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UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS

FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS

Carla Cristina Carvalho Celestrino Arca

PERFIL DE PACIENTES SUBMETIDAS A LINFONODECTOMIA AXILAR POR PRESENÇA DE LINFONODO SENTINELA POSITIVO EM TRATAMENTO DE CARCINOMA DE MAMA – SÉRIE DE CASOS E ASSOCIAÇÃO COM FATORES DE RISCO

TRABALHO DE CONCLUSÃO DE CURSO

RESIDÊNCIA MÉDICA EM TOCOGINECOLOGIA

2017

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Pesquisador principal:

Carla Cristina Carvalho Celestrino Arca; RG 43444509-5; CPF 365339578-05

Médica Residente de Tocoginecologia, FCM - Unicamp

Telefone: 19 99745-3618

Endereço eletrônico: carlacelestrino@gmail.com

http://lattes.cnpq.br/2285147226953734

Orientador:

Cassio Cardoso Filho, RG 24420636-3, CPF 275675608-36

Professor Doutor I DTG/FCM/UNICAMP

Telefone: 19 3521-9305

Endereço eletrônico: ccf@unicamp.br

http://lattes.cnpq.br/7317745836035500

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RESUMO

Introdução: Até a década de 1990, as pacientes submetidas à cirurgia para

câncer de mama precisavam fazer o esvaziamento axilar completo. A partir de

2000, as mulheres com axilas clinicamente negativas puderam ser submetidas à

biópsia de linfonodo sentinela, ou seja, ressecção de um ou dois linfonodos para

os quais é mais provável a metástase linfática, caso ela ocorra. O procedimento é

relacionado a menor dano às estruturas nervosas, menor índice de infecção,

menor dor pós-operatória e menores taxas de linfedema. Objetivos: descrever as

características clínicas e anátomo-patológicas de pacientes com câncer de mama

submetidas à biópsia de linfonodo sentinela e que, posteriormente, necessitaram

de axilectomia. Sujeitos e métodos: Pacientes com câncer de mama que foram

admitidas para axilectomia após biópsia de linfonodo sentinela entre 1998 e 2016

(N= 100). Resultados: a média de idade foi de 52 anos, 83% das pacientes eram

brancas, 46 mulheres encontravam-se na pré-menopausa, 69% apresentavam

IMC > 30, 76% das pacientes apresentavam-se no estádio II, 86% dos tumores

eram luminais, dois linfonodos sentinelas em média foram dissecados. Na

linfonodectomia axilar subsequente, com média de 15 linfonodos dissecados, 61%

dos casos eram negativos, e dos casos positivos, a média foi de três linfonodos

acometidos; destes, 90% das pacientes apresentavam de 0 a 2 linfonodos

acometidos. Conclusão: A segurança de que em aproximadamente 90% dos

casos o acometimento linfonodal é mínimo e não necessitaria de uma abordagem

linfonodal mais extensa garante menos sequelas pós-operatórias como linfedemas

e limitações funcionais, permitindo melhor qualidade de vida às pacientes.

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Sumário

1 - INTRODUÇÃO ...................................................................................................................... 5

2 - JUSTIFICATIVA ..................................................................................................................... 6

3 – OBJETIVOS .......................................................................................................................... 7

4 - SUJEITOS E MÉTODOS .......................................................................................................... 7

5 - RESULTADOS ....................................................................................................................... 8

6 - DISCUSSÃO ........................................................................................................................ 10

7 - CONCLUSÃO ...................................................................................................................... 11

8 - REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ........................................................................................... 12

9 - ANEXOS ............................................................................................................................. 14

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1 - INTRODUÇÃO

Dentre todas as neoplasias que acometem as mulheres, o câncer de mama é a mais

frequente, com cerca de 1,67 milhões de casos novos esperados para o ano de 2012 em todo

o mundo, o que representa 25% de todos os tipos de câncer diagnosticados em mulheres

(WHO, 2012). No Brasil, o Instituto do Câncer estima que o número de casos novos de

câncer de mama em 2017 será 57.960 (INCA, 2016).

