Deficijencija Clock gena BMAL-1 inducira

dislipidemiju i stvaranje ektopičke masti

BMAL1 i CLOCK geni-centralni cirkadijalni geni

• BMAL 1 = Brain and Muscle ARNT-Like protein 1

Uloga BMAL1 u metabolizmu

• Profiliranje genomskih meta BMAL1 pokazalo povezanost s metabolizmom

• BMAL1 povezan sa podložnošću na hipertenziju i dijabetes tip II• Uloga BMAL-1 i CLOCK u proliferaciji i sazrijevanju β stanica

gušterače• BMAL-1 inducira adipogenezu i regulira funkciju adipocita• Nedostatak Bmal1 povećava arterijsku i vensku trombozu• Miševi s mutacijom u clock genu su pretili i razvijaju metabolički

sindrom-hiperleptinemia, hiperlipidemija i hiperglikemija

• Gubitak funkcije BMAL1 dovodi do razvoja metaboličkog sindroma?

Metoda:

• Kondicionalni Bmal1 (flox/flox) miš koji nosi kondicionalni Bmal1 alel na čijim se egzonima 6 i 8 nalaze loxP mjesta

• Miševi kojima je Bmal1 deletiran u cijelom organizmu dobiveni su križanjem Bmal1 flox/flox miševa sa knockin miševima koji nose gen za Cre rekombinazu s PGK promoterom

• Kontrola: soj C57BL6J

Rezultati :1) Gubitak funkcije Bmal1 gena rezultira povećanjem

respiratornog kvocijenta

Bmal1 -/- = gubitak cirkadijalnog ritma u lokomotornoj aktivnosti

Kontrola = miševi iz okota

LD=light and dark

DD=constant darkness

RQ=omjer volumena ugljikovog dioksida i kisika u izdahnutom zraku

Smanjeno korištenje masti

BMAL1 uključen u iskorištavanje masti kao izvora energije!

2) Prehrana bogata mastima i njen efekt na težinu Bmal1 -/-miševa

3) Razine cirkulirajućih masnih kiselina u serumu Bmal1 -/- miševa su povećane!

TG= trigliceridi

NEFA= neesterificirane masne kiseline

Povećan rizik od razvoja ateroskleroze!

4) Adipociti kod Bmal1 -/- su smanjeni

Mogućnost iskorištenja i pohrane masti u Bmal 1 -/-miševa je manja u odnosu na kontrolu!

Bmal1 ima centralnu ulogu u adipogenezi uzrokovanoj prehranom !

5) Akumulacija ektopičke masti u jetri i skeletalnim mišićima u Bmal1 -/- miševa

Posljedica povećane razine cirkulirajućih masnih kiselina te smanjene mogućnosti adipogeneze i pohrane energije

SAŽETAK:

ZAKLJUČAK:

• Metabolički poremećaj kod Bmal1 -/-miševa nastaje zbog smanjene adipogeneze

• Kod miševa s mutiranim Clock genom metabolički poremećaj nastaje zbog pretilosti, kod Clock mutanata Bmal1 je povećan

• MOGUĆNOST: previše ekspresiran Bmal1 ili Bmal1 u kombinaciji s drugim genima promovira adipogenezu

• Ili BMAL1/mutirani CLOCK kompleks utječu na ekspresiju nekoliko faktora uključenih u regulaciju metabolizma lipida

• Bmal1 aktivnost je usto povezana s metabolizmom lipida