de cuidados continuos en oncologÍa mÉdica · i simposio seom de cuidados continuos en oncologÍa...

TOLEDO

Resúmenes dePonencias

D E C U I D A D O S

C O N T I N U O S E N

O N C O L O G Í A

M É D I C A

30 de Septiembre - 1 de Octubre -2004

I SImposio SEOMTOLEDO

Organiza: Sección de Cuidados Continuos de la SEOM

Declarado de interés Sanitario por:

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Resúmenes dePonencias

D E C U I D A D O S

C O N T I N U O S E N

O N C O L O G Í A

M É D I C A

30 de Septiembre - 1 de Octubre -2004

I SImposio SEOMTOLEDO


I SIMPOSIO SEOM DE CUIDADOS CONTINUOS EN ONCOLOGÍA MÉDICA

La Oncología, especialidad que se ocupa del control del cáncer en todas sus facetas tiene como objetivo princi-pal reducir la mortalidad y la incidencia por cáncer, pero, como señala la Organización Mundial de la Salud (OMS)y la Sociedad Europea de Oncología (ESMO), las medidas encaminadas a mejorar la calidad de vida y a reducir lacarga socio-económica y psicológica de la enfermedad neoplásica, no son menos importantes. A pesar de losavances de nuestros conocimientos, la realidad es que aproximadamente el 50% de los enfermos fallecen por pro-gresión de su enfermedad y muchos lo hacen tras una etapa final en la cual demandan unos requerimientos espe-cíficos de atención a los que también deben tratar de dar respuesta los cuidados continuos.

Los cuidados continuos proporcionan alivio del dolor y otros síntomas (anemia, pérdida acelerada de peso ocaquexia anorexia, depresión, etc.); ofrecen un sistema de ayuda a los pacientes a vivir tan activamente comosea posible; a la familia a adaptarse durante la enfermedad del paciente y en el duelo; responde a otras necesi-dades de los pacientes y sus familias, incluyendo soporte emocional; mejoran en consecuencia la calidad de vidae influyen positivamente en el curso de la enfermedad. Todos estos aspectos, deben ser aplicados de forma pre-coz en el curso de la enfermedad. Tanto la OMS como ESMO y la Sociedad Americana de Oncología (ASCO) pro-pugnan la intervención temprana desde el inicio de la enfermedad tumoral y nunca deben ser limitados a la situa-ción de enfermo “terminal”.

Los Cuidados Continuos son un área donde la investigación rigurosa oncológica dispone de excelentes oportuni-dades de exploración.

Podríamos enumerar múltiples razones para destacar la implicación del oncólogo en el tratamiento del pacientecon cáncer en cualquier momento de su evolución. La demanda del enfermo para evitar situaciones que entien-den como “abandono”, que no se dan cuando existe una estructura de cuidados bien desarrollada en la que eloncólogo está integrado. La evidencia contrastada de que los pacientes con un control sintomático adecuado enlas etapas iniciales de su enfermedad presentan menos síntomas incontrolados en su etapa terminal. La capaci-dad del oncólogo para jerarquizar los problemas de sus pacientes y para coordinar a los diferentes profesionalesque colaboran en los cuidados. Todos ellos son argumentos con la suficiente entidad para explicar la necesidadde la implicación del oncólogo.

La Sociedad Española de Oncología Médica ha desarrollado una línea clara de potenciación científica de losCuidados Continuos, organizando dentro de su estructura una Sección dedicada al estudio y análisis de losCuidados Continuos oncológicos.

En esta línea se enmarca este I Simposio Nacional en Cuidados Continuos que se realiza en Toledo, y que tendráperiodicidad bianual, del que esperamos sea una referente dentro de las actividades científicas de nuestraSociedad.

Este I Simposio está estructurado en torno a seis mesas redondas, sobre aspectos de innegable interés, en lasque además se realiza la presentación de comunicaciones orales a las mesas, contando también con sesiones derevisión y exposición de posters. En estas diferentes actividades participan excelentes profesionales de la onco-logía que nos aseguran el éxito científico de la reunión.

I SIMPOSIO SEOM DE CUIDADOSCONTINUOS EN ONCOLOGÍA MÉDICA

PRÓLOGO


Hay que destacar que hemos recibido un número apreciable de comunicaciones, por lo que transmitimos nuestrafelicitación y reconocimiento a los autores por su esfuerzo.

Queremos agradecer al Dr. Antón su apoyo decidido y su impulso a este Simposio, así como a antiguosPresidentes de la Sociedad, como el Dr. Guillem y Dr. Dorta, que iniciaron este camino de potenciación de los cui-dados continuos.

Asimismo, nuestro reconocimiento a todos los miembros del Comité Científico por su extraordinaria colaboración,que ha conducido a un programa de gran interés.

Personalmente, mi agradecimiento a la Junta Directiva de la SEOM por la confianza que han depositado en mi alnombrarme presidente del Comité Organizador de este Simposio.