Com o uso crescente de métodos de rastreamento, o câncer de mama tende a ser

diagnosticado em suas fases iniciais, sendo a cirurgia conservadora da mama e a biópsia de

linfonodo sentinela axilar (KRAG et. al., 1993) opções menos agressivas e cada vez mais

indicadas para o controle locorregional da doença, com menor morbidade e melhor

qualidade de vida em relação às mastectomias radicais com esvaziamento linfonodal axilar

(PONZONE et al., 2016; ESPOSITO et al., 2016).

Até recentemente havia a definição de que o encontro do linfonodo sentinela

positivo na congelação indicaria a ressecção axilar completa, com risco de linfedema,

parestesias, limitações funcionais do membro superior ipsilateral decorrentes desta

abordagem (VERONESI et al, 1997). No entanto, após novos estudos, a veracidade desse

fato, sobretudo em pacientes selecionadas (tumores T1-T2, axilas clinicamente negativas)

tem sido questionada, levando à discussão de quais pacientes se beneficiariam do

esvaziamento axilar após o encontro de metástase em linfonodo sentinela, e em quais esta

nova abordagem poderia ser evitada (GIULIANO et al., 2010).

Em pacientes com axila clinicamente negativa, a possibilidade de se avaliar o status

axilar a partir da ressecção do linfonodo sentinela e sua congelação tornou a cirurgia mais

rápida e mais segura, sendo que cada vez menos mulheres são submetidas ao esvaziamento

axilar à medida que se evoluem os estudos a respeito da segurança oncológica em termos

da sobrevida livre de doença e sobrevida global (GIULIANO et al., 2016), além da

recorrência axilar (ERB et al., 2010). Hoje sabemos que pacientes selecionadas com doença

micrometastática (GALIMBERTI et al., 2013) e comprometimento tumoral de pequeno

número de linfonodos sentinela ou parassentinelas (NAIDOO & PINDER, 2016) podem ser

poupadas do esvaziamento axilar sem prejuízo estatisticamente significante para sua

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sobrevida e taxa de recorrência, inclusive com potenciais aplicações desta conduta

conservadora em axilas que negativam após quimioterapia neoadjuvante (GALIMBERTI et

al., 2017).

Identificar os subgrupos de pacientes que se beneficiariam de condutas mais

conservadoras em relação à abordagem linfonodal axilar com base em características

epidemiológicas das pacientes e em características clínicas tumorais permanecem um alvo a

ser investigado. Por exemplo, são citados como fatores de risco para a positividade do

linfonodo sentinela: tamanho do tumor, grau histológico, multifocalidade, status dos

receptores hormonais e invasão linfovascular (QIU et al., 2012).

Dessa forma, este estudo visa descrever, em nossa população de pacientes com

câncer de mama em que se fazia rotineiramente a linfonodectomia axilar completa após a

biópsia de linfonodo sentinela, quais os potenciais fatores associados com o acometimento

linfonodal subsequente, e quais pacientes poderiam ter tido uma conduta mais conservadora

na abordagem cirúrgica.

2 - JUSTIFICATIVA

A cada ano, o câncer de mama é causa de óbito de aproximadamente 500 mil

mulheres em todo o mundo. Sua detecção precoce aumenta as chances de diagnóstico em

estágios iniciais, com possibilidade de cirurgias menos mutiladoras. A técnica da biópsia do

linfonodo sentinela aplicada à avaliação do status axilar em pacientes com câncer de mama

permite evitar as morbidades decorrentes de uma linfonodectomia completa.

Outrossim, o estudo apresentado contribuirá na descrição dos fatores clínicos e

anátomo-patológicos encontrados nesta população de pacientes com indicação de toilete

axilar completa.

