Gianni Bona, Antonella Perino

CLINICA PEDIATRICA DI NOVARAUNIVERSITA’ DEGLI STUDI DEL

PIEMONTE ORIENTALE “AMEDEO AVOGADRO”

Diabete mellito di tipo 1Epidemiologia in 2 realtà differenti

gianni.bona@maggioreosp.novara.it

Epidemiologia

• L’incidenza del T1DM è altamente variabile nelle diverse popolazioni (0,1-40/100.000/anno, Cina e Finlandia), mediamente in Italia 9/100.000/anno soggetti 0-14 aa

• In Sardegna l’incidenza è fra le più elevate del mondo, seconda sola alla Finlandia

• L’incidenza è in rapido aumento in tutte le popolazioni, è presumibile che nel 2010 l’incidenza sia del 40% maggiore rispetto al 1997

• Tendenza ad esordi più precoci nei primi 5 anni di vita Unp

Unp3

Diapositiva 2

Unp2 in base allo studio collaborativo EURODIAB, vi è n aumento in incidenza di diabete tipo 1 del 3-4% all'anno, con un più spiccato aumento nelle regioni del centro ed est Europa, e soprattutto la fascia di bambini più piccoli, 0 a 4 anni.User name placeholder; 30/11/2004

Unp3 anche se T1DM è denominato pure diabete giovanile, perchè ritenuta una malattia del bambino, i recenti dati epidemiologici dicono che sia altrettanto frequente nell'adulto, dove peraltro predomina il diabete tipo 2; circa il 10% degli adulti con diabete hanno autoanticorpi anti Beta cellula e realizzano il LADA: Latent Autoimmune Diabetes of AdultsUser name placeholder; 03/12/2004

T1D incidence in T1D incidence in Europe and in some Europe and in some Mediterranean Mediterranean countries countries (0(0--14yrs)*14yrs)*

High High riskriskModerate Moderate riskriskLowLow riskrisk

18

1914

1512

11

10

7

8 810

88

639

12

12

6

57

769 9

9.8

7

7 6 12

68

10 6

21 26

42

36

22

1013

1512

13

9

23

13

20

158

5

7

19

*Adapted from EURODIAB

10.510.511.011.011.011.011.411.411.611.611.711.711.711.7

12.512.513.013.0

14.614.615.315.315.515.5

17.317.317.817.8

19.719.721.121.121.221.2

24.024.027.527.5

36.536.536.836.8

0.00.0 5.05.0 10.010.0 15.015.0 20.020.0 25.025.0 30.030.0 35.035.0 40.040.0

EstoniaEstoniaTurin ITATurin ITA

BadenBaden--WuettWuett. GER. GERLuxembourgLuxembourg

Antwerp BELAntwerp BELEastern Sicily ITAEastern Sicily ITA

Pavia ITAPavia ITACatalonia ESPCatalonia ESP5 regions NLD5 regions NLDAlgarve PORAlgarve POR

Leicestershire GBRLeicestershire GBR4 counties DNK4 counties DNKPlymouth GBRPlymouth GBR

Oxford GBROxford GBRN.Ireland GBRN.Ireland GBR

PortalegrePortalegre PORPOR8 counties NOR8 counties NORAberdeen GBRAberdeen GBR

SwedenSwedenFinlandFinland

Sardinia ITASardinia ITA

DIAMOND, Nov. 2000

Incidence of T1DM worldwide, in children 0Incidence of T1DM worldwide, in children 0--14 years old, 14 years old, 100,000 /year), from to 1990 at 1994. DIAMOND100,000 /year), from to 1990 at 1994. DIAMOND

Karvonen et al, 2000 By courtesy of J. Tuohmileto

This and following slides highlight differences in incidence worldwide

This and following slides highlight differences in incidence worldwide

Annual rate of increase of T1DM incidence 0-14 years (1989-1998)

