determinisme sexuel

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Determinisme Sexuel et Developpement Embryologique

de l’Appareil Genital

Dr Benkhalifa Moncef PhD. RBMG. MCU-PHDr Benkhalifa Moncef PhD. RBMG. MCU-PH

Laboratoire de Biologie de la Reproduction et de Laboratoire de Biologie de la Reproduction et de Cytogénétique Cytogénétique

CHRU et Faculté de Médecine. AmiensCHRU et Faculté de Médecine. Amiens

Université de Picardie Jules VerneUniversité de Picardie Jules Verne

Determinisme Sexuel

Quelques définitions

La différenciation sexuelleEvolution de l’ébauche génitale indifférenciée en:

- gonade/OGI et OGE masculins- gonade/OGI/OGE féminins

Le déterminisme sexuelMécanismes à l’origine de la différenciation sexuelle ou comment la gonade, les OGI et les OGE indifférenciés s’orientent-ils vers une différenciation sexuelle féminine ou masculine?

Les différents types de sexes

Sexe génétique = sexe chromosomique Sexe déterminé génétiquement suite à la fécondation:- 46,XY: orientation masculine- 46,XX: orientation féminine

Sexe gonadique= sexe génitalSexe déterminé par l’évolution de la gonade indifférenciée:- testicules: orientation masculine- ovaires: orientation féminine

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Sexe phénotypique= sexe somatique = sexe physiqueSexe déterminé par l’évolution des OGI et OGE- OGI et OGE masculins: orientation masculine- OGI et OGE féminins: orientation féminine

Sexe psychiqueSexe déterminé par l’orientation sexuelle

6Les différents types de sexes

1ère EtapeDu sexe génétique au sexe

gonadiqueDifférenciation sexuelle primaire

=La formation des gonades

(testicules ou ovaires)

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Rôle du chromosome Y

Une observation

Quel que soit le nombre de chromosomes X présents, l’existence d’un seul chromosome Y

entraîne toujours un phénotype mâle 45,X (Sd Turner): Femmes

47,XXY (Sd Klinefelter): Hommes

Il y a donc au niveau du chromosome Y une zone responsable de la différenciation

sexuelle masculine

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L’étude génétique de sujets ayant une dissociation entre leur caryotype et leur phénotype (homme XX femme XY) a permis de préciser le segment du chromosome Y impliqué dans la différenciation sexuelle.

L’effet masculinisant du Y est lié à la présence d’un facteur appelé TDF = Facteur de Détermination Testiculaire.

La présence de ce facteur est lié à un gène: le gène SRY, localisé sur le chromosome Y.

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1. Rôle du chromosome Y

Gène SRY (Sex determining Region

Y chromosome) Exon unique qui code pour une protéine de 204

acides aminés, le TDF

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1. Rôle du chromosome Y

Du sexe génétique au sexe gonadique

4ème semaine de DE

Formation de la crête génitale

5ème semaine de DE

Formation des gonades indifférenciées à partir de la crête génitale

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7ème semaine de DE chez les embryons génétiquement masculins (46,XY)Evolution des gonades indifférenciées en testicules

Expression du gène SRY (chr Y)Synthèse TDF par les gonades indifférenciées(Facteur de Différenciation Testiculaire)Evolution des gonades indifférenciées en

testicules

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Du sexe génétique au sexe

gonadique

9ème semaine de DE chez les embryons génétiquement féminins(46,XX)Evolution des gonades indifférenciées en ovairesAbsence d’expression du gène SRY Absence de synthèse TDF par les gonades indifférenciéesEvolution des gonades indifférenciées en ovaires

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Du sexe génétique au sexe gonadique

2ère EtapeDu sexe gonadique au sexe

phénotypiqueDifférenciation sexuelle secondaire

=La formation des OGI et des OGE

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Fin de la 6ème semaine de DEFormation des canaux de Wolff et de Muller à l’arrière de la gonade indifférenciée

Evolution variable des canaux de Wolff et de Muller en fonction de la gonade

en place…

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Du sexe gonadique au sexe

phénotypique

Différenciation des voies génitales masculines(7ème sem de DE)