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3 – OBJETIVOS

3.1 - OBJETIVO GERAL

Descrever as características clínicas e anátomo-patológicas encontradas em

pacientes tratadas cirurgicamente por câncer de mama submetidas a

dissecção linfonodal completa axilar após linfonodo sentinela positivo

3.2 - OBJETIVOS ESPECÍFICOS

Avaliar as características clínicas das pacientes tratadas cirurgicamente por

câncer de mama submetidas a axilectomia após linfonodo sentinela positivo

Correlacionar as avaliações histopatológicas dos espécimes cirúrgicos após

dissecção axilar completa após biópsia de linfonodo sentinela, visando

identificar perfis tumorais em que a linfonodectomia axilar fosse evitável

4 - SUJEITOS E MÉTODOS

Trata-se de uma série de 100 mulheres consecutivamente atendidas com câncer de

mama submetidas a cirurgia com avaliação linfonodal através da técnica da biópsia de

linfonodo sentinela com resultado intraoperatório negativo, mas positivo na avaliação em

hematoxilina-eosina ou imunohistoquímica, submetidas posteriormente a esvaziamento

linfonodal axilar completo, de janeiro de 1998 a junho de 2016.

As mulheres incluídas no estudo foram identificadas a partir da busca pelo termo

“Axilectomia” no sistema informatizado do Centro Cirúrgico do Hospital da Mulher “Prof.

Dr. José Aristodemo Pinotti” – Centro de Atenção Integral à Saúde da Mulher (CAISM) da

Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), o que selecionaria as pacientes que

foram submetidas à dissecção axilar completa em um segundo tempo cirúrgico.

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Foi realizada a coleta de dados diretamente dos prontuários, em ficha elaborada

especialmente para esta pesquisa sobre as informações sócio-demográficas das pacientes e

as características biológicas das neoplasias, incluindo o status linfonodal final (Anexo 1).

Foi calculada a média e distribuição percentual das variáveis, além de correlações

estatísticas com significância de 95% e a utilização do teste exato de Fisher para as análises

com o aplicativo on line GraphPad® (graphpad.com).

5 - RESULTADOS

Foram avaliadas todas as pacientes do serviço de mastologia do CAISM UNICAMP

submetidas à cirurgia de axilectomia de 1998 a 2016 (163 sujeitos). Foram excluídas

aquelas cujas informações estavam incompletas no prontuário, ou aquelas cujos prontuários

não puderam ser localizados após duas solicitações ao setor de arquivo médico, e aquelas

em cuja cirurgia prévia não se valeu da técnica da biópsia do linfonodo sentinela para

avaliação axilar. Desses sujeitos, 100 se classificaram para o estudo.

Quanto à etnia, 83 eram brancos (83%), 12 pardos (12%), um amarelo (1%) e 4

negros (4%). A média de idade foi de 52 anos, a média da menarca foi de 13 anos e a da

menopausa foi de 46 anos. Ainda estavam no menacme 46 mulheres (46%). A média de

idade da primeira gestação foi de 29 anos, e 9 (9%) eram sabidamente nuligestas. Quanto à

lactação, 81 mulheres haviam amamentado seus filhos (81%). Quanto ao uso de hormônios,

23 haviam utilizado anticoncepcionais hormonais (23%) e 14 (14%) haviam sido

submetidas à terapia de reposição hormonal. Em relação ao estilo de vida e hábitos, 27

eram tabagistas (27%), três eram etilistas (3%), 29 tinham IMC na categoria normal (29%)

e 69 eram obesas (69%).

Quanto aos dados da doença, em relação ao tipo histológico, 91 eram carcinoma

ductais (91%) e nove eram do tipo lobulares (9%). Quanto ao tipo de cirurgia, 70 (70%)

foram quadrantectomias, 23 (23%) foram mastectomias e sete eram de outros tipos. Em

relação aos linfonodos sentinelas, 33 apresentavam resultado negativo na congelação e

positividade na biópsia definitiva, sendo sete micrometástases e um caso com encontro de

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células tumorais isoladas. A média foi de dois linfonodos sentinelas identificados por

cirurgia.

Quanto ao tamanho do tumor, no estadiamento patológico, a média foi de 23mm,

variando entre tumores de 1,3 mm – incluindo um caso de paciente sem doença residual

após o tratamento neoadjuvante – a pacientes com doença difusa e tumores volumosos de

até 9 cm.