-0,22

2,32,82,9

3,43,93,9

5,33,0

3,6

-1 0 1 2 3 4 5 6

increase %

Northern Europe

Mediterranean EuropeBalkans

Sardinia

Baltics Finland

Atlantic Europe

Centr-Western EuropeCentr-East.Europe

WWMainland Italy

Eurodiab Study Group 2001

The global incidence of T1D will increase by 40% over 1998-2010

RIDI Study Group, unpublishedOnkamo et al. 1999

Unp19

Diapositiva 5

Unp19 in questa diapositiva sono riassunte le precedenti, con in più le colonne azzurre e quella rossa che riguardano l'Italia peninsulare e la Sardegne,d cuirisulta un rallentamento relativo dell'aumento di incidenza. WW è Western World, cioè il mondo occidentale, da cui risulta quell'aumento del 3% di incidenzaUser name placeholder; 03/12/2004

T1DM incidence is rising 3-5%/year

0

10

20

30

40

50

60

1950 1960 1970 1980 1990 2000

Finland

Colorado

Germany

Incidence /100,000/ yr children age 0-14

1.4 million patients in the U.S. Rewers

Harjutsalo et al., Lancet 2008; 371: 1777-82

Harjutsalo et al., Lancet 2008; 371: 1777-82

0,00

1,00

2,00

3,00

4,00

5,00

6,00

7,0019

3619

3819

4019

4219

4419

4619

4819

5019

5219

5419

5619

5819

6019

6219

6419

6619

6819

7019

7219

7419

7619

78

Birth cohorts

Prev

alen

ce (p

er 1

000)

The Sardinian Conscript RegistrySecular trend of T1DM in Sardinia

(1936-78 birth cohorts)

Male point prevalence at 18 years of age

Casu, Songini et al 2000.

EZIOPATOGENESI

Fathman, Nature Immunology (9): 759-761 (2001)

Genetica

• Geni di esposizione e di protezione della malattia:• i più importanti sono collocati a livello del sistema

maggiore di istocompatibilità (MCH)• HLA DR3 o DR4, od entrambi DR3/DR4: rischio

aumentato di malattia• HLADR2: rischio ridotto di malattia• Regione DQ: maggiore significatività del rischio genetico

di sviluppare malattia • Le catene DQα, con presenza di arg in posizione 52, e

DQβ, con assenza di asp in posizione 57, sono connesse ad aumentato rischio di T1DM

Unp4

Diapositiva 11

Unp4 esistono geni di protezione e di esposizione al T1DM, che interferendo con fattori ambientali permettono l'insorgere di malattia.la concordanza di malattia fra gemelli identici, cioè monozigoti è del 50%, mentre il rischio di malattia tra parenti di 1° grado è del 5%.Il maggior determinante genetico di suscettibilità al diabete tioo 1 è legato al sistema maggiore di istocompatibilità (denominato IDDM1), ed oltre il 90% dei soggetti affetti hanno aplotipi o DR3-DQ2, o DR4-DQ8, mentre questi aplotipi sono presenti solo nel 40% dei soggetti normali.L'eterozigosi DR3-DR4 è presente nel 50% dei soggetti che sviluppano diabete sotto i 5 anni, ma solo nel 20-30% dei T1DM con esordio da adulti, e nel 2-3% della popolazione normale.User name placeholder; 30/11/2004

HLA type Risk

DR3 ↑

DR4 ↑

DR3/DR4 ↑↑↑

DR2 ↓

Overall incidence = 1/300

Incidence for DR3/DR4 (DQB1*0302) = 1/15

T1DMJ. Noble

Familiarità• Un gemello monozigote di T1DM ha un

rischio di sviluppare la malattia del 50% • Un parente di 1° grado di T1DM: rischio

del 5%• Un soggetto normale rischio del 0,3%

non bastano fattori genetici a determinare la malattia

Cause ambientali

• Infezioni virali (rosolia, parotite, enterovirus, varicella, rotavirus, coxsakie, citomegalovirus)

• fattori dietetici infantili (precoce esposizione a latte vaccino, mancanza di allattamento al seno, glutine)

• Tossine: derivati di N-nitroso

• Vitamina D: in corso di gravidanza od in periodo perinatale, una relativa carenza di vit. D si associa a rischio aumentato di malattia

Studi prospettici su fattori favorenti

• Studi pediatrici prospettici DAISY –Denver, Colorado e BABYDIAB –Monaco, Germania, non hanno documentato l’importanza di precoce esposizione al latte vaccino, alimentazione al seno, infezioni e vaccinazioni

