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Maira Cabrera, PhD LSHTM
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Determinar la Importancia Biológica del
Sistema Mayor de Histocompatibilidad en el
desarrollo de la Respuesta Inmune
Adaptativa
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Un ratón de un genotipo dado recibe un injerto
de piel de un ratón de diferente genotipo.
Piel del injerto
normal
La respuesta in-
mune contra Ag
del MHC destruye
el tejido injertado.
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ADN & EL Producto de los GenesConceptos
Básicos
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AÑO AUTORES DESCUBRIMIENTO
1939 Gorer et al.
Bases genéticas del rechazo de
trasplantes en ratones y la
identificación de anti-sueros
específicos contra el MHC
1958 Snell et al.
Generación de cepas singénicas de
ratones que permitió la manipulación
genética del sistema MHC del ratón:
H2.
1959-1962
Dausset et al.,
Payne y Roof,
van Roods et al.
Identificación de los antígenos
leucocitario humano (HLA) y el
establecimiento de los HLA (human
leukocyte antigen). Workshops.
1972 Mc Davitt et al.
Mapeo de los genes de la respuesta
inmune en el MHC del ratón
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12 KD
44 KD
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34 KD29 KD
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HLA clase I y II con péptidos unidos (rojo)
HLA-A2
Residuos 309-317
de la transcriptasa
reversa del VIH
HLA-DR1
Residuos 306-318 de la hemaglutinina del virus de influenza
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Poligénico: El MHC contiene múltiples genes independientes de clase I & de clase II.
*Polimórfico: Existen múltiples variantes de cada gen dentro de una población dada.
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Clasificación de las Moléculas
del MHC/HLA
Clase I A, B, C E,F,G,H, MIC-A, MIC-B, Hef
Clase II DR, DQ, DP DM, DO
Clase III Hsp, LT-alfa, C4, C2, B, TNF, 21-Hidrolasa
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El MHC es altamente Polimórfico, para cada locus se
han descrito numerosos alelos en la población humana.
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La expresión de los alelos
de MHC es CODOMINANTE
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La mayoría de los humanos son
heterocigotos en el HLA
Cromosoma 6
Haplotipo Paterno: A32, Cw3,B65,DR11,DQ1,DP6
Haplotipo Materno: A2, Cw2,B27,DR1,DQ5,DP4
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Por su estrecha proximidad la combinación de alelos de cada uno de los locus de un solo cromosoma se hereda en bloque como una unidad. Esta unidad es el HAPLOTIPO.
Cada padre contribuye con uno de sus dos haplotipos.
La recombinación dentro de un determinado haplotipo es poco frecuente 1%
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Evento mediante el cual genes muy cercanos en un mismo cromosoma tienden a permanecer asociados. En consecuencia la frecuencia de encontrar ambos genes juntos en mas alto de lo esperado
EJEMPLO:
En la población Caucásica de U.S.A las frecuencias de los alelos HLA B8 = 0,09; HLA DR3 = 0,12
La frecuencia esperada del haplotipo HLA B8-DR3 es de: 0,09 x 0,12 = 0,0018
Sin embargo la frecuencia de este haplotipo en esta población es de 0,740 (casi 7 veces mas de lo esperado).
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Presentar los antígenos endógenos a los linfocitos T CD8+, lo cual activa una respuesta citotóxica contra virus, células tumorales, células mutantes.
Interactúa con las células NK para prevenir lisis de células normales.
Presentar los antígenos exógenos a los linfocitos T CD4+, lo cual incrementa la inmunidad celular y de anticuerpos contra diversos patógenos
1- Discriminación entre lo propio y lo no propio.
2-Maduración de linfocitos T
3- Determinar la individualidad Biológica de cada sujeto ygrupos humanos.
4- Constituye un factor genético de resistencia ysusceptibilidad a ciertas enfermedades.
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1- Trasplantes
2-Transfusión de plaquetas.