Quanto ao estadio clínico, 10 (10%) eram estadio I, 76 (76%) eram estadio II e 14

(14%) eram estadio III, não havendo nenhum caso em estádio IV. No que tange ao tipo

histológico, 14 eram não-luminais (14%) – sendo 5 com hiperexpressão de Her-2 e 9 triplo

negativos – e 86 luminais (86%).

Na linfonodectomia axilar subsequente, foi dissecada uma média de 15 linfonodos,

(1 – 38). Após a axilectomia, 61 (61%) não apresentavam doença linfonodal e, dos que

apresentavam, o número de linfonodos positivos variou de um a 34, sendo a média de 3

linfonodos positivos.

No grupo de 56 pacientes com acometimento mínimo na biópsia de linfonodo

sentinela – negativo, ou células tumorais isoladas, ou micrometástases – seja na congelação

ou na parafina/imunohistoquímica, o número de linfonodos “sentinelas” variou de 1 a 5

(média 2 linfonodos), com mais 1 a 32 linfonodos no esvaziamento completo (média de 16

linfonodos), sendo o acometimento de 0 a 2 linfonodos identificado em 50 pacientes (89%);

três tumores luminais apresentaram 3, 12 e 16 linfonodos positivos, e três tumores triplo-

negativos apresentaram 3, 5 e 7 linfonodos positivos respectivamente.

No grupo de 41 pacientes com linfonodo sentinela positivo, o número de linfonodos

“sentinelas” variou de 1 a 6 (média 3 linfonodos), com mais 1 a 38 linfonodos no

esvaziamento completo (média de 15 linfonodos), sendo o acometimento de 0 a 2

linfonodos identificado em 37 pacientes (90%). Três pacientes apresentavam-se com

tumores luminais no estádio III, com 3, 4 e 6 linfonodos positivos respectivamente, e um

tumor triplo-negativo apresentara 24 linfonodos dissecados, e todos acometidos.

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Na avaliação das características clínicas e epidemiológicas quanto à persistência de

metástases linfonodais após a biópsia de linfonodo sentinela, não houve correlação com

IMC (p=1,00), subtipos moleculares (p=0,77) ou com a idade (p=0,41), conforme a tabela

abaixo:

Tabela 1 – Correlação entre características clínicas e epidemiológicas e o status dos linfonodos na

linfadenectomia axilar subsequente à biópsia de linfonodo sentinela

Linfonodos

positivos

Linfonodos

negativos

n (%) n (%) p

IMC 1,00

<25 12 (12) 19 (19)

>30 26 (26) 43 (43)

Subtipo molecular 0,77

Não-luminal 6 (6) 8 (8)

Luminal 32 (32) 54 (54)

Idade 0,41

<50 anos 15 (15) 30 (30)

>50 anos 23 (23) 32 (32)

6 - DISCUSSÃO

Cada vez mais o paradigma do tratamento cirúrgico para o câncer de mama se

direciona a cirurgias mais conservadoras, com menor morbidade, e a garantia da segurança

oncológica após mais de 15 anos de seguimento dos casos submetidos à técnica de

linfonodo sentinela (GIULIANO et al., 2016), permitindo se vislumbrar indicações cada

vez mais abrangentes para a mesma, como no caso de axilas negativadas após terapia

sistêmica primária (GALIMBERTI et al., 2017).

Em consonância com os resultados do presente estudo, a tendência para a

abordagem axilar é a de prescindir de uma nova abordagem cirúrgica quando o

acometimento linfonodal é negativo ou mínimo, visto que em 90% dos casos de linfonodo

sentinela ou não há acometimento linfonodal residual, ou mesmo havendo, o número de

linfonodos acometimentos subsequentemente hoje pode ser considerado seguro para o

manejo com as modalidades terapêuticas adjuvantes actínicas e antiblásticas

(GALIMBERTI et al., 2017).

