DETERIORO COGNITIVO DETERIORO COGNITIVO SUBAGUDOSUBAGUDO

Dra. Diana Stancu ,MIR 1 MFyCDra. Diana Stancu ,MIR 1 MFyC Coordinador Dr. J.M.Moltó Coordinador Dr. J.M.Moltó Servicio Neurología,Hospital Virgen de Servicio Neurología,Hospital Virgen de Los Lirios , AlcoiLos Lirios , Alcoi

Paciente de Paciente de 55 años55 años de edad con : de edad con :

AP:AP:• HTA,No DM ,No DLPHTA,No DM ,No DLP• IQ:amigdalectomizadaIQ:amigdalectomizada• Episodios vertiginososEpisodios vertiginosos• Sdr. Ansioso-depresivo diagnosticado en Sdr. Ansioso-depresivo diagnosticado en

diciembre de 2008 en tto con prozacdiciembre de 2008 en tto con prozac• En tto habitual con:parapres En tto habitual con:parapres

plus,coropres,nutrof plus,coropres,nutrof 20,venoruton,orfidal,denubil20,venoruton,orfidal,denubil

• Resto sin interesResto sin interes

Caso clínico:Caso clínico:

Acude 2x a urgencias por: visión borrosa e Acude 2x a urgencias por: visión borrosa e inestabilidad de la marcha, temblor inestabilidad de la marcha, temblor EESS(1/02/09) y agresividad y amenaza de EESS(1/02/09) y agresividad y amenaza de muerte a su marido(19/02/09)muerte a su marido(19/02/09)

1/02/091/02/09 en en urgenciasurgencias• exploración aumento de la base de sustentación, exploración aumento de la base de sustentación,

bradipsiquia;bradipsiquia;• analitica:glucosa 133,ECG normal,resto normal;analitica:glucosa 133,ECG normal,resto normal;• TAC craneal: discreta atrofia cerebral de TAC craneal: discreta atrofia cerebral de

predominio frontalpredominio frontal

1/02/09-4/02/091/02/09-4/02/09: ingreso 4 dias en: ingreso 4 dias en neurología neurología

Valoración en NeurologíaValoración en Neurología• explor neur:explor neur: habla habla

escándida ,diplopia,aumento de la base de escándida ,diplopia,aumento de la base de sustentación de la marcha,temblor telecinético en sustentación de la marcha,temblor telecinético en MSD,resto sin alteracionesMSD,resto sin alteraciones

• RMN craneal:RMN craneal: atrofia central simétrica atrofia central simétrica desproporcionada a la de otras áreasdesproporcionada a la de otras áreas

• analítica:analítica: colesterol 250,LDL167,glucosa basal colesterol 250,LDL167,glucosa basal 128,marcadores tumorales negativos128,marcadores tumorales negativos

• dx al alta:dx al alta: probable síndrome cerebeloso probable síndrome cerebeloso

• otros dx:otros dx: posible degeneración cortico posible degeneración cortico basal/sdr ansioso depresivo de larga evoluciónbasal/sdr ansioso depresivo de larga evolución

19/02/09: 19/02/09: MC: MC: agresividadagresividad

PresentaPresenta: alteraciones de la visión, : alteraciones de la visión, inestabilidad de la marcha, temblor EESS, inestabilidad de la marcha, temblor EESS, mioclónias múltiples desencadenadas por mioclónias múltiples desencadenadas por estímulos auditivosestímulos auditivos

PsiquiatríaPsiquiatría: lenguaje incoherente, : lenguaje incoherente, afectividad inadecuada, llanto reactivo a afectividad inadecuada, llanto reactivo a discurso delirante de perjuicio, episodios de discurso delirante de perjuicio, episodios de heteroagresividad físicaheteroagresividad física

Según familiaSegún familia: rápido y grave : rápido y grave deterioro, desorganización patrón sueño deterioro, desorganización patrón sueño vigilia, conductas disruptivas, deshinhibición vigilia, conductas disruptivas, deshinhibición psicomotrizpsicomotriz

Diagnóstico diferencial Diagnóstico diferencial demencia subaguda:demencia subaguda:

• Tumores primarios o metastásicos Tumores primarios o metastásicos (RM)(RM)

• Complejo demencia-SIDA. Complejo demencia-SIDA. (RM:imágenes hiperintensas (RM:imágenes hiperintensas periventriculares y atrofia cortico-subcortical)periventriculares y atrofia cortico-subcortical)