Gonades = Testicules

1. Sécrétion de testostérone (C de Leidig)Prolifération des canaux de Wolff (voies spermatiques)

2. Sécrétion d’AMH (C de Sertoli)Régression des canaux de Müller

3. Transformation de la testostérone en dihydrotestostérone (effet 5-alpha-reductase) Masculinisation des OGE

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Différenciation des voies génitales féminines(9ème sem DE)

Gonades = Ovaires

1. Absence de sécrétion de testostéroneRégression des canaux de Wolff

2. Absence de sécrétion d’AMHProlifération des canaux de Müller (trompes, utérus, vagin)

3. Absence de dihydrotestostérone Féminisation des OGE

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Attention…

A la naissance, l’appareil sexuel est différencié mais il n’est pas fonctionnel

Avec la puberté: 1. Mise en place des CSII2. Acquisition de la fonction de reproduction

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POUR ALLER PLUS LOIN…

AUTRES GENES DE LA DIFFERENCIATION

SEXUELLE

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Gènes de la différenciation sexuelle

TestisOvaire

SRY WT1 SF1 SOX9

DAX1WNT4FOX L2

gonade bipotentielle

Chr XChr 1

Chr Y

Chr 17

Chr 11

Chr 9Chr 3

X Y

SRYDAX1

gonades

phénotype

DAX1(2 copies)

X Y

SRY

testicule ovaire Dysgénésie gonadique

masculin féminin féminin

DAX1inactif

X X

DAX1

Un exemple particulier Mode d’action de DAX1

DAX1(2 copies)

X Y

SRY

DAX1 est réprimé par TDF = «anti testiculaire»

Dysgénésie gonadique

féminin

Un exemple particulierMode d’action de DAX1 (2)

Rôle particulier de INSL3 chez l’homme(Insuline-like hormone 3):

Facteur de la migration

testiculaire

Hormone produite par les cellules de Leydig.

Contrôle de la croissance du gubernaculum

POUR ALLER PLUS LOIN…

ANOMALIES DE LA DIFFERENCIATION ET DU DETERMINISME

SEXUEL

25

1. Les anomalies du caryotype

2. Les pseudo-hermaphrodismes

3. Les réversions sexuelles

3. Les anomalies malformatives isolées chez le femme

4. Les anomalies malformatives isolées chez l’homme

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1. Les anomalies du caryotype

Phénotype féminin Syndrome de Turner (45X)

gonades = ovaires dysgénésiques (bandelette) Triple X (47XXX) Hermaphrodisme vrai (mosaïque XY/XX)

= coexistence des structures ovariennes et testiculaires immatures au sein de la gonade =

ovotestisPhénotype masculin Syndrome de Klinefelter (47XXY)

Double Y (47XYY)

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Pseudo- hermaphrodismes=

Non concordance entre le sexe chromosomique et le sexe phénotypique

Hommes XX = virilisation d’un S féminin = PH féminins

Femmes XY = féminisation d’un S masculin = PH masculins

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Pseudo- hermaphrodismes féminins« Virilisation d’un S féminin »

Gonade = ovairesOGI et OGE masculins

1. Hyperplasie congénitale des surrénales (déficit enzymatique voie de synthèse du cortisol)

2. Tumeur ovarienne maternelle androgéno-sécrétante

3. Causes iatrogènes

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Pseudo- hermaphrodismes masculins« Féminisation d’un S masculin »

Gonade = testiculesOGI et OGE féminins

1. Trouble de la synthèse ou de l’action périphérique de la testostérone

2.Agénésie des cellules de Leydig3. Défaut de sécrétion de l’AMH = Hommes à

utérus

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- Déficit enzymatiq voie de synthèse des androgènes (testo -)

Gonade = testicule (SRY+, TDF+)OGI absents (Wolff -, AMH+), OGE féminins (pas de DHT)

- Déficit en 5alpha réductaseGonade = testicule (SRY+, TDF +)OGI masculins (Wolff +, AMH +)OGE féminins (pas de DHT)

