DESARROLLO DE LAS DESARROLLO DE LAS CALCIFICACIONES CALCIFICACIONES

CARDIOVASCULARES CON LA CARDIOVASCULARES CON LA EDADEDAD

Dr. F. Dr. F. GrasesGrasesLaboratoriLaboratori dd’’InvestigaciInvestigacióó en en LitiasiLitiasi RenalRenal

Las calcificaciones coronarias Las calcificaciones coronarias afectan al afectan al 50%50% de las personas de las personas entre entre 4040--4949 aañños y al os y al 80%80% entre entre 6060--6969 aañños.os.

* * ArteriasArterias: altera : altera susu flexibilidadflexibilidad y y facilita trombosis y rupturafacilita trombosis y ruptura

* * VVáálvulaslvulas: da : da lugarlugar a diversos a diversos desdesóórdenesrdenes que que acabanacaban en fallo en fallo cardcardííacoaco

TiposTipos, , composicicomposicióónn y y morfologmorfologííaa

ArteriaArteria VVáálvulalvula

HidroxiapatitaHidroxiapatita: Fosfato : Fosfato ccáálcicolcico((CCáálculoslculos renalesrenales, , calcificacionescalcificaciones cardiovascularescardiovasculares, , huesohueso))

MecanismoMecanismo general de general de formaciformacióónnde una de una calcificacicalcificacióónn vascularvascular

¿¿CCóómomo se se formanforman los los cristalescristales? (1)? (1)

NucleaciNucleacióónn HomogHomogééneanea

Núcleo homogeneo (estable)

crecimiento cristalino

(A)

(B)Inhibidor dela nucleaciónhomogénea

¿¿CCóómomo se se formanforman los los cristalescristales? (2)? (2)NucleaciNucleacióónn HeterogHeterogééneanea

(A)

(B)

Nucleante heterogéneo

Inhibidor de lanucleaciónheterogénea

Inicio de la Inicio de la calcificacicalcificacióónn::NucleaciNucleacióónn heterogheterogéénana LesiLesióónn

CAUSAS:CAUSAS:* * EDAD AVANZADAEDAD AVANZADA* * DiabetesDiabetes* * AgentesAgentes citotcitotóóxicosxicos* * HipertensiHipertensióónn* * ObesidadObesidad* * HipercolesterolemiaHipercolesterolemia ((LDLLDL↑↑, , HDLHDL↓↓))* * TriglicTriglicééridosridos elevadoselevados* Infecciones* Infecciones

OtrosOtros factores promotores de la factores promotores de la calcificacicalcificacióónn::

* * HipercalcemiaHipercalcemia

* * HiperfosfatemiaHiperfosfatemia

Factores Factores represoresrepresores de la de la calcificacicalcificacióónn::

* Inhibidores de la * Inhibidores de la cristalizacicristalizacióónn

* * MecanismosMecanismos celularescelulares de defensade defensa

Inhibidores de la Inhibidores de la cristalizacicristalizacióónnNucleaciNucleacióónn HeterogHeterogééneanea

(A)

(B)

Nucleante heterogéneo

Inhibidor de lanucleaciónheterogénea

* * Inhibidores de la Inhibidores de la cristalizacicristalizacióónn::-- PirofosfatoPirofosfato11

-- FitatoFitato22

-- (Mg)(Mg)

1.1.-- KA KA LomashviliLomashvili, S , S CobbsCobbs, RA , RA HennigarHennigar, KI , KI HardcastleHardcastle, WC , WC OO’’NeillNeill. . PhosfatePhosfate--inducedinduced vascular vascular calcificationcalcification: : rolerole of of pyrophosphatepyrophosphate and and osteopontinosteopontin. . J.Am.Soc.NephrolJ.Am.Soc.Nephrol. 15: 1392. 15: 1392--1401 (2004)1401 (2004)2.2.-- F F GrasesGrases, P , P SanchisSanchis, J , J PerelloPerello, B Isern, RM Prieto, C , B Isern, RM Prieto, C FernandezFernandez--PalomequePalomeque, M , M FiolFiol, O , O BonninBonnin, JJ Torres. , JJ Torres. PhytatePhytate((myomyo--inositolinositol hexakisphosphatehexakisphosphate) inhibits cardiovascular ) inhibits cardiovascular calcificationscalcifications in rats. in rats. Front.BiosciFront.Biosci., 11: 136., 11: 136--142 (2006).142 (2006).