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Outra questão que se levanta é a da necessidade da avaliação por congelação do

linfonodo sentinela no intraoperatório. Alguns protocolos recomendam com critério esta

avaliação, visto que a mesma pode aumentar o tempo anestésico-cirúrgico em casos em que

esta informação não seja determinante para condutas na presente cirurgia, e ainda em

função dos casos de falsos-positivos, resultados inconclusivos, ou acometimento linfonodal

mínimo, que demandariam uma linfonodectomia axilar completa questionável.

Estudos secundários desta casuística poderão revelar nuances mais detalhadas da

população que poderia se beneficiar do esvaziamento ganglionar completo, com prospecção

de características anátomo-patológicas como margens e invasão vascular, ou ainda quanto à

técnica de identificação do linfonodo sentinela (corante vital vs radioisótopos), não

abordadas no escopo deste trabalho.

7 - CONCLUSÃO

A técnica de linfonodo sentinela já está amplamente incorporada ao arsenal do

tratamento cirúrgico do câncer de mama e, na terceira década de implementação desta

estratégia, as expectativas se voltam para uma conduta cada vez mais conservadora em

relação ao papel prognóstico e preditivo, e não mais curativo, desta toilete axilar.

A segurança de que em aproximadamente 90% dos casos o acometimento

linfonodal é mínimo e não necessitaria de uma abordagem linfonodal mais extensa garante

menos sequelas pós-operatórias como linfedemas e limitações funcionais, permitindo

melhor qualidade de vida às pacientes.

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8 - REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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sentinel lymph node biopsy with individual tumor cells or micrometastases and no

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9 - ANEXOS

ANEXO 1 - FICHA

INICIAIS: _______________HC: ________________________

Número na pesquisa: ___________ Data da cirurgia: ____ / ____ / ________

1. Etnia: [1] Branca, sem antecedente de miscigenação com outras raças [2] Outros

2. Idade: ________ anos ign

3. Idade à menarca: ________ anos ign

4. Idade à menopausa: ________ anos não se aplica ign

5. Idade à primeira gravidez a termo: ________ anos não se aplica ign

6. ACOH: sim não ign

7. Lactação (>6 meses): sim não ign

8. TH por mais de 05 anos: sim não ign

9. Hábito tabágico: nunca fumou (ou parou >10 anos) ex-tabagista (<10anos) fumante

10. Etilismo: sim não ign

11. Peso = _____ Kg Altura = _____ m

12. Tipo Histológico: _______________________________________________

13. Tamanho tumor: _____ cm

14. Cirurgia inicial: MASTE QUAD Data ____ / ____ / ____

15. Número linfonodos no BLS: 1 2 3 4 ou mais

16. Status axilar no BLS: ITC MICROMET (<2mm) MACROMET

17. GH 1 2 3 ign não se aplica

18. GN 1 2 3 ign não se aplica

19. RE ( + ) _____% ( - ) ign não se aplica

20. RP ( + ) _____% ( - ) ign não se aplica

21. HER-2 ( + ) ( - ) ign não se aplica

22. Ki-67 _____% ign não se aplica

23. Estadiamento 0 I IIa IIb IIIa IIIb IV

ignorado não se aplica

24. Axilectomia: Data____ / ____ / ________ _____ LN (+) / _____ LN dissecados

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ANEXO 2

CARTA AO CÔMITE DE ÉTICA EM PESQUISA (CEP)

Ao Comitê de Ética em Pesquisa

Em conformidade com a Resolução nº 466 de 12 de dezembro de 2012

(CONEP/CNS), venho por meio desta solicitar a dispensa do Termo de Consentimento

Livre e Esclarecido, uma vez que este será um estudo retrospectivo de levantamento de

prontuários e não envolverá manipulação de fármacos, tecidos vivos e derivados

hemoterápicos, e nem haverá envolvimento com as mulheres. Além disso, em consonância

com o item IV.8 desta mesma resolução, há a impossibilidade de obter o TCLE dado que

muitos pacientes foram a óbito neste seguimento oncológico.

Atenciosamente,

Carla Cristina Carvalho Celestrino Arca