• Hidrocefalia normotensiva. Hidrocefalia normotensiva. (RM:ventriculomegalia en sistema (RM:ventriculomegalia en sistema ventricular supra e infratentorial+clínica :apraxia marcha,incontinencía ventricular supra e infratentorial+clínica :apraxia marcha,incontinencía esfincteres,deterioro cognitivo)esfincteres,deterioro cognitivo)

• Encefalitis límbica. Encefalitis límbica. (RM:lóbulos temporales e inflamación LCR + (RM:lóbulos temporales e inflamación LCR + clínica:días o semanas pérdida de memoria,convulsiones,confusión y clínica:días o semanas pérdida de memoria,convulsiones,confusión y alteraciones psiquiátricas+AC anti canales de K)alteraciones psiquiátricas+AC anti canales de K)

• Demencia fronto temporal. Demencia fronto temporal. – Degeneración córtico-basal. Degeneración córtico-basal. (Evolución rápida y clínica (Evolución rápida y clínica

psiquiátrica).psiquiátrica).

• Enfermedad de Creutzfeldt Jakob (otras Enfermedad de Creutzfeldt Jakob (otras enf priónicas)enf priónicas)

20/02/09-28/05/0920/02/09-28/05/09 ingreso ingreso neurologíaneurología

----durante ingresodurante ingreso: importante deterioro : importante deterioro cognitivo, lenguaje desorganizado, conductas cognitivo, lenguaje desorganizado, conductas inapropiadas etc.inapropiadas etc.

----tto: tto: neurolépticos sedativosneurolépticos sedativos ----pruebas:pruebas:AnaliticaAnalitica sin hallazgossin hallazgosEEG:EEG: ondas muy lentas polimórficas a 1-3 c/s ondas muy lentas polimórficas a 1-3 c/s

bifronto-temporales,con tendencia a bifronto-temporales,con tendencia a generalización;generalización;

signos de severa afectación encefálica signos de severa afectación encefálica difusa de predominio bifronto-temporal difusa de predominio bifronto-temporal

** Trazado compatible con enf Creutzfeldt ** Trazado compatible con enf Creutzfeldt JakobJakob

RMN craneal:RMN craneal:RMN :RMN : atrofia cortico subcortical en grado superior atrofia cortico subcortical en grado superior al presente en estudio previoal presente en estudio previo

Estudio genético:Estudio genético: mutación E200K: mutación E200K: encefalopatía espongiforme encefalopatía espongiforme transmisible de origen genéticotransmisible de origen genético

Proteína 14-3-3Proteína 14-3-3 en LCR positiva: ECJ en LCR positiva: ECJ esporádicaesporádica

28/05/0928/05/09: : exitus exitus por infección por infección respiratoriarespiratoria (causa más frecuente de (causa más frecuente de muerte)muerte)

La familia rechaza estudio necrópsicoLa familia rechaza estudio necrópsico

Incidencia:Incidencia:1/millón de habitantes y año1/millón de habitantes y añoTipos: Tipos: esporádica, yatrogénica, esporádica, yatrogénica,

hereditaria y nueva variantehereditaria y nueva varianteNeurodegenerativaNeurodegenerativaLargo período de incubaciónLargo período de incubaciónRápidamente progresivaRápidamente progresivaEnfermedad letalEnfermedad letal

Enfermedad priónica:Enfermedad priónica:

espongiformes=aspecto característico de los cerebros infectados; se espongiformes=aspecto característico de los cerebros infectados; se asemejan a esponjas bajo un microscopioasemejan a esponjas bajo un microscopio

• HUMANAS:HUMANAS:

KuruKuruInsomnio familiar fatalInsomnio familiar fatalLa enfermedad de Gerstmann Straussler La enfermedad de Gerstmann Straussler

ScheinkerScheinkerLa enfermedad de Creutzfeldt –JakobLa enfermedad de Creutzfeldt –Jakob

Variante clásicaVariante clásicaNueva varianteNueva variante

• ANIMALES:ANIMALES:scrapie scrapie encefalopatía espongiforme bovina encefalopatía espongiforme bovina

(BSE) (BSE) encefalopatía transmisible del visón encefalopatía transmisible del visón enfermedad del desgaste crónico enfermedad del desgaste crónico encefalopatía de ungulados exóticos encefalopatía de ungulados exóticos encefalopatía espongiforme felina encefalopatía espongiforme felina

• Son agentes transmisibles no convencionales carentes de ácidos nucleicos

• El único componente conocido es una proteína endógena incorrectamente plegada (PrPSc)

• Presentan una gran resistencia a la mayoría de los procedimientos de desinfección tradicionales.

