Development and future of « selective progesterone receptor modulators »

Department of Gynecology and ObstetricsUniversity of Liege

M Nisolle, A Béliard and A Pintiaux

Mécanisme d’action SPRMs

Chabbert-Buffet et al Hum Reprod Update,2005

Mode d’action de Progestérone et des SPRMs

Bouchard et al Fertil Steril 2011

Famille SPRMs

CH3

CH3N

CH3

OHCH3

O

Mifepristone (RU 486) Onapristone (ZK 98 299)

Asoprisnil (J 867) Ulipristal (VA2914)

Comparaison P – PA - SPRM

Chawlisz et al, Endocrine Rev 2005

Effet anti-gonadotrope des SPRMs

RU486 Acetate Ulipristal

Acetate Ulipristal (Chabbert-Buffet 2007 )

2.5 mg/jour 5 mg/jour 10 mg/jour

Inhibition ovulation (Pg < 3 ng/ml)

5 mg/jour(Lakha 2007)81%

9.1% 81.8% 80%

Contr. urgence

10 mg1.7% Gss(Piaggo 2003)

30 mg1.6% Gss(Glasier 2010)

Effet endomètrial du LNG

Ravet et al Hum Reprod 2007

Fibres argyrophiles : Endomètre secrétoire -LNG

aSMA

vWF : cell endothéliales

A-SMA : péricyres

Effet endomètrial du LNG

Ravet et al Hum Reprod 2007

Fibres argyrophiles : Endomètre secrétoire -LNG

aSMA

vWF : cell endothéliales

A-SMA : péricyres

LNG: Fragilisation des vaisseaux

Effet endomètrial des SPRMs

Ravet et al JCEM 2008

HE: Endomètre secrétoire- 2,5-5-10 mg UA

Fibres argyrophiles : Endomère contrôle et UA

vWf et aSMA : maturation vaisseaux sous UA

VEGF-A

Effet endomètrial des SPRMs

Ravet et al JCEM 2008

HE: Endomètre secrétoire- 2,5-5-10 mg UA

Fibres argyrophiles : Endomère contrôle et UA

vWf et aSMA : maturation vaisseaux sous UA

VEGF-A

SPRMs : pas de fragilisation des vaisseaux

Modifications endométrialesPRM Associated Changes : PAEC

SPRMS EFFECT ON ENDOMETRIUM

Key Features of PAEC

Distinguished features of PAEC are

1) Low mitotic activity in both glands and stroma

2) Abortive subnuclear vacuoles

3) Apoptosis

4) Absence of stromal breakdown and glandular crowding

5) The cystically dilated glands are lined by flattened epithelium without nuclear pseudostratification

Novel and benign endometrial changes represent a new morphological category which has been referred to as PRM Associated Endometrail Change (PAEC)

Images Courtesy of Professor A. Williams. Edinburgh University Medical School

Modifications endométriales

Progesterone receptor modulators and the endometrium: changes and consequencesFrances McFarland Horne and Diana L. Blithe

« The panel concluded that the biopsies did not reveal evidence of safety concern and that pathologists and investigators familiar with endometrail effects of chronic PRM exposure should consider working with the pharmaceutical companies and regulatory agencies to develop standard descriptions of PRM-associated endometrial changes … »

Human Reproduction Update, Vol. 13, No6 pp.567-580, 2007Advance Access Publication July 14, 2007

Progestatifs et Fibromes utérins

- Aménorrhée - Réduction de taille?

Nisolle et al Hum Reprod 1999

Fibromes et vascularisation

‒ Angiogenèse anormale: ‒ surface vasculaire et de la densité

vasculaire‒ Vx immatures: Absence de couche

musculaire lisse externe au niveau des vx des petits myomes

‒ Excès de facteurs anti-angiogènes ou déficience de facteurs pro-angiogènes

Fischer et al, Best Practice Clin Res Obstet Gynecol, 2008

Fibromes et cellules musculaires lisses

‒ Prolifération de cellules musculaires lisses et dépôt de matrice extracellulaire‒ Rôle des œstrogènes:

‒ rôle de ERvia des facteurs de croissance, des cytokines

‒ EGFR

‒ Rôle de la progestérone‒ EGF‒ Apoptose via Bcl-2

‒ Rôle des facteurs de croissance: TGF, EGF, bFGF, IGF-I, PTHrp, PDGF

Fischer et al, Best Practice Clin Res Obstet Gynecol, 2008

Progestérone et myomes

‒ Rôle clé dans le contrôle de la croissance des myomes

‒ Effet génomique: régulation des gènes via le récepteur nucléaire

‒ Effet non génomique: voies de signalisation activées directement par PR (p.ex. pAKT)

