_deficit primitivi dei fagociti

5/8/2018 _Deficit Primitivi Dei Fagociti - slidepdf.com

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Rivista di Immunologia e Allergologia Pediatrica

05/2010 • xx-xx: rubrica??

I dietti primitivi dei agociti: dal sospetto

diagnostico alla terapiaa cura della Commissione di Immunologia della SIAIP

Fabio Cardinale 1 (coordinatore) Baldassarre Martire 2, Carlo Capristo 3, Fabio Cardinale 4,Michele Fiore 5, Silvana Martino 6, Viviana Moschese 7,Annarosa Soresina 8

Gli Autori dichiarano di non ave re alcun confitto di interesse rispetto agli argomenti trattati nell’articolo.

Parole chiave: agociti, neutropenia, meccanismi antimicrobici

1 MANCA QUESTO RIFERIMENTO; 2 Dipartimento di Biomedicina dell’Età Evolutiva, Azienda Ospedaliero-Universitaria “Policlinico-Giovanni XXIII”, Bari; 3 Dipartimento di Pediatria, Seconda Università di Napoli; 4 Struttura Complessa di Medicina e Pneumo-Allergoimmu-nologia Pediatrica, Azienda Ospedaliero-Universitaria “Policlinico-Giovanni XXIII”, Bari; 5 Pediatra di Libera Scelta, Consigliere NazionaleFIMP, Genova; 6 Ospedale Regina Margherita, Università di Torino; 7 Policlinico Tor Vergata, Università “Tor Vergata”, Roma; 8 ClinicaPediatrica, Università di Brescia. Con la collaborazione di Teresa Perillo, U.O. di Pediatria “Federico Vecchio”, Dipartimento di Biomedicinadell’Età Evolutiva, Università di Bari

[email protected]

IntroduzioneI agociti (granulociti neutroli, monociti e macroa-gi) costituiscono la prima linea di diesa contro leinezioni batteriche e ungine, esplicando unzionidiverse, ordinatamente concatenate e perettamenteintegrate con quelle del sistema linocitario, e rappre-sentano per questo le cellule che meglio esprimono

la complessità delle interazioni tra immunità innatae adattativa. Difetti numerici di queste linee cellulario delle loro unzioni biologiche si traducono clinica-mente in un’aumentata suscettibilità alle inezioni conspiccata tendenza alla cronicizzazione e che spessosi rivelano scarsamente sensibili alla antibioticotera-pia. Le infezioni si localizzano a livello di cute, mu-

AbstractIl panorama dei dietti congeniti dell’immunità innata e in particolare dei agociti, si è arricchito negli ultimi anni di nuoveimportanti conoscenze sotto il prolo della siopatologia e della caratterizzazione molecolare di tali malattie. Questi pro-gressi hanno anche portato alla identicazione di dietti agocitari caratterizzati da una suscettibilità selettiva verso inezionisostenute da un gruppo limitato di patogeni o da un solo agente infettivo. D’altro canto la creazione di registri nazionali dimalattia, come quello delle Neutropenie e della Malattia Granulomatosa Cronica, hanno consentito di comprendere megliola storia naturale di queste immunodecienze e di prospettare nuove e più accurate metodologie di approccio diagnosticoe terapeutico. Scopo di questo lavoro è di illustrare tali novità e di fornire alcune indicazioni per il sospetto diagnostico e lagestione integrata di questi bambini tra centro specialistico e pediatra di famiglia.



I dietti primitivi dei agociti: dal sospetto diagnostico alla terapia4

cose e linonodi, che costituiscono le prime barriereanatomiche all’invasione microbica: da qui possonopoi diffondersi a tutti gli altri organi. I difetti a ca-rico delle cellule agocitarie possono essere di tipoquantitativo o unzionale, riguardare cioè la capacitàdi raggiungere il ocolaio d’inezione (chemiotassi ),di agocitare il microrganismo (agocitosi ) o di elimi-narlo attraverso il proprio corredo enzimatico (killingbatteric o). Attualmente sono noti 29 difetti congenitidiversi della unzione e del numero dei agociti 1. Inquesto gruppo di patologie sono compresi: 1) diettidel numero dei granulociti neutroli; 2) dietti dei mec-canismi antimicrobici non ossidativi come il decit deigranuli specici; 3) i dietti dell’attività antimicrobicadi tipo ossidativo tra cui le varie orme di malattiagranulomatosa cronica, il decit di mieloperossidasie la micobatteriosi atipica amiliare e 4) i dietti della

chemiotassi, che includono i decit di adesione leuco-citaria (LAD I, LAD II e LAD III) e la immunodecienzacon Iper Ig-E.

Principali dietti del numero dei granulocitineutrofliSi denisce neutropenia una conta granulocitaria nelsangue perierico ineriore a 1500/mm3, per pazientidi età superiore a 1 anno, ineriore a 1000/mm3 al di

sotto del primo anno di vita. Questa condizione puòderivare da una ridotta produzione di granulociti a li-vello midollare, da un dietto della mobilizzazione deineutroli dal midollo osseo verso il sangue periericoo da una esagerata apoptosi.

Neutropenia Congenita Severa La Neutropenia Congenita Severa è una immunode-cienza geneticamente eterogenea con una incidenzaattualmente stimata intorno a 1:200.000, caratterizza-ta da un basso valore dei PMN (inferiore a 500/mmc3,

spesso a 200/mmc3

), esordio sintomatologico precocecon inezione ombelicale, ulcere orali, inezioni polmo-nari, perineali o perirettali e presentazione isolata osindromica. Numerosi sono i geni implicati 2: può es-sere ereditata come condizione autosomica recessiva(malattia di Kostmann) associata a mutazioni del geneHAX1, implicato nella down regolazione del meccani-smo intrinseco mitocondriale dell’apoptosi, o come con-dizione autosomica dominante con mutazioni del geneELA2 che codica per l’elastasi granulocitaria, proteinacomponente dei granuli primari. Sono state descritte

mutazioni del gene GFI1 nel dominio zinc nger, chehanno come bersaglio ELA2 e del recettore per il G-CSF (CSF3R gene ). È stata recentemente identicatauna nuova orma sindromica di neutropenia congenita associata a malormazioni cardiache e urogenitali, le-gata a mutazione del gene G6PC3 che codica per lasubunità catalitica 3 della glucosio-6-fosfatasi. Mutazio-ni del gene WASP (Wiskott-Aldrich syndrome protein)inne, sono state identicate in maschi con NeutropeniaCongenita Severa isolata a trasmissione X-recessiva. Èancora in gran parte sconosciuto il meccanismo respon-sabile della neutropenia; è stato suggerito che questemutazioni geniche comportino l’attivazione intramidol-lare di meccanismi pro-apoptotici dei precursori mie-loidi. L’esame del midollo rivela un arresto maturativoallo stadio promielocitico mentre l’esame dello striscioperierico mostra l’assenza parziale o completa di mie-