- Insensibilité aux androgènes (testicule féminisant)Gonade = testicule (SRY+, TDF+)OGI absents (Wolff-, AMH+)OGE féminins (pas d’effet de la DHT)

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1. Trouble de la synthèse ou de l’action périphérique de la testostérone

2.Agénésie des cellules de LeydigGonade = testicule (SRY+, TDF+)OGI = absents (Wolff-, AMH+)OGE = féminins (pas de DHT)

3. Défaut de sécrétion de l’AMH = Hommes à utérus

Gonade = testicule (SRY+, TDF+)OGI = masculins + féminins

(Wolff+, AMH-)OGE = masculins (DHT+)

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3. Les réversions sexuelles = Les anomalies de SRY

Hommes XX (SRY+ par translocation SRY sur l’X)

Gonade = testicules (SRY+, TDF+)OGI masculins (Wolff+, AMH+)OGE masculins (DHT+)

Femmes XY (SRY- ou mutation SRY) = Syndrome de Swyer

Gonade = ovaires dysgénésiques (SRY-, TDF-)

OGI féminins (Wolff-, AMH-)OGE féminins (pas de DHT)

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TestisOvaire

SRY WT1 SF1 SOX9

DAX1WNT4

Gonade bipotentielle

Absence du gènechez des individus XY

Reversion sexuelle H-F

Duplication du gène chez des individus XY

Réversion sexuelle H-F

Réversions sexuelles =Autres gènes incriminés

Anomalies de WT1 = Sd de Denys-DrashAnomalies de SOX 9 = Dysplasies campoméliques

4. Les anomalies malformatives isoléeschez la femme (1)

Anomalies du développement des canaux de Müller:- Agénésie totale des CM(syndrome de Rokytansky-Kuster-Hauser)- Agénésies partielles des CMex: utérus unicorne (agénésie unilatéral CM)- Défaut d’accolement des CM = hémi-utérusutérus bicorne unicervical ou bicervical- Défaut de fusion des CM = utérus cloisonés

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4. Les anomalies malformatives isoléeschez la femme (2)

Imperforations hyménéales Ovaires ectopiques

Migration de type testiculaire avec localisation dans les grandes lèvres

Anomalies vaginalesvagins doubles, cloisonnés, absents

Anomalies des OGE: soudure des petites lèvres

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4. Les anomalies malformatives isoléeschez l’homme

Cryptorchidie = ectopie testiculaire liée à une absence de migration ou à une migration incomplète

Hypospade= anomalie d’implantation urétrale(abouchement de l’urètre à la face ventrale de la verge)

Espade= anomalie d’implantation urétrale(abouchement de l’urètre à la face dorsale de la verge)

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POUR ALLER PLUS LOIN

…CONDUITE A TENIR

DEVANT UNE AMBIGUITE SEXUELLE

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CAT devant une ambigüité sexuelle

1. Eliminer une hyperplasie congénitale des surrénales : urgence vitale +++, Sd perte de sel(dosage de la 17 hydroxyprogestérone)

2. Echographie pelvienne + génito-scrotaleIdentifier les gonades + OGI

3. Réalisation du caryotype

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DEVELOPPEMENT EMBRYOLOGIQUE DE L’APPAREIL GENITAL

Organes génitaux internesGonades = testiculesVoies génitales = voies spermatiques intra et

extra testiculairesVSIT= tubes droits, rete-testisVSET = cônes efférents, canal épididymaire,

canal déférent, canal éjaculateur, urètre

Organes génitaux externes = scrotum, verge Glandes génitales = vésicules séminales , prostate ,

glandes de Cowper

L’APPAREIL GENITAL MASCULINQuelques éléments d’anatomie

Organes génitaux internesGonades = ovairesVoies génitales = trompes,

utérus, vaginOrganes génitaux externes = vulve

(grandes et petites lèvres)

