Ændring i det menneskelige genom – er der et formål ?

Ernst-Martin Füchtbauer Institut for Molekylærbiologi og Genetik, Aarhus Universitet

Designer-mus – designer-menneske

Tidslinie

1958 Kloning af dyr (frø)

1974 Transgene dyr (mus)

1981 Embryonale stamceller (mus)

1987 Målrettet genmodifikation (mus)

1978 Reagensglas børn IVF

1996 Kloning af pattedyr (Dolly)

2013 Målrettet genmodifikation i embryo (mus)

1981 Transgen med effekt

2015 Målrettet genetisk manipulation i (triploid) human embryo

De første udviklingstrin, før kimen sætter sig fast i livmoderen, kan forgå i en petriskål

ægløsning

æggestok

første celledeling

æggeleder

befrugtning

2 celle embryo

livmoderen

blastocyste

tidelig implantations stadium

De første udviklingstrin, før kimen sætter sig fast i livmoderen, kan forgå i en petriskål

I. Diagnostik og selektion

II. Genmodifikation i dyr og i mennesker

III. Eugenik og 'styret' evolution

IV. Biologiske og sociale risici af eugenik

V. 'Alt som kan laves bliver lavet'?

Fra en 8 celle embryo kan man tage én celle og teste for en kendt mutation, for køn eller vævstype. Derefter vælger man den embryo som

er rask eller rigtig. Det er teoretisk muligt at lave mere komplekse genomundersøgelser, men i praksis er vi langt fra denne mulighed.

I. Diagnostik og selektion

Ud fra en række 8 celle embryoner er én blevet udvalgt som har en vævstype der passer til Anders. Hvad betyder det for Freja? Vil hun føle sig som et “reservedellager" eller som et ønskebarn som "oven i købet" har den rigtige vævstype for at redde sin bror?

I. Diagnostik og selektion

II. Genmodifikation i dyr og i mennesker

III. Eugenik og 'styret' evolution

IV. Biologiske og sociale risici af eugenik

V. 'Alt som kan laves bliver lavet'?

II. Genmodifikation i dyr og i mennesker

Johannes Wilberts, Karolinska Institute

II. Genmodifikation i dyr og i mennesker

Transgene dyr i videnskab

Den første transgene mus med en biologisk effekt. Transgenet koder for væksthormon (Palmiter et al. 1982)

II. Genmodifikation i dyr og i mennesker

Transgene dyr i videnskab

i kunsten

Den første transgene mus med en biologisk effekt. Transgenet koder for væksthormon (Palmiter et al. 1982)

Alba, den første transgene kanin i kunsten (Eduardo Kac)

II. Genmodifikation i dyr og i mennesker

Transgene dyr i videnskab

i kunsten i fremtiden ?

Den første transgene mus med en biologisk effekt. Transgenet koder for væksthormon (Palmiter et al. 1982)

Alba, den første transgene kanin i kunsten (Eduardo Kac)

Nick Cave Teaterconcert (Aarhus teater)

II. Genmodifikation i dyr og i mennesker

Transgene dyr i videnskab

i kunsten i fremtiden ?

Den første transgene mus med en biologisk effekt. Transgenet koder for væksthormon (Palmiter et al. 1982)

Alba, den første transgene kanin i kunsten (Eduardo Kac)

Nick Cave Teaterconcert (Aarhus teater)

II. Genmodifikation i dyr og i mennesker

I principet kan denne metode bruges til genterapi, fx. til at erstatte et defekt gen. Men i praksis er der for mange problemer

Vi kender sekvensen af det menskelige genom men vi ved endnu meget lidt om funktionen af de enkelte dele, derfor er det risikabelt at indføre et gen på et tilfældigt sted.

Ved genterapi i kropsceller er kræft den største risiko, men et genetisk indgreb i kønsceller kan have mange effekter. I mus finder man at ca. 10% af alle tilfældige integrationer giver mutationer med en synlig fænotype.

II. Genmodifikation i dyr og i mennesker

regulatory element

transgene

1 2 3 4 5 6 7 8 17 Lmbr1

Shh

1.1Mb 1.8 cM

Hlxb9 C7orf3 Lmbr1 Rnf32

Regulatoriske elementer kan være langt væk fra det regulerede gen

Sasquatch insertionsmutation i mus (Sharpe et al. 1999)

Spontane mutationer i mennesker viser at der findes en homolog regulatorisk sekvens

II. Genmodifikation i dyr og i mennesker

II. Genmodifikation i dyr og i mennesker

CRISPR (clustered regularly interspaced short palindromic repeats) med Cas9 er en muligehed til skæring af DNA på en defineret sekvens. Sytemet stammer fra bakteriernes forsvar mod vira.