lociti, metamielociti, orme a banda o neutroli maturi,talvolta con associate monocitosi ed eosinolia. Alcuneorme di neutropenia congenita grave, in particolarequella causata da mutazione del G-CSFR presentanoun rischio elevato di evoluzione verso sindrome mielo-displastica o leucemia mieloide. Il trattamento si basasulla somministrazione di G-CSF che attiva la matura-zione dei granulociti orzando il blocco maturativo tralo stadio promielocitico e quello metamielocitico, edesercita anche una azione antiapoptotica 3. Laddove visia disponibilità di un donatore compatibile, va preso

in considerazione il trapianto di midollo osseo.

La Neutropenia CongenitaSevera è una immunodefcienzageneticamente eterogeneacaratterizzata da un basso valore dei PMN, esordio

sintomatologico precoce coninezione ombelicale, ulcereorali, inezioni polmonari, perineali o perirettali e presentazione isolata osindromica



f. Cardinale et al. 5

Neutropenia ciclica Come la Neutropenia Congenita Severa, è causatada mutazioni sporadiche o ad ereditarietà autoso-mica dominante del gene ELA2, ma localizzate inposizioni diverse 4. La neutropenia ciclica è carat-terizzata da oscillazioni periodiche della conta deineutroli con intervalli di circa 21 giorni (il range puòvariare dalle 2 alle 6 settimane), nei quali la neutro-penia dura in media 3-6 giorni potendo raggiungereun nadir < 200/mmc3. In alcuni casi può associarsiuna oscillazione dei reticolociti e della conta piastri-nica o monocitosi con eosinolia. Di solito, durante ilnadir si osservano ebbre, gengivostomatite, aringi-te e infezioni cutanee. Infezioni più gravi includonopolmonite, enterocolite necrotizzante con peritonitee sepsi da Escherichia coli o Clostridium perringens.Quando il paziente giunge all’attenzione del medi-

co, tuttavia, la conta dei neutroli può già essere inase di recupero, pertanto, porre la diagnosi di neu-tropenia ciclica può richiedere 2-3 conte ematichea settimana per 6 settimane, intese a osservare laperiodicità del ciclo e a distinguerle dalle altre ebbriperiodiche senza neutropenia. Il reperto midollaredurante la ase neutropenica evidenzia una ipopla-sia cellulare e un arresto maturativo allo stadio delmielocita; la ciclicità dell’attività midollare è osserva -bile anche nella serie eritroide. Inoltre, non sembraesservi un aumentato rischio di mielodisplasia o di

leucemia mieloide acuta. Per la prevenzione delleinezioni al nadir del ciclo è stato raccomandato l’im-piego prolattico di G-CSF.

Dietti dei meccanismi antimicrobici di tiponon ossidativo

Defcit dei granuli secondari Il decit dei granuli specici dei PMN è una rara ma-

lattia genetica causata da mutazioni del gene CAAT/enhancer binding protein ε (C/EBPε) che codicaper un fattore di trascrizione mieloide-specico 5. Igranuli specici compaiono, durante la dierenzia-zione dei precursori neutroli, più tardivamente ri-spetto ai granuli azzuroli o primari, allo stadio cioèdi promielocita /mielocita e contengono principal-mente lattoferrina e altri enzimi lisosomiali. La lorocomparsa richiede una precisa coordinazione edattivazione sequenziale di numerosi geni che codi-cano per fattori di trascrizione fra i quali GATA-1,

GATA-2, PU.1, c-myb, e vari membri della famigliaC/EBP. Le mutazioni del gene C/EBPε, che è statomappato sul cromosoma 3q21-q23, sono trasmessequasi sempre come carattere autosomico recessivoe determinano un blocco maturativo dei granuloci-ti allo stadio di mielociti con conseguente assenzadei granuli specici, acilmente evidenziabile neglistrisci di sangue perierico o in immunofuorescenzacon anticorpi anti-lattoferrina. L’abnorme maturazio-ne dei PMN è dimostrata anche dalla presenza dinuclei bilobati e di diverse altre anomalie delle pro -teine contenute nei granuli, quali la riduzione dellalattoerrina, delle deensine, della transcobalmina I,delle gelatinasi e delle collagenasi anche a caricodegli eosinoli e delle piastrine. La diminuzione delrilascio delle proteine contenute nei granuli piastrini-ci è probabilmente il motivo della diatesi emorragica

osservata in alcuni pazienti. In vitro si evidenzianoanche anomalie unzionali quali riduzione della che-miotassi, della agocitosi e del killing intracellularebatterico. In conseguenza del difetto, i pazienti pre-sentano un’aumentata suscettibilità alle inezioni bat-teriche soprattutto da Staphylococcus aureus, Pseu- domonas aeruginosa e Candida albicans.

Principali dietti dei meccanismi

antimicrobici di tipo ossidativoL’esposizione dei agociti a germi opsonizzati determi-na una rapida attivazione metabolica, soprattutto delloshunt degli esoso-monofosfati che si accompagna adun incremento del consumo di ossigeno e di glucosio.Un ruolo fondamentale nel “burst respiratorio” è svoltodal sistema della nicotinamide-adenina-dinucleotide-fosfato ossidasi. Questo enzima è una avoproteinadi membrana che trasferisce elettroni dalla NADPHall’ossigeno molecolare (O2) con ormazione di ionesuperossido (O2

–), che all’interno del agosoma si tra-

sforma poi in acqua ossigenata (H2O2) e ipoclorito(HOCl) ad opera rispettivamente della superossido di-smutasi e della mieloperossidasi lisosomiale. Il killingdei microrganismi agocitati è legato alla produzionedi questi prodotti reattivi dell’ossigeno che danneggia-no la membrana batterica provocandone la morte. Undietto in una qualsiasi delle componenti dell’ossidasi,come pure dietti associati alla generazione del coat-tore NADPH come nei casi di grave decit di G6PDo di glutatione sintetasi, possono causare un diettodell’attività microbicida ossigeno-dipendente.