L’APPAREIL GENITAL FEMININQuelques éléments d’anatomie

Les 3 grandes étapes du développement embryologique de l’app génital

1. Formation et migration des gonocytes primordiaux

(fin de la 3ème sem DE)

2. Constitution de l’ébauche génitale indifférenciée

(4ème-6ème sem DE)

3. Différenciation sexuelle(7ème – 12ème sem DE)

PREMIERE ETAPE

Formation et migration des gonocytes primordiaux

1.1 Formation des gonocytes primordiaux(cellules souches de la lignée germinale)

Quand? Fin 3° semaine DE

Où? Cellules se détachant de l’épithélium entoblastique qui tapisse la vésicule ombilicale, proche de l’abouchement de l’allantoïde (situation extra-emb)

Migration extra-embryonnaire: détachement de l’épithélium entoblastique et migration au sein du mésoblaste extra-embryonnaire

Migration intra-embryonnaire:les gonocytes pénètrent dans l’embryon en passant le long de la paroi postérieure de l’intestin primitif

1.2 Migration des gonocytes primordiaux au cours de la délimitation long de l’embryon (4ème sem DE)

51DEUXIEME ETAPE

Constitution de l’ébauche génitale indifférenciée

- Gonade indifférenciée- Voies génitales indifférenciées

2.1: Mise en place et évolution de la gonade indifférenciée

2.2: Mise en place et évolution des voies génitales indifférenciées

Canaux de Wollf et canaux de Muller

2.3: Mise en place et évolution des organes génitaux externes

l’ébauche génitale indifférenciée

2.1: Mise en place de la gonade indifférenciée

Prolifération de l’épithélium de la cavité cœlomique interne

+Condensation du mésoblaste

intermédiaire sous-jacent=

Gonade indifférenciée

Quand? Au cours de la 4ème sem DE

2.1: Evolution de la gonade indifférenciée à la 5ème sem DE

Les gonocytes primordiaux en migration atteignent la gonade indifférenciée

Ils induisent des formations cordonales au sein de la gonade indifférenciée = cordons sexuels primairesCes cordons sexuels primaires assurent la survie des gonocytes primordiaux

Début de la pédiculisation de la gonade indifférenciée (individualisation)

2.1: Evolution de la gonade indifférenciée à la 6ème sem DE

La gonade indifférenciée se présente comme une masse ovoïde, complètement pédiculisée bombant dans la cavité coelomique

Les gonocytes primordiaux ont terminé leur migration et se trouvent dans le mésoblaste intra-gonadique, entre les cordons sexuels primaires.

2.2: Mise en place des voies génitales et

Canaux de Wolff (1) 58

Evolution du mésoblaste intermédiaire …. commune au développement de l’appareil urinaire

- Région cervicale et thoracique sup = pronéphros - Région thoracique inf et lomb = mésonéphros - Région sacrée = métanéphros

3ème sem DEMétamérisation du pronéphros et constitution du

canal pronéphrotique longitudinal

2.2: Mise en place des voies génitales et Canaux de Wolff

4ème sem DEMétamérisation du mésonéphros et

constitution du canal mésonéphrotique = canal de Wolff, en continuité du canal pronéphrotique longitudinal issu de la

métamérisation du pronéphros

5ème sem DELes canaux de Wolff s’abouchent dans la

portion cloacale de l’allantoïde

2.3: Mise en place des voies génitales

et Canaux de Muller (1) 60

5ème sem DEAu niveau de l’épithélium coelomique se creuse de

part et d’autre une gouttière qui constitue par fermeture de ses berges un canal qui s’enfonce dans le mésoblaste sous-jacent =

Canaux de Muller6ème sem DE

Les canaux de Muller s’abouchent dans la portion cloacale de l’allantoïde, en dedans des abouchements

des canaux de Wolff

2.3: Mise en place des voies génitales indCanaux de Wolff et de Muller = cordon génital

2.3: Mise en place des voies génitales indSynthèse 62

Les canaux de Wolff sont d’origine mésonéphrotique

Les canaux de Muller sont d’origine paramésonéphrotique

2.4: Mise en place des OGE indifférenciés (1)

