadosGLP-1

TratadosGLP-1

Mas

a d

e cé

lula

s β

(m

g)

Pro

lifer

ació

n de

cé

lula

s β

(%

)

Apo

pto

sis

de c

élul

as β

(%

)

• La infusión continua de GLP-1 en el tejido pancreático de ratas ZDF afecta a la masa de células β:– Expansión de 1.6-veces de la masa de células islote en comparación con los controles (P<0.01)– Incremento de 1.4-veces en el número de células que se dividieron activamente (P<0.05) – Disminución de 3.6-veces en el número de células apoptóticas en comparación con el grupo control (P<0.01)

GLP-1 incrementa la masa de las células β en ratas Zucker Diabéticas Obesas (ZDF)

GLP-1 conserva la morfología y la función de las células de los islotes humanos cultivadas in Vitro

• Los Islotes cultivados por 1 día mantienen su estructura esférica tridimensional

• Para el día 5 :– ~15% reducción para los

islotes con GLP-1 vs ~45% en los cultivos de control (P<0.01)

– Las respuestas de la secreción de insulina en los cultivos con GLP-1 fueron mayores en los 3 días de la prueba (P<0.05)

Farilla I, et al. Endocrinology. 2003;144:5149-5158.

Día 1

Día 3

Día 5

Control + GLP-1

Farilla l et al. Endocrinology. 2003;144:5149-5158.

Secreción de insulina dependiente de la glucosa

GLP-1 mejora la responsividad a la glucosa en islotes humanos aislados en fresco

Día 1 Día 3 Día 5

Tiempo (min)

6 mMGlucosa

15 mMGlucosa

Insu

lina

µU

/mL

/µg

pro

teín

a

Insu

lina

µU

/mL

/µg

pro

teín

aControlGLP-1

P<0.05 P<0.01 P<0.05

NSNSNS

0 10 20 60 0 10 20 60 0 10 20 60

0 10 20 600

1

2

3

4

5

0 10 20 600

1

2

3

4

5

0 10 20 600

1

2

3

4

5

0

1

2

3

4

5

0

1

2

3

4

5

0

1

2

3

4

5

Promedios ± DE




• Efectos dependientes de la glucosa sobre el glucagon y la liberación de la glucosa hepática


Racional de la inhibición de DPP-4: Resumen

• DPP-4 es el mayor inactivador de GLP-1– DPP-4 es una proteasa omnipresente, aparentemente no

esencial• La inhibición de DPP-4 mejora el control glucémico al

incrementar dramáticamente la longevidad de GLP-1– Impacto positivo sobre la vida media del GIP

• La inhibición de DPP-4 corrige la deficiencia de GLP-1 característica de la DMT2

Hansotia T, Drucker DJ. Regul Pept. 2005;128(2):125-134.

diabetes mellitus diabetes mellitus: contenido definición y criterios diagnósticos clasificación...

Documents