Malattia Granulomatosa Cronica Rappresenta il prototipo dei dietti unzionali dei neu -troli e può essere causata dal difetto di ciascuna dellequattro subunità proteiche formanti la NADPH-ossida-si, che può essere assente, ridotta o funzionalmentedifettiva e ciò spiega l’eterogeneità genotipica dellamalattia. Il complesso molecolare NADPH ossidasiè costituito da 4 subunità: due molecole, p22phox (subunità α) e gp9lphox (subunità β), che ormano ilcomplesso denominato citocromo b558, costitutiva-mente indovato sulla membrana cellulare e su quelladi specici granuli e vescicole secretorie del granulo-cita neutrolo: questo complesso contiene due gruppieme e due gruppi FAD necessari per il trasporto deglielettroni dall’NADPH citoplasmatico all’O2 contenutonel fagosoma. Altre due proteine, rispettivamente di47 e 67 kDa, sono presenti esclusivamente nel cito -

plasma; una terza proteina, p40 phox presente nelcitosol è coinvolta nella stabilizzazione del complessop47/p67phox nei fagociti a riposo. In seguito all’atti-vazione cellulare, che può essere indotta da una seriedi stimoli (microorganismi o peptidi batterici opsoniz-zati, frazione C5a del complemento, ecc.) le vescicolesecretorie si ondono con la membrana plasmatica delfagocita e ciò determina il passaggio del citocromob558 sulla membrana cellulare del fagocita. Nellostesso tempo anche le proteine citosoliche p47 e p67phox, dopo essere state fosforilate, traslocano sulla

membrana plasmatica, dove interagiscono con il com-plesso b558 determinando così il denitivo assem-blaggio del complesso enzimatico NADPH in gradodi svolgere la piena attività ossidasica.Nel processo di traslocazione sono coinvolte altreproteine di basso peso molecolare “GTP-binding pro-teins” appartenenti alla amiglia rac: in particolarerac1, che si lega al complesso delle proteine citosoli-che p47, p67 e p40 phox. Un’altra proteina di bassopeso molecolare rap1A localizzata in associazione alcitocromo b558 sulla membrana dei granuli e delle

vescicole secretorie, è coinvolta nella regolazionedell’attività ossidasica 6.Nel 70% circa dei casi la CGD è causata da unamutazione del gene che codica per la subunitàgp91 phox, localizzato sul braccio corto del cromoso-ma X (Xp21.1). Le varianti autosomiche recessive sonoinvece causate da mutazioni del gene per la subunitàp22 phox che mappa sul braccio lungo del cromoso-ma 16 (16q24), circa il 5% dei casi, oppure dei geniper p47 phox o p67 phox che mappano rispettiva-mente sul braccio lungo del cromosoma 7 (7q11.23)

e sul braccio lungo del cromosoma 1 (1q25) e cherappresentano rispettivamente il 20% e il 5% circa ditutti i casi di CGD 7. Di recente è stata identicata laprima mutazione a carico di NCF4, gene che codicaper la subunità proteica p40phox 8.La malattia esordisce in genere molto precocemente:l’età media all’esordio dei sintomi è di 1 anno. Laorma X recessiva ha generalmente un esordio più pre-coce di quella autosomica recessiva che in alcuni casipuò manifestarsi anche in età adulta 9. Tutti gli organipossono essere interessati; tuttavia le inezioni più re-quenti interessano i polmoni, i linfonodi e la cute.Caratteristiche peculiari dell’inezione sono l’elevatarequenza, il tipo di agente eziologico e l’evoluzio -ne granulomatosa delle lesioni inammatorie. Questigranulomi, costituiti da cellule giganti e macroagi in-arciti di lipidi, provocano distruzione dei parenchimi

e determinano requentemente stenosi del tratto ga-strointestinale o urinario, tali da richiedere correzionechirurgica.La diusione dell’inezione è acilitata dal atto che ileucociti, che hanno agocitato ma non ucciso i micro-organismi nella sede dell’inezione primitiva, possonodi atto trasportarla a distanza interessando rene, mu-scoli, pericardio, SNC ed altri organi.Va segnalato che, a ronte della aspecicità del qua-dro clinico, alcune maniestazioni, quali le inezio-ni da Aspergillo, le piodermiti recidivanti, l’ascesso

granulomatoso epatico e l’osteomielite, indirizzanoortemente il sospetto verso la diagnosi di malattiagranulomatosa cronica. I patogeni più frequentemen-te in causa sono germi catalasi positivi, in grado di

La malattia granulomatosacronica esordisce in generemolto precocemente.

Caratteristiche peculiaridell’inezione sono l’elevatarequenza, il tipo di agenteeziologico e l’evoluzionegranulomatosa delle lesioniinfammatorie.




degradare la quota di H202 da essi stessi prodotta:Staphylococcus aureus, Escherichia Coli, Salmonella,Klebsiella, vari ceppi di Pseudomonas, saproti qualiSerratia marcescens, Staphylococcus epidermidis, En- terobacter, Burkholderia Cepacia, e unghi, soprattut-to Aspergillus spp. e Candida spp. La diagnosi dellamalattia granulomatosa cronica si basa sullo studioin citouorimetria con DHR123 del burst respiratoriogranulocitario, valutando la generazione di superossi-do e dei metaboliti intermedi dell’ossigeno.

Defcit di mieloperossidasi (MPO)Costituisce il più requente dietto unzionale dei gra-nulociti con una incidenza che varia da 1:2000 a1:4000 rispettivamente per il decit parziale e tota -le 10. La malattia si trasmette con modalità autosomi-ca recessiva, ma mutazioni nel gene codicante per

MPO che mappa sul braccio lungo del cromosoma17 sono state identicate solo in un modesto nume-ro di soggetti aetti, suggerendo che altri loci geni-ci possano determinare indirettamente un decit diMPO. Il suo riscontro è per lo più occasionale ed èlegato all’analisi di espressione dell’enzima che vieneeffettuata da molte macchine conta-globuli per l’ese-cuzione automatica dell’esame emocromocitometrico.La mieloperossidasi viene espressa dai granulociti inuna ase precoce di maturazione da mieloblasto apromielocita e contribuisce insieme ad altre proteine

ad attività antimicrobica come lisozima e deensine,a costituire i granuli primari dei granulociti. L’attivitàantimicrobica dell’enzima dipende dalla capacità disintetizzare acido ipoclorico a partire dal perossidod’idrogeno generato dai granulociti attivati per eettodella NADPH ossidasi. Questa condizione risulta esse-re quasi sempre asintomatica o si maniesta come au-mentata suscettibilità a infezioni cutanee da candida.Ciò potrebbe essere dovuto alla presenza di una resi-dua attività enzimatica specie nei granulociti eosinolio ad un più eciente burst respiratorio granulocitario

reso possibile dall’assenza di HOCl che normalmenteinattiva le ossidasi cellulari. Decit acquisiti di MPOpossono realizzarsi in corso di leucemia mieloide, lin-foma di Hodgkin, sideropenia e diabete mellito.