Calcio aortas

400

450

500

550

600

650

700

750

800

850

AIN AIN modificada AIN + 1%IP6 UAR

Grupo

ug /

g te

jido

seco

a,b a,b

MecanismosMecanismos celularescelulares de de defensa :defensa :**HayHay proteinasproteinas que se que se unenunen a la a la hidroxiapatitahidroxiapatita y y actactúúanan seseññalizalizáándolandola::

--movilizanmovilizan macrmacróófagosfagos y y osteoosteoclastos que la clastos que la destruyendestruyen ((OsteopontinOsteopontin ) )

--inhibeninhiben la la acciaccióónn de los de los osteoosteoblastos (blastos ( OsteocalcinOsteocalcin ((BoneBone Gla Gla proteinprotein)) ))

FOSFOPROTEINAS Y FOSFOPROTEINAS Y CARBOXIPROTEINASCARBOXIPROTEINAS

OSIFICACIONOSIFICACION

* * EstudiosEstudios recientesrecientes parecenparecen demostrar que demostrar que proteinasproteinastales como la tales como la osteopontinaosteopontina, , oteocalcinaoteocalcina y y osteonectinaosteonectina, , NONO estestáánn envueltosenvueltos en las en las etapasetapasinicialesiniciales de los de los procesosprocesos de de calcificacicalcificacióónn aaóórticartica, , aunqueaunque desempedesempeññenen una una funcifuncióónn posterior de posterior de regulaciregulacióónn..

GadeauGadeau AP, et al. AP, et al. Time Time coursecourse of of OsteopontinOsteopontin, , OsteocalcinOsteocalcin, and , and OsteonectinAccumulationOsteonectinAccumulation and and calcificationcalcification afterafter acuteacute vesselvessel wallwall injuryinjury. . TheThe journalOfjournalOf HistochemistryHistochemistry and and CytochemistryCytochemistry, 49, 79, 49, 79--86, 2001.86, 2001.

Control del desarrollo de calcificaciones tisulares.

(A) Los inhibidores de la cristalización impiden o dificultan el desarrollo de hidroxiapatita (HAP) o depósito mineral en el tejido lesionado

(B) Los moduladores celulares, entre las posibles acciones, destruirían los microdepósitos minerales mediante la fagocitosis de los mismos.

Factores Factores represoresrepresores

* Inhibidores de la * Inhibidores de la calcificacicalcificacióónn y mecay meca--nismosnismos celularescelulares de defensa de defensa actactúúanansimultsimultááneamenteneamente, , evitandoevitando el el desarrollodesarrolloy y progresiprogresióónn de los de los cristalescristales de de hidroxihidroxi--apatita.apatita.

AcciAccióón protectora de proten protectora de proteíínas de elevada nas de elevada concentraciconcentracióón plasmn plasmáática : la FETUINAtica : la FETUINA

A A HeissHeiss, A , A DuChesneDuChesne, B , B DeneckeDenecke, J , J GrotzingerGrotzinger, K Yamamoto, T , K Yamamoto, T RenneRenne, W , W JahnenJahnen--DechentDechent. . StructuralStructural basis basis ofof calcificationcalcification inhibitioninhibition by by FetuinFetuin--A. A. J J BiolBiol ChemChem, 278, , 278, 1333313333--13341, 200313341, 2003

¿¿CuCuáándondo se se produceproduce la la calcificacicalcificacióónn cardiovascular?cardiovascular?

IndividuosIndividuos sanossanos Individuo conIndividuo concalcificacionescalcificaciones

RepresoresRepresores PromotoresPromotoresRepresoresRepresores PromotoresPromotores

SOLUCIONESSOLUCIONES

ELIMINARELIMINAR CirugCirugííaa

PREVENIRPREVENIR Actuar Actuar previamentepreviamenteo en las o en las primerasprimeras fasesfasesde la de la calcificacicalcificacióónn, , evitandoevitando lalapromocipromocióónn e e incrementandoincrementando loslosfactores factores represoresrepresores

CONCLUSICONCLUSIÓÓNN

* Es * Es necesarionecesario identificar factores identificar factores promotores, promotores, relacionarlosrelacionarlos con el con el tipotipode de calcificacicalcificacióónn y estudiar y estudiar ccóómomoevitarlosevitarlos..

* Es * Es necesarionecesario identificar factores identificar factores represoresrepresores y estudiar y estudiar sussus efectosefectos