‒ Régulation des facteurs de croissance et de leurs récepteurs

Luo, Fertil Steril, 2010Kim and Stefton, Mol Cell Endocrinol 2011

Progestérone et myomes

‒ PRB IGF-I ‒ PRA inhibe PRB et inhibe ainsi l’action sur

IGF-I‒ Rapport PRA/PRB module l’effet de P sur

les myomes

Ying Gynecol Endocrinol 2009Ishikawa, Endocrinology 2010

SPRM in vitro: culture de cellules léiomyome

‒ Modulation du rapport PRA/PRB‒ Prolifération cellulaire‒ Induction de l’apoptose

‒ Bcl-2‒ capsase-3

‒ Action anti-fibrotique: suppression synthèse collagènes type I et III

‒ Facteurs de croissance‒ EGF – IGF-I, TGF‒ EGFR, IGF-IR, TGF RII

Luo et al, Fertil Steril 2010Croxtall, Drugs 2012

SPRM in vitro

‒ MMP‒ protéine MMP-1 et – 8‒ ARNm et activité des MMP- 1, -2, -3, -9‒ ARNm et protéine TIMP-1 et -2

Xu et al, Basic Science Reprod Med 2008Morikawa et al, Human Reprod 2008

Etude PEARL I‒ Etude randomisée contrôlée double aveugle

multicentrique de phase III‒ Durée: 13 semaines puis chirurgie si nécessaire‒ Patientes: 18-50 ans avec fibrome utérin 3-10cm‒ PBAC > 100 J1 à 8 des menstruations‒ Anémie: Hb ≤ 10.2 g/dl‒ Traitement: Acétate ulipristal 5 mg ou 10 mg/jour

vs placebo‒ Primary endpoint: contrôle saignement excessif

(PBAC ≤ 75) et réduction du volume du fibrome (IRM)

‒ Follow up: Semaine 17-26-38‒ Biopsie endomètre: s13 et s38 si pas de chirurgie

Donnez et al, NEJM 2012

PEARL I: screening, randomisation, suivi

462 Patientes screening + consentement

242 randomisées

220 exclues

Placebo : 4847 étude complétée

UA 5 mg: 95/9691 étude complétée

UA 10 mg: 9892 étude complétée

Chirurgie: 19 Chirurgie: 41 Chirurgie: 49

Résultats: PEARL I

UA 5 mg UA 10 mg Placebo

Contrôle saignement

91% 92% 19%

Aménorrhée 73% 82% 6%

Taille myome -21% -12% +3%

Hb (g/dl) base 9.32 9.46 9.55

Hb (g/dl) s13 13.5 13.6 12.6

Résultats PEARL I

‒ Retour des menstruations 30 jours après la fin du traitement avec UA

‒ Pas de différence dans les taux de E2, Glucose, ACTH, PRL entre les 3 groupes

‒ Pas de différence des tests hépatiques

Résultats PEARL I

Résultats PEARL I: endomètre

Placebo UA 5 mg UA 10 mg

s0 s13 s0 s13 s0 s13

Moyenne (mm) 8.25 8.22 6.77 8.67 7.89 8.46

≤ 4 mm 5/47 5/47 19/92 14/89 12/88 16/88

> 4 à < 16 mm 42/47 41/47 72/92 65/89 74/88 65/88

> 16 mm 0/47 1/47 1/92 10/89 2/88 7/88

Modifications non physiologiques

6% 62% 57%

PAEC: PR modulator Associated Change

Tolérance‒ Bonne tolérance pour UA:

‒ Principalement céphalées et mastodynie (pas plus fréquents que placebo)

‒ Peu de bouffées de chaleur avec UA < 3%

‒ Profil lipidique: légère augmentation HDLc et LDLc

‒ UA administré pendant 3 semaines contrôle efficacement les saignements excessifs provoqués par les fibromes utérins

‒ UA réduit la taille des fibromes

‒ UA améliore la symptomatologie (ménorragie/anémie)