Micobatteriosi atipica amiliare Le cellule della linea monocitaria giocano un ruoloondamentale nella diesa contro le inezioni da pato-geni intracellulari. Dopo l’ingresso di questi patogeninell’organismo segue la loro captazione e agocitosida parte dei monociti e delle cellule dendritiche che

così attivate sono in grado di produrre IL-12. Questainteragendo con il suo recettore espresso sulle celluleT e NK, innesca una serie di eventi biochimici cheportano alla trascrizione dei geni inducibili dall’IL12,in particolare IFN-γ. La risposta ad interferon-gammaè mediata da un recettore, costituito da due subunità(IFN-γR1 ed R2) che costituiscono un eterodimero; aseguito del legame della citochina con il recettore siha attivazione delle chinasi Jak-1 e Jak-2, associate alcomplesso recettoriale; queste, a loro volta osorilanole proteine di trasduzione di segnale STAT-1. Dopo ladimerizzazione STAT-1 migra nel nucleo e attiva unacascata di eventi di trascrizione nucleare e attivazionecellulare che si traducono nell’espressione di enzimicome la sintetasi dell’ossido nitrico inducibile (NOS2)e quindi la sintesi di ossido nitrico, i cui metabolitisono estremamente tossici per i patogeni intracellulari.

L’importanza della IL-12 e del IFN-γ nella diesa con-tro microorganismi intracellulari, è testimoniata dalladescrizione di pazienti con inezioni gravi e dissemi-nate da questi patogeni, in particolare micobatteri esalmonelle, che presentano mutazioni in quattro genidiversi che codicano per queste due citochine o peri loro recettori 11. Queste mutazioni deniscono unacondizione nota come micobatteriosi atipica amiliare che comprende un gruppo di malattie a trasmissioneautosomica recessiva. Le mutazioni note riguardanoil gene IFNGR1 o IFNGR2 codicanti rispettivamente

per la subunità 1 e 2 del recettore del IFN-γ e possonoimpedire la sintesi della proteina o causare la produ-zione di una proteina disfunzionale. Nelle forme clini-camente severe la diagnosi si basa sull’analisi citofuo-rimetrica di espressione delle catene del recettore perinterferon-gamma o su test funzionali; per la diagnosigenetica denitiva occorre l’analisi di sequenza deidue geni. La malattia si manifesta con infezioni soste-nute da micobatteri non tubercolari o dopo vaccina -zione antitubercolare con bacillo di Calmette-Guerin(BCG); questi patogeni che generalmente causano

inezioni limitate ai linonodi o alla cute, nei pazientiaetti da micobatteriosi atipica amiliare sono invececausa di inezioni disseminate, con epatosplenome-galia ed osteomieliti ad esito frequentemente fatale.Quadri clinici simili ma a prognosi più benigna sonostati osservati in pazienti con dietti a carico di geniche codicano per la subunità p40 della IL-12, perla catena β1 del suo recettore e di STAT-1 12. La pre-cisa caratterizzazione del dietto genetico infuenzanotevolmente la prognosi e modica l’approccio tera-peutico. Infatti nei pazienti con forme cliniche severe,




sostenute da mutazioni dei geni codicanti per il re-cettore per interferon-gamma, il trattamento di scelta èil trapianto di midollo osseo. Nelle forme in cui sianocoinvolti i geni che codicano per IL-12 o per il suorecettore, è opportuno invece ricorrere alla sommini-strazione di interferon-gamma, in quanto la rispostaalla citochina è completamente conservata.

Principali dietti unzionali (chemiotassi)

Dietti delle proteine di adesione 13. Congurano ilprototipo dei dietti correlati alle unzioni di membra-na dei monociti-macrofagi: i granulociti, funzional-mente competenti ed in numero normale, non sono ingrado di raggiungere i siti d’inezione e si ormano

tipicamente ascessi cutanei “freddi”, necrotizzanti esenza ormazione di pus, con estese perdite di sostan-za e rischio incombente di sepsi. I germi più frequen-temente in causa sono Stalococchi e Pseudomanas.La malattia, nella orma ad espressività completa, èrapidamente atale, se non s’interviene con misure diprolassi antimicrobica e antifungina.Decit di adesione leucocitaria (LAD) è una rara im-munodecienza primitiva a trasmissione autosomicarecessiva; di questa malattia sono note tre orme, di -stinguibili sia geneticamente che clinicamente. Il LAD

di tipo I è dovuto a dietti di espressione e/o unzionedi CD18, la subunità comune alle β2-integrine espres-sa esclusivamente dai leucociti. Afnché CD18 possaessere trasportato sulla membrana deve associarsiad una delle tre subunità ala delle integrine a co -stituire un eterodimero. Il complesso CD11a/CD18(α1/β2), noto come LFA-1, partecipa al processo diadesione stabile dei leucociti all’endotelio legandoICAM-1, molecola di supercie espressa sulle cellu-le endoteliali; attraverso questo processo, i leucocitipossono iniziare il processo di extravasazione e mi-

grazione verso il sito inammatorio. Inoltre CD18 siassocia a CD11b a formare Mac-1, capace di legarebronectina e il rammento C3b inattivato del comple-mento, contribuendo così ai processi di adesione efagocitosi. La funzione del terzo complesso costituitoda CD11c e CD18, non è ancora del tutto chiarita.Questa stretta associazione tra CD18 e le tre subu-nità _ comporta che i pazienti con LAD-1 presentinomancata espressione sulla membrana delle celluleleucocitarie di tutte e tre le subunità α oltre che dellasubunità β2. Il decit di questa molecola codicata

dal gene ITG82(21q22.3) determina un difetto pres-soché generalizzato nell’adesione leucocitaria e nellamigrazione di queste cellule nei siti di inammazione.Il LAD-1 nella sua forma classica si manifesta entro iprimi mesi di vita con ritardata caduta del cordoneombelicale ed inezioni cutanee caratterizzate dallascarsa ormazione di pus e requente esito in cica -trici. È sempre riscontrabile marcata leucocitosi (conconta leucocitaria anche superiore a 50000/mm3),che contrasta con la guarigione lenta delle erite e lascarsa ormazione di pus; in età giovanile è requenteil riscontro di una severa paradontopatia.La LAD-II (disordine congenito di glicosilazione) è unarara malattia a trasmissione autosomico recessiva ca-ratterizzata da leuocitosi e periodontite ma non si os-serva ritardo nella caduta del cordone ombelicale e lasuscettibilità alle infezioni è meno marcata che nel LAD-