• Hanno entrambi suggerito che la precoce introduzione del glutine possa aumentare il rischio

Unp

Diapositiva 15

Unp11 non è noto come, potrebbe una aberrante risposta al glutine in un intestino immaturo portare all'inizio dell'autoimmunità.User name placeholder; 02/12/2004

Hygiene hypothesis

• fattori ambientali possono inibire lo sviluppo dell’autoimmunità

• Un eccesso di “pulito” porterebbe ad uno squilibrio di immunoregolazione con difetto di Th2 (e di malattie come asma) ed eccesso di Th1 (con diabete)

Ipotesi di un insieme di fattori favorenti l’insorgenza di T1DM

• Più che una singola causa ambientale, un insieme di eventi condiziona la penetranza di un difetto immunitario geneticamente trasmesso durante i primi anni di vita, sia in senso di favorire che di proteggere dall’insorgere della malattia

• Ruolo delle infezioni età-dipendente

Natural History of Type 1 DiabetesNatural History of Type 1 Diabetes

CELLULAR (T CELL) AUTOIMMUNITYCELLULAR (T CELL) AUTOIMMUNITY

LOSS OF FIRST PHASE LOSS OF FIRST PHASE INSULIN RESPONSEINSULIN RESPONSE

(IVGTT)(IVGTT)

GLUCOSE GLUCOSE INTOLERANCEINTOLERANCE

(OGTT)(OGTT)

HUMORAL AUTOANTIBODIESHUMORAL AUTOANTIBODIES(ICA, IAA, Anti(ICA, IAA, Anti--GADGAD6565, , IAIA22Ab, etc.) Ab, etc.)

PUTATIVEPUTATIVEENVIRONMENTALENVIRONMENTAL

TRIGGERTRIGGER

CLINICALCLINICALONSETONSET

TIMETIME

BETA

CEL

L M

ASS

BETA

CEL

L M

ASS

DIABETES

“PRE”-DIABETE

S

GENETICPREDISPOSITI

ON

INSULITISBETA CELL INJURY

Il danno Beta-cellulare

• E’ cellulomediato, da macrofagi, B e T-linfociti

• T-linfociti infiltranti, soprattutto CD8, sono ritrovabili a livello delle insule pancreatiche nelle fasi precoci di malattia “insulite”

• Azione di “perforine” dirette contro le βcellule o forse a meccanismo FAS mediato (FAS è espresso sulla βcellula e FASL -recettore- sulle cellule infiltranti), per apoptosi cellulare o mancato spegnimento di eventi infiammatori a livello delle βcellule

Unp13

Diapositiva 19

Unp13 in soggetti deceduti in vicinanza all'esordio di diabete si documenta infiltrato insulare di T linfociti CD4, CD8, e linfociti B.Esiste su animale documentato effetto inibitorio di anticorpi anti CD3, e trials di valutazione di anticorpi anti CD3 sono in corsoUser name placeholder; 01/12/2004

Pancreatic Islets within Pancreas

Antigen

APCAPC T Cell Receptor

Peptide

MHC II

CD4+

T cellCD4CD4++

T cellT cell

T cell Recognition of Antigen on an APC

Endocytosis

CD4+

T cellCD4CD4++

T cellT cellT Cell Receptor

Peptide

LPS

TLR4

Antigen Presenting Cell (APC)Antigen Presenting Cell (APC)

MHC II

“Signal 1”

“Signal 2”

“Signal 3”

IL-1

IL-6

IL-12

CD28B7

IL-12 Receptor

Signal 1: SpecificitySignal 2: ActivationSignal 3: Differentiation

T cell Activation by an Activated APC

Autoanticorpi

• Il T1DM è una malattia autoimmune con progressiva distruzione del patrimonio βcellulare, mediata da T linfociti, e può associarsi ad altre malattie autoimmuni

• Autoanticorpi ICA, IAA, GADA ed IA-2 sono presenti nel diabetico all’esordio e compaiono prima della fase clinica della malattia, come marcatori del processo autoimmune

Predizione di T1DM

• Parenti di 1° grado di T1DM, soggetti con iperglicemie ripetute inspiegabili, chi è affetto da endocrinopatieautoimmuni: a maggior rischio di sviluppare T1DM e quindi potenzialmente indagabile