• No producen una respuesta inmune e inflamatoria relevante.

• En tejidos accesibles (sangre, orina) se encuentran en muy baja concentración

• Su distribución en distintos tejidos es irregular, expresándose principalmente en el SNC y tejido linforreticular

• Las enfermedades causadas por estos agentes tienen largos periodos de incubación

Proteína priónicaProteína priónica• Hay 2 tipos: normal y anormalHay 2 tipos: normal y anormal

• 1.Normal(PrPc,codificada por un gen localizado 1.Normal(PrPc,codificada por un gen localizado en brazo corto del cromosoma 20):en brazo corto del cromosoma 20):– existe en el cerebro humano, otros mamíferos y pájarosexiste en el cerebro humano, otros mamíferos y pájaros– su función es desconocida. su función es desconocida.

• 2.Anormal(PrP Sc):2.Anormal(PrP Sc):– las las proteínas anormales proteínas anormales de los priones se unen y forman de los priones se unen y forman

fibras o acumulaciones llamadas fibras o acumulaciones llamadas placas, placas, que que se pueden se pueden identificar en el cerebro identificar en el cerebro años antes de que empiecen los años antes de que empiecen los síntomas. síntomas.

– se puede formar por: se puede formar por: • conversión espontánea conversión espontánea • mutación genéticamutación genética• conversión de la PrPcconversión de la PrPc

  PrPC PrPSc

solubility soluble non soluble

structure predominantly alpha-helical

predominantly beta-sheeted

multimerisationstate

monomericmultimeric

(aggregates)

infectivity non infectious infectious

1.1. ECJ esporádica: 85%ECJ esporádica: 85%

2.2. ECJ hereditaria: 5-10%ECJ hereditaria: 5-10%

3.3. ECJ adquirida:<1%ECJ adquirida:<1%

4.4. ECJ nueva variante:<1%ECJ nueva variante:<1%

Descrita por primera vez en 1920Descrita por primera vez en 1920 Edad media de inicio Edad media de inicio : 68años: 68años Progresión rápida de los síntomasProgresión rápida de los síntomas:: -demencia-demencia -ataxia cerebelosa, falta de -ataxia cerebelosa, falta de

coordinacióncoordinación -mutismo acinético-mutismo acinético -movimientos bruscos,mioclonias-movimientos bruscos,mioclonias Duración Duración de la enfermedad:de la enfermedad: 4-5meses4-5meses No hay factores de riesgo No hay factores de riesgo para la enfermedad para la enfermedad

conocidosconocidos

Historia familiar Historia familiar de la enfermedad o de la enfermedad o pruebas positivas de mutación geneticapruebas positivas de mutación genetica

ADADEdadEdad media de inicio:media de inicio: 52 años52 añosSíntomas similares a la forma esporádicaSíntomas similares a la forma esporádicaDuraciónDuración de la enfermedad:de la enfermedad: 4-5meses4-5meses

No depende de la edadNo depende de la edadTiempoTiempo muy largo de incubación: aprox 30 añosmuy largo de incubación: aprox 30 añosSe Se transmitetransmite porpor exposición al tejido cerebralexposición al tejido cerebral o o

del sistema nervioso, mediante procedimientos del sistema nervioso, mediante procedimientos neuroquirúrgicos (transplante de córnea, neuroquirúrgicos (transplante de córnea, equipamientos neuroquirúrgicos (lote de equipamientos neuroquirúrgicos (lote de duramadre para plastias), hormona de duramadre para plastias), hormona de crecimiento extraída de glándulas pituitarias crecimiento extraída de glándulas pituitarias de cadáveres etc).de cadáveres etc).

• Accidental Accidental transmissiontransmission ofof CreutzfeldtCreutzfeldt--JakobJakob diseasedisease by by duraldural cadavericcadaveric graftsgrafts..Martínez-Lage JF, Poza M, Sola J, Tortosa JG, Brown P, Cervenáková L, Esteban JA, Mendoza A. J Martínez-Lage JF, Poza M, Sola J, Tortosa JG, Brown P, Cervenáková L, Esteban JA, Mendoza A. J

Neurol Neurosurg Psychiatry. 1994 Sep;57(9):1091-4.Neurol Neurosurg Psychiatry. 1994 Sep;57(9):1091-4.