I. Inoltre i soggetti affetti presentano ritardo mentale eritardo di crescita oltre che fenotipo gruppo-ematicoBombay. Alla base della malattia vi è un difetto dellasintesi di glicoproteine contenenti il monosaccaride u-cosio. Tra queste, il Sialil Lewis-X (CD15s) è espressosui leucociti e unziona da ligando per le selectineespresse sull’endotelio (L-selectina, P-selectina, E-selec-tina). Il decit di CD15s sulla membrana dei leucoicitiaffetti da LAD-II determina un difetto nella fase di inte-razione debole (rolling) tra leucociti ed endotelio cheè mediata dalle selectine. La base genetica del LAD-II

è stata identicata in un dietto a carico della proteinatrasportatrice il GDP-fucosio nel complesso del Golgi(FUCT1). Per il trattamento del LAD-II è stata propostala somministrazione di ucosio ecace nel migliorareil grado di glicosilazione delle proteine.La diagnosi differenziale fra LAD-I e LAD-II si basasull’analisi citofuorimetrica dell’espressione di CD18e su test di adesione granulocitaria a cellule endote-liali attivate. I granulociti di pazienti con LAD-I nonesprimono o esprimono bassi livelli di CD18 sulla su-percie cellulare e aderiscono male alle cellule endo-

teliali. I granulociti dei pazienti con LAD-II esprimononormalmente CD18, ma mostrano un’anomala ade-sione a cellule endoteliali attivate da IL-1. Anticorpidiretti contro la sialil-Lewis X possono essere usati incitouorimetria per la quanticazione della proteina.Una nuova variante autosomica recessiva del difettodi adesione leucocitaria è stata recentemente iden -ticata: LAD-III. Le alterazioni unzionali e il quadroclinico sono simili alla LAD-I, con associata una par-ticolare tendenza emorragica legata a un dietto diaggregazione piastrinica. Il difetto genetico interessa




una proteina Rap-1 coinvolta nella attivazione delleβ integrine dei neutroli ma anche dei linfociti T edelle piastrine e codicata dal gene KINDLIN3.

Immunodefcienza con Iper-IgE (HIES)Sotto il prolo nosologico questa malattia è stata direcente inserita nell’ambito dei dietti primitivi dei a-gociti 1, anche se la sua patogenesi come vedremo èeterogenea e investe numerosi aspetti della unzionelinfocitaria. Il difetto molecolare riguarda il “pathway”biochimico JAKs-STATs costituito da numerose moleco-le proteiche coinvolte nella trasmissione del segnaledalla membrana cellulare al nucleo e quindi nel con-trollo di molte importanti funzioni cellulari.Si conoscono attualmente 2 varianti genetiche: in en-trambe le orme sono costanti IgE sieriche elevatissi-me, eosinolia, dermatite, ed inezioni ricorrenti (so-prattutto di cute e polmoni); per la diagnosi è sempreindispensabile lo score clinico di Grimbacher 14.

HIES Autosomica Dominante da mutazione di STAT3 15

STAT3 rappresenta una molecola chiave nella trasmis-sione e trascrizione del segnale da parte di moltissimecitochine e attori di crescita ed ha la capacità di at-tivare differenti set di geni in molteplici tipi cellulari.Mutazioni in eterozigosi di STAT3 sono presenti in

circa il 75% dei pazienti con AD-HIES. Tutte le ma-nifestazioni tipiche della “Sindrome di Giobbe” sonopresenti in questa orma:Dermatite , compare in genere nei primi due mesi divita: è una dermatite cronica papulo-pustolosa e pruri-ginosa legata alla colonizzazione della cute da partedegli Stalococchi aureus e coagulasi-negativi conformazione di noduli cutanei-sottocutanei scarsamentedolenti e tendenti alla colliquazione: “ascessi freddi”,oggi meno requenti grazie alla prolassi antisettica eantibiotica.

IgE sieriche elevate : > 2.000 UI/ml dopo i 5 anni divita, spesso con picchi molto più alti. In età adultail livello tende a scendere entro i limiti della norma.Le IgE sono policlonali e rivolte con titoli altissimi siacontro antigeni di S. aureus e Candida sia contro ipiù svariati antigeni e allergeni. Nonostante i livellistraordinari di IgE e l’intensa positività del prick testverso molti antigeni, c’è una paradossale assenza dimanifestazioni cliniche di ipersensibilità di tipo “rea-ginico” (analassi, orticaria, angioedema, asma aller-gico). Questo paradosso è tipico della AD-HIES con

mutazione di Stat3 ma non delle AD-HIES variants.Gravi inezioni ricorrenti : soprattutto a carico di cutee polmoni e causate principalmente da miceti, stalo-cocchi e altri batteri extracellulari piogeni. Caratteri-stica della forma di HIES da decit di STAT3 è una ab-norme modalità di riparazione del processo di fogosidel tessuto polmonare (“lung aberrant healing”) conormazione di bronchiectasie e soprattutto di pneuma -toceli che a loro volta predispongono a sovrainezionida batteri gram-negativi.Maniestazioni extra-immunologiche: ritenzione deidenti decidui, alterazioni scheletriche, osteopenia efragilità ossea, iperlassità ligamentosa.

HIES Autosomica Recessiva (AR-HIES)È una forma molto rara e grave, caratterizzata dasopravvivenza molto ridotta e precoce mortalità.

Sono assenti le manifestazioni extra-immunologichee a tendenza alla ormazione di pneumatoceli, trat-to quest’ultimo che consente di dierenziare enotipi-camente questa forma dalla HIES STAT3 mutata. Sicaratterizza invece per una particolare suscettibilitàalle inezioni virali, a patologie autoimmuni e alle ma-nifestazioni vasculo-emorragiche a livello del sistemanervoso centrale.La maggior parte delle HIES autosomico recessivesono causate da mutazioni di DOCK8 gene localiz-zato sul cromosoma 9p che codica per una proteina

(dedicator della citokinesi 8) implicata nella regolazio-ne del citoscheletro dell’actina, come recentemente di-mostrato da uno studio multicentrico internazionale 16.Il enotipo clinico di questi pazienti è caratterizzatoda inezioni polmonari e virali severe, in particolareda herpes virus e da mollusco contagioso, eczemaatopico, oltre che eosinolia e IperIgE.In un unico paziente giapponese è stata identicatauna mutazione in omozigosi del gene tyk2 codicanteper la tirosin- kinasi 2 17.