• Ab di origine materna transplacentari scompaiono entro 6-9° mese di vita

Unp21

Diapositiva 24

Unp21 IAA sono i primi a comparireGADA sono i più frequentiIA-2 (insulinoma antigens), sono marker di aggressività di malattiaUser name placeholder; 03/12/2004

Predizione di T1DM

• Ab anti-insula possono insorgere dopo il 9 mese di vita fino al 3° anno di età (IAA, poi GADA) e, quando vi èprogressione a diabete manifesto, si esprimono IA-2

• è la contemporanea positività per più anticorpi a costituire motivo di rischio di progressione a malattia clinica

NUMERO TOTALE DI PAZIENTI < 15 ANNI CON ESORDIO DI T1DM IN

PIEMONTE NEGLI ANNI 1990-2004

050

100150200250300350400

0-4 y: 234 5-9 y: 324 10-14 y: 390

NUMERO DI PAZIENTI

TASSI D’INCIDENZA/100.000 ANNI PERSONA DI T1DM IN PIEMONTE NEGLI

ANNI 1990-2004ETA’ MASCHI

(n=508)FEMMINE(n=440)

TOTALE(n=948)

0-4 8.7 (7.2-10.4) 9.7 (8.1-11.6 9.2 (8.1-10.4)

5-9 13.4 (11.6-15.6) 11.9 (10.2-14.0) 12.7 (11.4-14.2)

10-14 15.6 (13.7-17.8) 13.0 (11.2-15.1) 14.3 (13.0-15.8)

0-14 12.6 (11.6-13.8) 11.6 (10.6-12.7) 12.1 (11.4-12.9)

TASSO D’INCIDENZA ANNUALE IN PIEMONTE NEGLI ANNI

1990-2007

89

10111213141516171819

90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 00 01 02 03 04 05 06 07

TASSO D’INCIDENZA

ANNI

DMT1 IN PIEMONTE 1990-2008: DISTRIBUZIONE PER SESSO

500520540560580600620640660680

maschi femmine

1249 casi (età media d’esordio: 8.01 anni)

NUOVE DIAGNOSI DI DMT1 IN PIEMONTE DAL 2005 AL 2008 (PRIMI 6 MESI)

ETA’ MASCHI162

FEMMINE139

TOTALE301

0-4 40 (24,6%) 33 (23,7%) 73 (24,2%)

5-9 64 (39,5%) 51 (36,6%) 115 (38,2%)

10-14 58 (35,8%) 55 (39,5%) 113 (37,5%)

PREVALENZA DI BAMBINI IMMIGRATI NELLA POPOLAZIONE PEDIATRICA CON DIAGNOSI

DI DMT1 NEGLI ANNI 1990- 2008

0102030405060708090

100

1990-94 1995-99 2000-04 2005-08

Italiani

Immigrati

% immigrati 10,3%

BAMBINI IMMIGRATI DAL MAROCCO E DA ALTRI PAESI NEGLI ANNI 1990-2008 (1)

MAROCCO MASCHI35

FEMMINE20

TOTALE55

ALTRI PAESI 44 39 83

BAMBINI IMMIGRATI DAL MAROCCO E DA ALTRI PAESI NEGLI ANNI 1990-2008 (2)

Marocco (nato in Italia) (nato in Marocco)1 genitore

marocchino/italiano

33175

Albania RomaniaAltri Paesi

151157

…IN MAROCCO (Dati di A. Balafrej)

• 1990-2005: 658 esordi di DMT1• 135 casi con età < 5 aa, 20,5%

Bambini < 5 aa ricoverati per DMT1

1990-199517,5%INCIDENZA MEDIA ANNUALE 1,9/100000

1996-200020,5%

2001-200522,5%INCIDENZA MEDIA ANNUALE 5,73/100000

CONCLUSIONI• Fattori genetici agiscono probabilmente nel primo

anno di vita o in gravidanza

• Coinvolgimento di fattori ambientali

• La prevalenza di DMT1 in bambini immigrati è in progressivo aumento nel corso degli anni

• L’immigrazione può influenzare l’epidemiologia del DMT1 ed avere un impatto sempre più importante sul Sistema Sanitario Nazionale