Au cours de la 3ème sem DE

Épaississement du mésoblaste autour de la membrane cloacale constituant les replis cloacaux

Bombement antérieur des replis cloacaux constituant l’éminence cloacale


Cloisonnement du cloaque en 2 parties:

- sinus uro-génital en avant fermeture par la membrane urogénitalereplis cloacaux évoluant en replis génitauxdoublement des replis génitaux = bourrelets génitauxL’éminence cloacale devient le tubercule génital



- canal ano-rectal en arrièrefermeture par la membrane analereplis cloacaux évoluant en replis anaux


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Synthèse: A la fin de la 6ème sem DE

- la gonade indifférenciée est individualisée avec les cordons sexuels primaires et les gonocytes primordiaux- les canaux de Wolff et de Muller sont en place(2 paires de canaux = 4 canaux constituant le cordon génital)

- les OGE indifférenciés sont en place

La différenciation sexuelle peut commencer…

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TROISIEME ETAPE

La différenciation sexuelle

DIFFERENCIATION SEXUELLE FEMININE

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1. Formation des ovaires2. Evolution des gonocytes primordiaux3. Développement des voies génitales 4. Développement des OGE

5. Glandes génito-urinaires6. Résidus Wolffiens et Müllériens

1. Formation des ovaires (1)

Evolution de la gonade indifférenciée en ovaire à la 7ème sem DE

Nouvelle prolifération de l’épithélium coelomique= 2ème poussée cordonale : cordons sexuels II de

Valentin-Pflüger, constitueront après fragmentation les C folliculaires

L’épithélium coelomique prend le nom d’épithélium germinatif: il recouvre l’ovaire en périphérie.

1. Formation des ovaires (2) Les cordons sexuels primaires en involution sont

repoussés dans la future zone centrale de l’ovaire = zone médullaire

Les gonocytes primordiaux se multiplient et se localisent dans la future zone corticale de l’ovaire

Le tissu mésoblastique intra-embryonnaire ovarien constitue le stroma ovarien

Migration de l’ovaire dans la cavité pelvienne

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1. Formation des ovaires (3)

L’ovaire est donc constitué de 3 éléments d’origine embryologique distincte:

1. Les ovocytes I (gonocytes primordiaux) dérivent de l’entoblaste

2. Les cellules folliculaires (cordons sexuels II) dérivent de l’épithélium coelomique

3. Le stroma ovarien dérive du mésoblaste intra-embryonnaire

72

2. Evolution des gonocytes primordiaux

Ils se transforment en ovogonies puis en ovocytes I bloqués en prophase de 1ère division de méiose.

Ils constituent alors un stock non renouvelable, fixe au 7ème mois de la grossesse

Les ovocytes I se localisent dans la corticale ovarienne, ils sont entourés d’une assisse de cellules folliculaires (ovocyte I+ C

folliculaires = follicule primordial)

La fin de la 1ère division de méiose sera induite par l’ovulation en phase d’activité génitale

3. Développement des voies génitales (1)

A la 7ème sem DE

1. Régression des canaux de Wolff

2. Prolifération des canaux de Müller qui vont s’accoler au niveau de leur

partie inférieurePortions non accolées = trompesPortions accolées = utérus Zone d’abouchement = vagin

Les portions non accolées des canaux de Muller (partie supérieure) constitueront les trompes qui s’ouvrent par un ostium dans la cavité péritonéale

Les portions accolées des canaux de Muller (partie inférieure) constitueront l’utérus.Initialement, les lumières des 2 canaux de Muller sont séparées par une cloison: utérus bicorne.4ème mois de DE: fusion des canaux de Muller et disparition de cette cloison centrale

3. Développement des voies génitales

La zone d’abouchement des canaux de Muller au niveau du sinus uro-génital constitue le tubercule Mullérien.

Au contact du tubercule Mullérien, l’épithélium du sinus uro-génital s’épaissit et constitue les bulbes sino-vaginaux.