Patogenesi delle alterazioni immunologiche delle HIES 18

1) I meccanismi che determinano livelli altissimi diIgE sieriche in tutte le forme di HIES sono ancorain gran parte sconosciuti; l’ipotesi principale restaquella di una produzione di citochine con eettosoppressivo sulla produzione di IgE, in particolarel’IFN-γ, prodotto da T linfociti e cellule NK sotto lostimolo di IL-21, citokina a sua volta Th-17 e STAT3-dipendente.

2) Sotto stimolo antigenico (batteri Gram+, Gram- emiceti) i linfociti Th-17 inducono la produzione di




molecole ad attività chemiotattica verso neutroli emacrofagi e l’attivazione della ossido-nitrico sinte-tasi (NOS), enzima provvisto di importante azioneanti-stalococcica. Questo meccanismo sottende-rebbe al ben noto decit di chemiotassi ” dellaSindrome di Giobbe, con gli “ascessi freddi” e latorpidità delle lesioni polmonari croniche e alla su-scettibilità alle infezioni da stalococchi.

3) DOCK 8 appartiene ad una amiglia di proteineespresse in vari organi (placenta, polmone, rene epancreas) che regolano la migrazione, l’adesionee la crescita cellulare. Il decit di DOCK8 è re-sponsabile della alterazione delle unzioni eettricidelle cellule T e della differenziazione dei linfocitiTh17.

4) Il decit di TYK2 comporta nei T-linfociti e macro-agi un grave dietto di risposta a molte citochine:

le mutazioni in omozigosi di TYK2 determinanoun’alterazione della trasmissione del pathway dell’IL-23, che predispone alle infezioni da batteriextracellulari, dell’IFN-γ che giustica la suscettibili-tà alle infezioni da virus, e dell’IL-12 che spiega leinfezioni da germi intracellulari (micobatteri). L’al-terazione della trasmissione del segnale dell’IL-6 eattraverso IL22 con conseguente ridotta produzio-ne di β-defensina, spiega l’assenza dei tipici segnidella inammazione acuta.

Dietti della agocitosiI dietti della agocitosi sono di solito secondari a ine-zioni, farmaci, alcool e malattie sistemiche. I difetti pri-mitivi sono rari, requentemente riconducibili al diettodi opsonizzazione secondario a ipogammaglobuline-mia o al decit congenito di razioni del complemen-to. Il decit primitivo della β actina, malattia ereditariaa trasmissione autosomica dominante estremamenterara, comporta un dietto di polimerizzazione di que-

sta proteina e della organizzazione del citoscheletrocellulare con conseguente alterazione della motilità edella agocitosi 19. Si associa a bassa statura e ritardomentale.

Diagnosi dierenziale dei dietti dei agocitiAl sospetto di decit a carico dei agociti si pervie-ne di ronte a soggetti con inezioni precoci e spes -so gravi, di origine batterica e ungina, che tendono

all’ascessualizzazione o alla disseminazione sistemica;molti dietti agocitari possono tuttavia presentare unagrande variabilità clinica.(Fig. 1) L’anamnesi infettivo-logica deve ornire importanti suggestioni riguardantiil numero, il tipo, la sede delle inezioni e la risposta

alla terapia antiinfettiva. La conoscenza dei patogenicausa di inezione poi, consente da sola di orientare inmaniera corretta l’iter diagnostico verso specici diettidei fagociti (Tab. I) L’esame clinico può differenziarecaratteristiche diagnostiche come il parziale albinismooculocutaneo nella sindrome di Chediak–Higashi , laacies tipica della sindrome da iper IgE o la bassa sta-tura e le alterazioni scheletriche di alcune orme di neu-tropenia sindromica come la Shwachman-Diamond . Levalutazioni di laboratorio devono procedere secondoun insieme di test mirati diretti verso speciche malat-

tie, sulla base delle caratteristiche cliniche del caso esulla prevalenza di ciascun difetto. L’emocromo saràimmediatamente di ausilio, rivelando una neutropeniao una neutrolia; tanto la CGD quanto soprattutto ilLAD decorrono con neutrolia (Fig. 2). La presenza digranuli giganti nel citoplasma consente di sospettare lasindrome di Chediak-Higashi mentre l’assenza di gra-nuli dovrà suggerire il dietto primitivo dei granuli speci-ci. La persistenza della neutropenia una volta superatol’episodio inettivo acuto richiede che venga esploratala possibilità di una orma cronica severa, possibilmen-te congenita. Occorre tuttavia ricordare che la neutro-penia acquisita (anticorpo-mediata, farmaco-indotta opost-infettiva) è di gran lunga più comune delle formecongenite, e richiede solo il monitoraggio dell’emocro-mo no alla risoluzione. Il recidivare delle infezioni

Tab. I. Microrganismi associati a specici diettifagocitari.

Microrganismi Disordini specifci

Aspergillus CGD

Micobatterio atipico Micobatteriosi atipica

Bacillo Calmette-Guerin (BCG)– disseminato

CGD, micobatteriosi atipica

Burkolderia cepacia CGD

Candida – invasiva CGD

Candida – muco cutanea Sindrome da iper IgE, DecitMPO

Serratia marcescens CGD

Staphylococcus aureus CGD, Neutropenia, IperIgE

Batteri catalasi positivi CGD




in un bambino nel quale sia stata documentata unaneutropenia poi regredita, suggerisce l’opportunità diuna conta seriata bisettimanale dei granulociti neutroliper 6 settimane necessaria per stabilire la diagnosi dineutropenia ciclica. L’esame del midollo osseo è indica-

to nel caso di sospetta neutropenia cronica congenitaclinicamente severa, o quando siano interessate altrelinee emopoietiche; il reperto di un arresto maturativodella serie mieloide allo stadio di promielocita, coner-merà la diagnosi.I test richiesti per la diagnosi dei dietti unzionali do-vrebbero essere discussi con un esperto del settore edeseguiti in laboratori specializzati (Fig. 3). In generale,l’indicazione è quella di are un test per CGD virtual-mente in tutti i casi di sospetto dietto agocitario, inparticolare di ronte a inezioni gravi con tendenzaall’ascessualizzazione o alla localizzazione proonda(Tab. II), essendo questa malattia molto eterogenea nel-le sue manifestazioni cliniche. I dati pubblicati del Regi-stro Italiano inatti dimostrano che un terzo dei pazienticon CGD riceve la diagnosi dopo il quinto anno di vitae che il ritardo medio della diagnosi è di oltre 3 annidall’esordio dei sintomi 9. Lo studio del burst respirato-rio granulocitario viene eseguito in citofuorimetria conDHR123, valutando la generazione di superossido edei metaboliti intermedi dell’ossigeno.