¿CÓMO? Los priones sobreviven a los ¿CÓMO? Los priones sobreviven a los procedimientos de desinfecciónprocedimientos de desinfección

Edad Edad media de início:media de início: 27 años27 añosEn 1995 dos jóvenes en Reino UnidoEn 1995 dos jóvenes en Reino UnidoEn 1996 el número aumenta a 10 casosEn 1996 el número aumenta a 10 casosComienza Comienza principalmente conprincipalmente con síntomas síntomas

psiquiátricos psiquiátricos y alteraciones de y alteraciones de comportamiento precoces. Dominan los comportamiento precoces. Dominan los signos cerebelosos en la clínica signos cerebelosos en la clínica neurológica. neurológica.

Evolución Evolución más prolongada:más prolongada: 13-14 meses13-14 mesesTransmisión: Transmisión: consumo de carne de vaca consumo de carne de vaca

contaminadacontaminada

Afectación de córtex cerebral y Afectación de córtex cerebral y cerebelosocerebeloso

Degeneración espongiformeDegeneración espongiformeAtrofia y pérdida de neuronasAtrofia y pérdida de neuronasGliosis astrocíticaGliosis astrocíticaOcasionalmente placas compactas de Ocasionalmente placas compactas de

amiloide con acúmulos de PrPamiloide con acúmulos de PrPCaracterísticamente no hay reacción Característicamente no hay reacción

inflamatoriainflamatoria

Cortex normal Cortex ECJ

Fases inicialesFases iniciales:-confusión,alucinaciones y :-confusión,alucinaciones y agitaciónagitación

-fallos en la memoria-fallos en la memoria -depresión-depresión -cambios de comportamiento-cambios de comportamiento -falta de coordinación(ataxia -falta de coordinación(ataxia

cerebelosa)cerebelosa) -alteraciones visuales(de la -alteraciones visuales(de la

percepción o agnosias visuales)percepción o agnosias visuales) -astenia,anorexia,pérdida de -astenia,anorexia,pérdida de

peso , alteraciones de sueño o pérdida de peso , alteraciones de sueño o pérdida de libido.libido.

Fases avanzadasFases avanzadas::-rápidamente demencia-rápidamente demencia -hipotonía-hipotonía -atrofia muscular-atrofia muscular -debilidad de las -debilidad de las

extremidadesextremidades -sacudidas mioclónicas-sacudidas mioclónicas -atetosis-atetosisFases más avanzadas: Fases más avanzadas: -pérdida de funcciones -pérdida de funcciones

físicas e intelectuales,ceguera y comafísicas e intelectuales,ceguera y coma -la muerte causada por -la muerte causada por

infecciones ,generalmentes pulmonaresinfecciones ,generalmentes pulmonares

1.HISTORIA CLÍNICA:1.HISTORIA CLÍNICA: -cronología de los síntomas-cronología de los síntomas -factores de riesgo-factores de riesgo2.PRUEBAS DE LABORATORIO:2.PRUEBAS DE LABORATORIO: EEGEEG:patron típico: complejos de ondas agudas y lentas :patron típico: complejos de ondas agudas y lentas

(complejos trifásicos), periódicos, sincrónicos,ampliamente distribuidas (complejos trifásicos), periódicos, sincrónicos,ampliamente distribuidas en ambos hemisferios cerebrales.en ambos hemisferios cerebrales.

LCRLCR: : +normal,las proteínas suelen estar elevadas(nunca por +normal,las proteínas suelen estar elevadas(nunca por encima de 100 mg/dl);frecuentemente aumento de la enolasaencima de 100 mg/dl);frecuentemente aumento de la enolasa

+detección de la proteína 14-3-3 alta especificidad y +detección de la proteína 14-3-3 alta especificidad y sensibilidad(más de 90%);los falsos+ en pacientes con encefalitis o sensibilidad(más de 90%);los falsos+ en pacientes con encefalitis o ictus recienteictus reciente