Denne metode kan nemmest bruges til at inaktivere (ødelægge) et gen

Kan inaktivering af et gen have en positiv effekt? Myostatin er en naturlig ‘bremse’ i muskeludvikling.

II. Genmodifikation i dyr og i mennesker

Liam Hoekstra

Flex Weeler

Naturlige muationer i myostatin

CCR5 proteinet er involveret i betændelse, men er også en “indgangsdør” for HIV. Mennesker med en mutation i CCR5 er resistente mod HIV infektion

CRISPR/cas9 metoden kan også bruges til at indsætte en ny gensekvens

II. Genmodifikation i dyr og i mennesker

Helbredelse af en mus med arvelig katerakt i øjnene

Effektiviteten af denne metoden er dog (endnu?) for lav til at kunne bruges i mennesker

Det første eksperiment til at udvikle genterapi i humane embryoer

Mutation i thalassemi genet HR

Thomas N. Williams, and David J. Weatherall Cold Spring Harb Perspect Med 2012;2:a011692

Områder med hypigt thalassemi

Maldiverne har den højeste forkomst af thalassemi. 18% af befolkningen er bærer dvs hvert 10. allel er mutant. Hvis mutationen ikke indgår i partner valget, er sandsynligheden at begge forældre er homozygote

ca. 1%

Blodtransfusion eller knoglemarkstransplantation er mulige men risikable terapier. I fremtiden vil en CRISPR/Cas9 baseret stamcelle/genterapi være oplagt

Det første eksperiment til humane embryoer med et desingnergen

Mutation af CCR5 receptor skal give resistens mod HIV, men et normalt CCR5 gen er ingen sygdom!

I. Diagnostik og selektion

II. Genmodifikation i dyr og i mennesker

III. Eugenik og 'styret' evolution

IV. Biologiske og sociale risici af eugenik

V. 'Alt som kan laves bliver lavet'?

Eugenics is the self direction of human evolution

V. Eugenik og 'styret' evolution

Første internationale eugenik konference i London 1921

I modsætning til individuelle ønsker om raske, smukke, inteligente børn har eugenik Homo sapiens sapiens som mål.

Eugenics is the self direction of human evolution

V. Eugenik og 'styret' evolution

Arvehygiene? To almindelige fejltagelser

V. Eugenik og 'styret' evolution

1. Arvelige sygdom belaster samfundet og skal udryddes

Arvehygiene? To almindelige fejltagelser

V. Eugenik og 'styret' evolution

1. Arvelige sygdom belaster samfundet og skal udryddes Fenylketonuri, en recessiv arvelig sydom findes i 1 ud af 10.000 nyfødte, mens 1 ud af 50 mennesker er bærer af denne mutation.

Man kan derfor regne ud at homozygote patienter repræsenterer 1% af sygdomsalleler mens heterozygote bærer står for 99% af sygdomsalleler.

Alle mennesker er bærer af forskellige 'sygdomsalleler'.

Nogle ’sygdomsalleler’ kan have en positiv effekt når man har dem heterozygot.

Arvehygiene? To almindelige fejltagelser

V. Eugenik og 'styret' evolution

1. Arvelige sygdom belaster samfundet og skal udryddes Fenylketonuri, en recessiv arvelig sydom findes i 1 ud af 10.000 nyfødte, mens 1 ud af 50 mennesker er bærer af denne mutation.

Man kan derfor regne ud at homozygote patienter repræsenterer 1% af sygdomsalleler mens heterozygote bærer står for 99% af sygdomsalleler.

Alle mennesker er bærer af forskellige 'sygdomsalleler'.

Nogle ’sygdomsalleler’ kan have en positiv effekt når man har dem heterozygot. 2. Dumme fattige får flere børn end kloge rige. Derfor skal man fremme de 'gode' gener.

Arvehygiene? To almindelige fejltagelser

V. Eugenik og 'styret' evolution

1. Arvelige sygdom belaster samfundet og skal udryddes Fenylketonuri, en recessiv arvelig sydom findes i 1 ud af 10.000 nyfødte, mens 1 ud af 50 mennesker er bærer af denne mutation.

Man kan derfor regne ud at homozygote patienter repræsenterer 1% af sygdomsalleler mens heterozygote bærer står for 99% af sygdomsalleler.

Alle mennesker er bærer af forskellige 'sygdomsalleler'.

Nogle ’sygdomsalleler’ kan have en positiv effekt når man har dem heterozygot. 2. Dumme fattige får flere børn end kloge rige. Derfor skal man fremme de 'gode' gener. Argumentet er mere end 2000 år gammelt uden at vi har nået 'bunden'. Forklaringen er delvis sociologisk men ligger også i vores diploide genom og i komplexiteten af gen-fænotype forhold.