Fig. 1. Percorso diagnostico dei dietti dei agociti

Fig. 2. Indagini di laboratorio nei dietti primitivi deifagociti.

Fig. 3. Iter diagnostico dei dietti unzionali dei a-gociti.

Tab. II. Campanelli d’allarme che devono ar pen-sare ad una Malattia Granulomatosa Cronica.

Inezione da Aspergillus spp. a qualsiasi età

Inezione da Serratia marcescens a qualsiasi età

Osteomielite

Linadenite da Stalococco

Ascesso epatico

Ostruzione delle vie digestive e/o urinarie da fogosigranulomatosa




La diagnosi di LAD di tipo 1 si basa su dati clinici sug-gestivi e sul riscontro di leucocitosi neutrola marcatis-sima; la conerma è data dalla dimostrazione in cito -ouorimetria dell’assenza della glicoproteina CD18.Nel più raro LAD tipo 2, la mancata espressione disialil-Lewis X (CD15) sulla supercie dei neutroli e ilriscontro del fenotipo Bombay all’analisi del gruppoeritrocitario confermerà la diagnosi.Pazienti con eczema intrattabile associato ad ascessireddi ricorrenti devono essere indagati per conerma-re una sindrome da iper-IgE. In questo caso sarannodimostrabili, elevati livelli di IgE totali e speciche ver-so S. Aureus e Candida, decit di sottoclassi IgG e

vari difetti dell’attività T linfocitaria, in particolare deiTh17.Di scarsa utilità pratica risultano lo studio della agoci-tosi e della chemiotassi in quanto si tratta di test pocospecici, dicilmente standardizzabili e spesso di di-cile interpretazione.

Per molte delle patologie summenzionate è oggi pos-sibile eseguire l’analisi di mutazione cioè la ricercadel dietto genico della malattia, che rappresenta ilgold standard della diagnosi e che consente anche dieseguire una diagnosi prenatale.

Tutti i test discussi sopra sono incentrati su singoli distur-bi, generalmente causati da una o più mutazioni geneti-che trasmesse tramite ereditarietà mendeliana classica.È probabile tuttavia che future valutazioni dei difettidell’immunità innata coinvolgano analisi simultanee dimolti singoli polimorsmi di nucleotidi (SNPs), sia all’in-terno che all’esterno di regioni codicanti del genomaumano. Diversi specici SNPs sono già stati associatia suscettibilità alle inezioni meno severa, ma probabil-mente più comune dei difetti riconosciuti dei fagociti.

Elementi di terapiaIl trattamento dei pazienti con dietto dei agociti richie-de alcune misure di carattere generale ed altre più spe -ciche diverse secondo il tipo di patologia. In ogni casol’obiettivo ondamentale è quello di prevenire gli episodiinettivi mediante l’adozione di misure d’igiene e normecomportamentali scrupolose (Tab. III). Una rigorosa econtinuativa prolassi antimicrobica e anti-fungina, deveessere osservata dai pazienti con CGD (Fig. 4), LAD,IperIgE (Tab. IV) e con granulocitopenia severa conge-nita. In quest’ultimo caso è indicata la terapia con il G-

Nell’anamnesi inettivologica,la conoscenza dei patogenicausa di inezione consente da

sola di orientare in manieracorretta l’iter diagnostico verso specifci dietti deiagociti.

Per molte delle patologiedescritte è possibile eseguire

l’analisi di mutazione, cioè laricerca del dietto genico dellamalattia, che rappresenta ilgold standard della diagnosi eche consente anche di eseguireuna diagnosi prenatale.

Tab. III. Norme igieniche-comportamentali per ipazienti con difetti primitivi dei fagociti.

• Curare l’igiene personale e in particolare quella del cavoorale: lavare i denti due volte al giorno con perossido diidrogeno e pasta dentiricia al bicarbonato, usare collutorioper ridurre la possibilità di gengiviti.

• Lavare proondamente ogni taglio o abrasione con acqua esapone, proseguire con un antisettico ed inne risciacquarecon perossido di idrogeno.

• Assumere antibiotici prima e dopo qualsiasi trattamentoortodontico.

• Prevenzione della stipsi.• Prolassi vaccinale tranne BCG.• È possibile frequentare la scuola , evitando tuttavia il

contatto con bambini palesemente ammalati.• Non utilizzare campi da gioco con trucioli di legno ma con

supercie liscia o ghiaia.• Evitare di avere ori reschi e piante in casa, la mua spesso

cresce nel terreno.• Inormare immediatamente il proprio medico in ogni caso di

febbre.




CSF che induce la prolierazione e la dierenziazionedei progenitori mieloidi in granulociti neutroli maturiconsentendo di ridurre la requenza e la gravità degliepisodi infettivi (Fig. 5). Nella maggior parte dei difet-ti primitivi dei agociti non è compromessa la rispostaanticorpale agli antigeni vaccinali e quindi questi, conl’eccezione del BCG (Bacillo di Calmette Guerin) per ipazienti aetti da Malattia Granulomatosa Cronica eMicobatteriosi atipica amiliare, possono essere sommi-nistrati in conformità con l’abituale protocollo vaccinale.

Criteri generali per il trattamento degliepisodi inettiviOgni episodio inettivo deve essere considerato comepotenzialmente pericoloso; è quindi corretto adottaremisure d’intervento tempestive e aggressive, che van-no comunque associate a una valutazione approon-dita delle condizioni cliniche del soggetto. È neces-sario are ogni sorzo per isolare il microorganismo

in causa, con particolare attenzione all’Aspergillo,

mediante indagini sierologiche, colturali e bioptiche.Una notazione che va tenuta nella massima consi-derazione per una pianicazione razionale dell’an-tibioticoterapia in caso di Malattia GranulomatosaCronica, riguarda l’utilizzo di armaci attivi su pato-geni intracellulari e quindi in grado di attraversarela membrana cellulare del agocita e di concentrarsiall’interno delle cellule. Solo alcuni antibiotici hannoquesta capacità, quali riampicina, teicoplanina, azi- tromicina, linezolid per i batteri Gram+; ciprofoxaci- na, osomicina, cotrimossazolo per i batteri Gram-.

La terapia deve essere proseguita a lungo anche inpresenza di un signicativo miglioramento degli indicidi fogosi e delle condizioni cliniche del paziente, conl’intento di eradicare denitivamente l’infezione.