OTRAS ENFERMEDADES EN LAS QUE SE DETECTA PROTEÍNA 14-3-3 EN LCROTRAS ENFERMEDADES EN LAS QUE SE DETECTA PROTEÍNA 14-3-3 EN LCR• Encefalitis de HashimotoEncefalitis de Hashimoto• Herpes simplex y otros virusHerpes simplex y otros virus• Hemorragia subaracnoideaHemorragia subaracnoidea• Hipoxia cerebralHipoxia cerebral• Encefalopatía metabólica después de intoxicación con barbitúricosEncefalopatía metabólica después de intoxicación con barbitúricos• GlioblastomaGlioblastoma• Encefalopatía paraneoplásicaEncefalopatía paraneoplásica• Accidente cerebrovascular agudoAccidente cerebrovascular agudo

• Estudio genético:Estudio genético:másmás de 20 mutaciones de 20 mutaciones que se traducen en cuadros clínicos que se traducen en cuadros clínicos diversos(E200K(Glu-Lys))diversos(E200K(Glu-Lys))

• TACTAC: normal inicialmente,atrofia cerebral: normal inicialmente,atrofia cerebral

• RMRM: imágenes de alta señal en T2 en : imágenes de alta señal en T2 en ganglios basalesganglios basales

• DIAGNÓSTICO DEFINITIVO:DIAGNÓSTICO DEFINITIVO: biopsia o biopsia o necropsianecropsia

• algunosalgunos casos hereditarioscasos hereditarios:análisis:análisis molecular de leucocitos de sangre periféricamolecular de leucocitos de sangre periférica

DIAGNOSTICO POSIBLE: DIAGNOSTICO POSIBLE: clínica clínica compatible sin pruebas de laboratorio;compatible sin pruebas de laboratorio;

DIAGNOSTICO PROBABLE: DIAGNOSTICO PROBABLE: clínica clínica compatible más pruebas de compatible más pruebas de laboratorio(EEG,LCR,RM);laboratorio(EEG,LCR,RM);

DIAGNOSTICO CONFIRMADO: DIAGNOSTICO CONFIRMADO: clínica clínica compatible más alteraciones compatible más alteraciones neuropatológicas en biopsia o neuropatológicas en biopsia o necropsia.necropsia.

TETRADA CARACTERÍSTICA:TETRADA CARACTERÍSTICA:

1.Demencia subaguda progresiva1.Demencia subaguda progresiva

2.Mioclonías2.Mioclonías

3.Complejos periódicos en el EEG3.Complejos periódicos en el EEG

4.LCR normal4.LCR normal

Alzheimer Alzheimer (evolución más progresiva)(evolución más progresiva)

Enf de Huntington Enf de Huntington (evolución muy (evolución muy progresiva 15-20años)progresiva 15-20años)

Status epileptico no convulsivo Status epileptico no convulsivo (EEG urgente con administración de benzodiacepinas (EEG urgente con administración de benzodiacepinas endovenosas)endovenosas)

Ataxias cerebelosas Ataxias cerebelosas mioclónicas progresivasmioclónicas progresivas

Diagnóstico diferencial:Diagnóstico diferencial:

TRATAMIENTO:TRATAMIENTO:

NO HAY TTO ESPECÍFICONO HAY TTO ESPECÍFICO

Sólo tto Sólo tto síntomaticosíntomatico(aliviar los síntomas: drogas (aliviar los síntomas: drogas opiáceas-dolor;clonazepam,valproato de sodio-paliar el opiáceas-dolor;clonazepam,valproato de sodio-paliar el mioclono)mioclono)

Precauciones en el manejo de material procedente de Precauciones en el manejo de material procedente de estos pacientes(uso de guantes para sangre,LCR etc)estos pacientes(uso de guantes para sangre,LCR etc)

Instrumentos desinfectados en autoclave durante una Instrumentos desinfectados en autoclave durante una hora a 132 ºC o imersión en hipoclorito sódico al 5 % hora a 132 ºC o imersión en hipoclorito sódico al 5 % una horauna hora

La enfermedad no se transmite a través del aire o al La enfermedad no se transmite a través del aire o al contacto;el contacto directo o indirecto con el tejido contacto;el contacto directo o indirecto con el tejido cerebral y el líquido de la médula espinal debería cerebral y el líquido de la médula espinal debería evitarseevitarse

100% letalidad100% letalidad

GRACIAS POR VUESTRA GRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓN!!!ATENCIÓN!!!