77

3. Développement des voies

génitales

Allongement du tubercule Mullérien dont la lumière se creuse au cours du 3ème mois de DE: partie supérieure du vagin

Les bulbes sino-vaginaux constituent la partie inférieure du vagin

Jonction entre le tubercule Mullérien et les bulbes sino-vaginaux = hymen

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3. Développement des voies

génitales

A la 7ème sem DETubercule génital → clitorisReplis génitaux → petites lèvres Bourrelets génitaux → grandes lèvres

Les petites lèvres limitent le vestibule- méat urétral en avant- orifice vaginal en arrière

804. Développement des OGE

Apparaissent au cours du 3ème mois de DE

Glandes de Skene et glandes de Bartholin

= évagination de la partie distale de l’urètre

Glandes de Skene : au regard du méat urétral

Glandes de Bartholin: au regard de l’orifice vaginal

825. Glandes génito-urinaires

6. Résidus Wolffiens

Canaux de Wolff :- l’hydatide

pédiculée- l’époophore ou

organe de Rosenmüller

- le canal de Gartner

Corps de Wolff : - le rete ovarii- leparaoophore

83

DIFFERENCIATION SEXUELLE MASCULINE

1. Formation des testicules2. Evolution des gonocytes primordiaux3. Développement des voies génitales 4. Développement des OGE

5. Glandes génito-urinaires6. Résidus Wolffiens et Müllériens

1. Formation des testicules85

A la 7ème sem DE Prolifération des cordons sexuels primaires

qui se transforment en cordons séminifères.

Séparation de l’épithélium coelomique des cordons sexuels primaires par du tissu conjonctif qui se densifie en capsule = l’albuginée.

L’albuginée envoie des travées conjonctives qui délimitent les lobules testiculaires.

1. Formation des testicules

Les cordons sexuels primaires se creusent et constituent les tubes séminifères

Les cellules recouvrant les tubes séminifères dérivent donc de l’épithélium coelomique: ce sont les cellules de Sertoli.

Les cellules de Leydig sont quant à elles issues de la prolifération de cellules mésonéphrotiques avec migration secondaire vers les cordons sexuels

1. Formation des testicules (3)

Voies spermatiques intra-testiculaires

Les tubes séminifères se prolongent en un large réseau anastomotique constituant le rete-testis

Les tubes mésonéphrotiques qui s’abouchent au rete-testis persistent et font communiquer le

rete-testis au canal de Wolff: ce sont les cônes ou

canaux efférents

1. Formation des testicules (4)

Migration du testicule

3ème mois: localisation pelvienne7ème mois: début de la migration par le canal inguinal8ème mois: localisation définitive dans le scrotum

Application pathologique Anomalie de la migration testiculaire = ectopie

testiculaire ou cryptorchidiesyndrome de dysgénésie gonadique

2. Evolution des gonocytes primordiaux

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Les gonocytes primordiaux sont au contact des cordons séminifères et se trouveront donc dans la lumière des tubes séminifères, au contact avec les cellules de Sertoli.

Ils sont bloqués au stade de spermatogoniesLa spermatogénèse commence à la puberté

3. Développement des voies génitales

A la 7ème sem DE

1. Prolifération des canaux de WolffCanaux efferents

Canal épididymaireCanal déférent

Vésicules séminalesCanal éjaculateur

2. Régression des canaux de Müller

A la 7ème sem DETubercule génital → pénisReplis génitaux → canal/gouttière urétrale

Bourrelets génitaux → scrotum

4. Développement des OGE

Apparaissent au cours du 3ème mois de DE

Glandes bulbo-urétrales de Cowper= évagination de la partie proximale de l’urètre

pénien

Glandes de Littre: = évaginations disséminées de l’épithélium

urétral

Prostate = évaginations de l’épithélium urétralSon développement est androgénodépendant

5. Glandes génito-urinaires

6. Résidus Wolffiens et Mullériens

Canaux de Wolff:- l’hydatide pédiculée- Canaux de Haller- Organe de Giraldes

Canaux de Muller:- l’hydatide sessile- l’utricule prostatique

determinisme sexuel

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