Terapia empirica del pazientecon neutropenia ebbrileLe linee guida AIEOP per la terapia empirica delpaziente con neutropenia ebbrile 20 prevedono

Fig. 4. inserire didascalia

Figura 5. Raccomandazioni per il trattamento conG-CSF delle neutropenie

Tab. IV. Prolassi antimicrobica nelle HIES.

Modalità Indicazioni Farmaci

Prolassi Dermatite Bagni quotidiani o a giornialterni in soluzione diIpoclorito di Sodio 0.07%,nuoto in piscine clorate

Prolassi Inezioni batteriche Amoxicillina-Ac.Clavulanico 50 mg/kg/die

Prolassi Inezioni Fungine Itraconazolo sciroppo5 mg/kg/die

Raccomandazioni per il trattamento con G-CSF delle neutropenie(AIEOP-Registro Italiano Neutropenie)

INDICAZIONI




l’associazione di almeno due antibiotici attivi suGram+ e Gram- La scelta dello schema di terapiaempirica iniziale dovrebbe essere basata su datiepidemiologici locali riguardanti il tipo di patoge-no più frequentemente isolato. Sulla scorta di questidati e a parità di ecacia clinica, deve essere pri -vilegiata l’opzione terapeutica di minor tossicità eminor costo.I protocolli di terapia antibiotica empirica usati piùcomunemente sono (Fig. 6):Associazione cetazidime+amikacina. Questa asso-ciazione rimane probabilmente ancora quella da pre-erire in centri con elevata incidenza di inezioni daPseudomonas spp.Associazione piperacillina-tazobactam+amikacina.L’utilizzo di questa associazione può essere consiglia-bile invece in centri con requenti inezioni da strepto-

cocchi o enterococchi.

Uso dei glicopeptidi Parecchi studi in pazienti pediatrici ed adulti hannodimostrato che l’aggiunta routinaria di un antibioticoglicopeptidico (vancomicina o teicoplanina) al proto-collo di terapia antibiotica empirica non è indicata,se non in centri con elevata incidenza di inezioni dastalococchi meticillino-resistenti ed in situazioni clini-che di alta probabilità di infezione da Gram-positivi:è questo il caso del paziente portatore di catetere ve -noso centrale a permanenza.

Modifche della terapia iniziale Le indicazioni alla modica della terapia antibioticaempirica nel paziente non responsivo alle terapie diprima scelta sono poco chiare ed i comportamentinon sono unanimi.Qualunque modica della terapia antibiotica dovreb-be basarsi su obiettivi segni di peggioramento clinicoo suggestivi di una eziologia non coperta dagli anti -biotici somministrati (cellulite perianale, tiite, ecc.), enon sulla semplice persistenza di ebbre, specie se dientità moderata (37-38,5°C). In ogni caso modichedella terapia empirica iniziale non dovrebbero essereeettuate prima di almeno 4 giorni di trattamento ameno che i dati microbiologici non lo giustichino. Inmancanza di segni e sintomi clinici specici e di indi -cazioni microbiologiche, la sola modica empirica diterapia antibiotica accettata da tutti i maggiori esperti

consiste nell’aggiunta di un farmaco antifungino.

Aggiunta di antiungini Sulla base di studi clinici (peraltro eseguiti su casi-stiche assai limitate) è divenuta pratica corrente, inpazienti persistentemente febbrili (> 38°C) e neutro-penici (< 500 PMN/mmc) privi di documentazione diinezione, il somministrare empiricamente un armacoantiungino dopo un periodo variabile di terapia anti-batterica di solito 4-5 giorni). Il farmaco generalmenteimpiegato è l’amotericina B ma la durata della tera-

pia rimane imprecisata.Durata del trattamento Comunemente, la durata della terapia antibioticanel paziente neutropenico aetto da un’inezione documentata non dovrebbe essere inferiore ai 10-14 giorni. Per i pazienti con ebbre di origine scono- sciuta le opzioni sono meno chiare. In questo casoè preeribile proseguire la terapia per 4 giorni dopolo sebbramento, con un minimo di 7 giorni di tratta-mento totale.

Fig. 6. Linee guida AIEOP per la terapia empirica delpaziente con neutropenia febbrile.




Prospettive di cura defnitivaIl trapianto di cellule staminali ematopoietiche da do-natore HLA-identico rappresenta ad oggi l’unica pos-

sibilità di cura denitiva per alcune di queste malattie,come la CGD (Tab. V) e la Neutropenia congenitagrave (Tab. VI) 21 22. La terapia genica, cioè la possibi-lità già adottata per altre immunodecienze primitive,di curare la malattia attraverso la somministrazione dicellule staminali autologhe contenenti una copia sanadel gene alterato, rappresenta sul piano teorico unastrategia terapeutica promettente in particolare per la

CGD, essendo in questo caso implicati geni che co-dicano per proteine metaboliche non coinvolte neiprocessi di proliferazione cellulare. La sicurezza diquesto approccio tuttavia, è stata di recente messa indiscussione in seguito all’insorgenza di prolierazioneleucemica in 5 pazienti aetti da X SCID 23 e di mielo-displasia in 2 pazienti con CGD 23. Tale procedura adoggi deve pertanto essere considerata ancora oggettodi studi sperimentali.

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Tab. V. Raccomandazioni AIEOP-IPINET per il tra-pianto di cellule staminali emopoietiche nella malat-tia granulomatosa cronica.

Il trapianto da donatore HLA identico familiare o non correlatoè ecace nella cura della CGD e rappresenta una valida

alternativa al trattamento convenzionale.Le probabilità di successo sono maggiori se il trapianto èeettuato prima dell’adolescenza e comunque prima che siinstaurino danni d’organo permanenti (< rischio GVHD).

Anche i pazienti con inezione attiva o complicanzeinammatorie croniche sono eleggibili al trapianto, sia purecon un maggior rischio di complicazioni infettive e di GVHD.

Tab. VI. Indicazioni al trapianto di cellule stami-nali emopoietiche nelle neutropeniecongenite gravi(AIEOP-Registro Italiano Neutropenie)

1. mancata risposta al trattamento con G-CSF

2. necessità di dosi elevate di G-CSF(> 20 γ/Kg/die)

3. mutazione isolata del recettore del G-CSF

4. displasia morfologica e anomalie citogenetiche

Il trapianto di cellule staminali

ematopoietiche da donatoreHLA-identico rappresenta adoggi l’unica possibilità di curadefnitiva per alcune di questemalattie, come la CGD e laNeutropenia congenita grave.




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