‒ Excellente tolérance avec UA

Conclusions PEARL I

Etude PEARL II

‒ Etude randomisée, double aveugle, non infériorité, multicentrique de phase III

‒ Durée: 13 semaines‒ Patientes: 18-50 ans avec fibrome utérin 3-10

cm‒ Traitement: Acétate ulipristal 5 mg ou 10

mg/jour vs leuprolide acetate IM 3.75mg/mois‒ Primary endpoint: proportion de patientes

avec contrôle saignement excessif, marge de 20% de non infériorité

Donnez et al, NEJM 2012

PEARL II: screening, randomisation, suivi

400 Patientes screening + consentement

307 randomisées

93 exclues

UA 5 mg: 97/9895 étude complétée

UA 10 mg: 103/104100 étude complétée

LA 3.75 mg: 10195 étude complétée

Chirurgie: 50 Chirurgie: 55 Chirurgie: 52

Résultats: PEARL-II

UA 5 mg UA 10 mg LA 3.75 mg

Contrôle saignement

90% 98% 89%

Tps médian d’aménorrhée

7 jours 5 jours 21 jours

Taille myome -36% -42% -53%

Hb (g/dl) base 12.4 12.4 12.1

Hb (g/dl) s13 12.8 12.9 12.7

Retour règles s13 31 à 34 jours 43 jours

E2 S13 64 pg/ml 60.5 pg/ml 25 pg/ml

Résultats PEARL II

Résultats PEARL II

Résultats PEARL II: endomètre

UA 5 mg UA 10 mg LA 3.75 mg

Epaisseur 9.4 mm 10.7 mm 5.1 mm

Modifications non physiologiques

58% 59% 12%

Résultats PEARL II: tolérance

UA 5 mg UA 10 mg LA 3.75 mg

Bouffées de chaleur

11% 10% 40%

CTX (g/mmol CR)

175 158 258

PAEC (PRM-ASSOCIATED ENDOMETRIAL CHANGES)

Patients having PAEC (%)

PEARL I PEARL II

Placebo UPA 5 mg UPA 10 mg UPA 5 mg UPA 10 mg GnRHa

Screening 0.0 % 6.5 % 1.3 % 2.6 % 3.8 % 2.5 %

Week 13 (end of treatment)

7.9 % 59.8 % 56.4 % 54.5 % 61.3 % 13.9 %

Week 38* 2.6 % 7.8 % 5.1 % 6.5 % 6.3 % 6.3 %

Benign and reversible changes in the endometrium, denoted as PAEC, were observed in approximately 60% of patients treated with UPA for 3 months (confirmed by at least 2 out of 3 pathologists)

PAEC changes were reversible after treatment cessation

ENDOMETRIUM BIOPSY RESULTS (PEARL III): NON_PHYSIOLOGICAL DESCRIPTIONS WHERE DIAGNOSES OF 2 OR 3 PATHOLOGISTS WARE IN AGREEMENT

Endometrium biopsy descriptions for subjects having not undergone surgery and having not continued in extension

Treatment Group

Placebo(N=103)

NETA(N=98)

Total(N=201)

Screening Non-physiological 3 (12.0%) 3 (11.1%) 6(11.5%)

Epithelial changes present 3 (12.0%) 3 (11.1%) 6(11.5%)

Extensive cyst formation - - -

Unusual vascular changes present 1 (4.0%) - 1(1.9%)

Visit 6 Non-physiological 4 (16.7%) 3 (12.5%) 7 (14.6 %)

Epithelial changes present 4 (16.7%) 3 (12.5%) 7 (14.6 %)

Extensive cyst formation 1 (4.2%) - 1 (2.1%)

Unusual vascular changes present 1 (4.2%) 2 (8.3%) 3 (6.3%)

Visit 7b Non-physiological 1 (5.6%) - 1 (2.6%)

Epithelial changes present 1 (5.6%) - 1 (2.6%)

Extensive cyst formation 1 (5.6%) - 1 (2.6%)

Unusual changes present - - -

‒ L’efficacité de UA n’est pas inférieure àcelle de LA‒ Contrôle des saignements liés aux fibromes

symptomatiques

‒ Meilleure tolérance de UA par rapport à LA

Conclusions PEARL II

Aménorrhée obtenue après 7-8 jours de traitement Peu effets secondaires Diminution de la taille des fibromes persiste à l’arrêt du

traitement Etudes cliniques « en cours » Etudes du mécanisme d’action sur le fibrome Vascularistion Matrice extracellulaire

Conclusions

Avant SPRM Après 18 mois d’UA

Avant SPRM Après 18 mois d’UA

Esmya 2014