Arvehygiene? To almindelige fejltagelser

V. Eugenik og 'styret' evolution

Etik bunder som regel i irrationelle følelser og mavefornemmelser, og det gør etiske diskussioner helt forkrampede.Vi skal bestemt gøre os etiske overvejelser, ... en, hvor der både indgår følelser og fornuftsargumenter. Sådan en etik vil vise, at der er masser af argumenter for at sætte turbo på den teknologiske udvikling. ...Vi kan i højere grad blive herre over vores egen skæbne.

V. Eugenik og 'styret' evolution

I skabelsesberetningen i Første Mosebog står der flere gange “og Gud så, at det var godt”. Det betyder, at uanset hvilke problemer og lidelser der måtte komme til os, er den grundlæggende struktur i vores liv på jorden god. Transhumanismen vil have os til at tænke modsat. Den vil have os til at bekræfte, at det skabte ikke er godt. ... Det er da et pessimistisk budskab, synes jeg.

Lone Frank Ph.D., videnskabsforfatter

George Pattison Professor in teologi, Oxford University

Mærkeligt nok passer teologens udsagn meget bedre til evolutionen som har gjort at vi er meget godt adapteret til vores miljø.

Self directed evolution kræver at man kender miljøet, men hvad er vores miljø?

V. Eugenik og 'styret' evolution

Vi kender en række vævstyper og mutationer som øger modstand mod HIV infektionen. Ligende kan forventes for nye endnu ukendte infektionssygdome, men eftersom vi ikke kender fremtidens sygdomme, kan vi kun forberede os via genetisk variation i populationen.

Designermiljø Selektionsmiljø

I. Diagnostik og selektion

II. Genmodifikation i dyr og i mennesker

III. Eugenik og 'styret' evolution

IV. Biologiske og sociale risici af eugenik

V. 'Alt som kan laves bliver lavet'?

Homo sapiens 2.0 (eller 1.2) Praktiske problemer: Et sjældent diskuteret problem er, at der findes 7 mia. mennesker på jorden.

Man kan nøjes eller starte med at ‘udvikle’ få og skabe en genetisk overklasse, men så må man sørge for at de nye gener ikke ‘fortyndes’. Dette indebærer en betydelig risiko for indavl (som fx i den europæiske højadel).

VI. Biologiske og sociale risici af eugenik

Homo sapiens 2.0 (eller 1.2) En genetisk overklasse indebærer også en betydelig risiko for sociale problemer.

Spartakusoprøret

VI. Biologiske og sociale risici af eugenik

Biologiske problemer: Det er sikkert muligt at finde på gener, som virker bedre end dem vi har, men det vil have sin pris i form af mange fejl. Hvis man har forstået hvordan evolutionen virker, så vil man være forsigtig med ‘målrettede’ genetiske forandringer. Alle former af planlagt avl (husdyr såvel som arrangerede ægteskaber) indebærer en stor risiko for indavl. Det er ikke bare et individuelt problem pga. arvelige sygdomme, men også et populationsproblem pga. nedsat sygdomsresistens og andre naturlige selektioner.

Frisættelse af kaninvirus i 1950 reducerede antal kaniner i kort tid fra 600 millioner til 100 millioner. Pga genetisk resistens voksede populationen igen til 200-300 millioner inden 1991. Hvordan vil en lille population overleve en ny infektion såsom HIV, SARS, fugle- eller svineinfluenza?

VI. Biologiske og sociale risici af eugenik

I. Diagnostik og selektion

II. Genmodifikation i dyr og i mennesker

III. Eugenik og 'styret' evolution

IV. Biologiske og sociale risici af eugenik

V. 'Alt som kan laves bliver lavet'?

The future will be better tomorrow. Dan Quayle 1989

Fremtiden er ikke længere hvad den har været Die Zukunft ist auch nicht mehr das, was sie einmal war Karl Valentin (1882-1948)

Men hvordan har fremtiden udviklet sig?

VII. 'Alt som kan laves bliver lavet'?

Samfundet udvikler sig nødvendigvis. At udgå viden, vi ikke ønsker at have er en naiv position. Til gengæld kan og skal vi kontrollere brugen af vor viden, så den er afpasset efter nutidens etiske normer. I hvert fald kan vi godt opgive at kontrollere den, så den er afpasset efter de etiske normer som gælder om mange år!

Men en ting er sikkert - klonerne kommer. Poul Hyttel (Professor i husdyranatomi KU)

Alexander C. T. Geppert Harvard University

VII. 'Alt som kan laves bliver lavet'?

Det er ikke altid sådan at alt som kan gøres bliver gjort. I en verden med forandrede forudsætninger kan andre ting pludselig få en stor betydning fx. CO2 eller støv

VII. 'Alt som kan laves bliver lavet'?

Min personlige mening: PID er OK, men bevar vores mangfoldighed