3- Estudios antropológicos:
• Grupos Étnicos HLA
• Japoneses HLA-BW54
• Chinos HLA-BW46
• Caucásicos HLA-A1
4- Estudios de HLA y Enfermedad
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A*0101
DQB1*0501 DPA1*0202
B*2709
Frecuencias de algunos genes de HLA a nivel Mundial
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* Linfocitotoxicidad dependiente de complemento.
* Polimorfismo de longitud del fragmento de restricción (RFLP)
* Sondas de oligonucleótidos (PCR-SSOP).
* Reacción en cadena de la polimerasa (PCR-SSP).
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HLA-A*0201
Locus (Sufijos A,B,C)
Número de Alelo
Subtipos HLA-DRB *2710
Locus Subregión (R,P,Q)
Cadena Número de Alelo
Subtipos
Se indica la cadena solo para clase II.
Si una especificidad no ha sido suficientemente definida, se añade la letra W (del inglés Workshop) a la designación. Ejemplo: HLA-Cw*0101
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Dos hermanos que presenten la enfermedad bajo investigación. Se
comparan los haplotipos y/o alelos entre padres y hermanos sanos
Frecuencia de un determinado alelo u haplotipo entre los enfermos se
compara con la frecuencia de los mismos en una población no
afectada. Ambos deben provenir de una misma región geográfica.
Es un coeficiente que muestra la probabilidad de contraer una
enfermedad en individuos que poseen un alelo del HLA en particular
relacionado con una enfermedad respecto a los sujetos que no lo tienen.
OR=(Pacientes con el alelo HLAx)(Controles sin el alelo HLAx)
(Pacientes sin el alelo HLAx)(Controles con el alelo HLAx)
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Enfermedad Susceptibilidad Protección
Espondilitis
Anquilosante
B*2701
B*2704
B*2705
B*2706
B*2709
Enfermedad de
Graves
C*07
B*08
C*16
C*04
B*44
Esclerosis Múltiple C*05
C*15
C*01
Diabetes tipo I B*39
B*18
B*24
A*01
A*11
A*31
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Enfermedad Susceptibilidad Protección
Tiroiditis Hashimoto DR4
DR3
DR7
Enfermedad de Graves DR3
DRβ1*08
DR7
Esclerosis Múltiple DR15 DR14
Diabetes tipo I DR3
DR4
DR15
DR14
Lupus eritematoso sistémico DR3
DR8
DR15
--
Artritis Reumatoide
Epítope compartido
DRβ1*0101
DRβ1*0102
DRβ1*0401
DRβ1*0404
DRβ1*0408
DRβ1*1001
DRβ1*1402
DRβ1*0103
DRβ1*07
DRβ1*1201
DRβ1*1301
DRβ1*1501
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Enfermedad Población Alelos
Tuberculosis Mexicanos
Rusos
DR3 DR2
DR3
Lepra Venezolanos DQw1
Esquistosomiasis Egipcios A1 B5 B8
Malaria
Africanos (Este)
Africanos (Oeste)
DRβ1*0101
DRβ1*1302
Resistencia
Leishmaniasis
Brasileños (LCM)
Venezolanos LCM,
LCL
Venezolanos LCM
DR2 DR3
DR2 DR11
TNFα2.2 TNFβ2.2
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Cambios de un aminoácido en la
secuencia proteica del MHC de
clase II se correlaciona con
Susceptibilidad y Resistencia en la
Diabetes Tipo 1
La secuencia del HLA-DQb1 contiene
un ácido aspártico en la posición 57
(Asp57) en la mayoría de la población
caucásica. Muchos pacientes con
IDDM tienen en esa posición: valina,
serina o alanina.
El Asp57 (en rojo) en la estructura de la
cadena beta del HLA-DQ forma un
puente de sal (en verde) con un residuo
de Arginina en la cadena alfa (en
rosado) adyacente. Esto estabiliza la
molécula.
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03-0302 0401
03-0302
03-0302
03-0302
03-0301
0405
0404
0403
0401
TRENDS in Immunology 22(9):467, 2001
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GRACIAS