Queda por último animar a todos nuestros asociados para que participen en este simposio como algo propio, unlugar donde podrán presentar sus experiencias y donde la Sociedad espera poder atenderles cumplidamente, sien-do la ciudad de Toledo un marco incomparable para acogernos.

Dr. Carlos CampsPresidente del Comité Organizador

I SIMPOSIO SEOM DE CUIDADOS CONTINUOS EN ONCOLOGÍA MÉDICA


Í N D I C E

LA ATENCIÓN INTEGRAL EN ONCOLOGÍA

J. Lizón

ANÁLISIS DESCRIPTIVO DE LA

SITUACIÓN EN ESPAÑA

Vicente Valentín

OPTIMIZACIÓN DE RECURSOS

Juan Carulla

CALIDAD ASISTENCIAL: SU PERCEPCIÓN

Jaime Feliú

ESMO’S NEW DIRECTION IN SUPPORTIVE

AND PALLIATIVE CARE

Raphael Catane

ANEMIA Y SUPERVIVENCIA

José Andrés Moreno

TRATAMIENTO AMBULATORIO DE LA

FIEBRE NEUTROPÉNICA

Rocío García

FACTORES HEMATOPOYÉTICOS:

NUEVAS MOLÉCULAS

Bartomeu Massutí

ASPECTOS ACTUALES Y CONTROVERSIAS

EN EL TRATAMIENTO DEL DOLOR

ONCOLÓGICO

Javier Cassinello

SÍNTOMAS PREVALENTES:

ASTENIA TUMORAL

Enrique Murillo

CONTROL DE SITUACIONES DIFÍCILES:

VÓMITOS REFRACTARIOS

Enrique Aranda

MANEJO MÉDICO DE LA OCLUSIÓN

INTESTINAL

Yolanda Vilches

SEDACIÓN FASE TERMINAL DE LA

ENFERMEDAD ONCOLÓGICA

Jaime Sanz-Ortiz

ANSIEDAD Y DEPRESIÓN EN EL

PACIENTE ONCOLÓGICO

Yolanda Escobar

ANEMIA Y ANGIOGÉNESIS

Emilio Alba

RECEPTORES MOLECULARES EN DOLOR

Antonio Pascual

EL COMPLEJO UBIQUITINA /PROTEASOMA EN

LA CAQUEXIA

Carlos Camps

METODOLOGÍA DE LA INVESTIGACIÓN EN

PSICOONCOLOGÍA

María Díe-Trill

TRATAMIENTO DE METÁSTASIS ÓSEAS

Vicente Guillem

CALIDAD DE VIDA Y BENEFICIO CLÍNICO CON

TRATAMIENTOS ONCOLÓGICOS.

TRATAMIENTOS DE 2ª Y 3ª LÍNEA

Alfredo Carrato

COMPRESIÓN MEDULAR

Manuel María Benavides

METÁSTASIS CEREBRALES

Pedro Pérez Segura

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Ponencias


Ponencias

C U I D A D O S

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E N O N C O L O G Í A

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5I SIMPOSIO SEOM DE CUIDADOS CONTINUOS EN ONCOLOGÍA MÉDICA

LA ATENCIÓN INTEGRAL

EN ONCOLOGÍA

J. Lizón

Hospital Universitario Sant Joan D´Alacant • Alicante

La Oncología Médica (OM), tradicionalmente, centraba su actividad en el estudio y desarrollo de tratamientosanti-cáncer, su finalidad fundamental buscaba la prolongación de la supervivencia y la medida de su calidadasistencial era la Respuesta.

Sin embargo, dentro de la OM, existían opiniones diferentes que enfatizaban la práctica de una OncologíaIntegral que abarcara toda la evolución cronobiológica de la enfermedad y por lo tanto preconizaba la nece-sidad de una formación, para el oncólogo médico, que comprendiera desde la prevención, biología molecular,tratamientos primarios, etc., hasta las habilidades y conocimientos necesarios para asegurar a sus pacientesel tratamiento de soporte y paliativo necesario.

Atención Integral en Oncología

El Comité de Expertos para el Alivio del Dolor Oncológico de la Organización Mundial de la Salud (OMS) reco-mendaba la necesidad de que el control del dolor y síntomas asociados a la enfermedad neoplásica o a sus tra-tamientos, debe ser una prioridad del clínico e instaba a las organizaciones científicas y sociales a dirigir losrecursos necesarios para priorizar la atención integral del paciente oncológico. La OMS, que define como palia-ción ”el cuidado activo y continuo de los pacientes en los que la enfermedad no haya respondido a los trata-mientos administrados con intención curativa “. La meta será el conseguir de la mejor calidad de vida (CV)para pacientes y familiares.

La directiva dictada por la OMS dice que el control de los síntomas (dolor, astenia, anorexia, etc., etc.,) y pro-blemas psicológicos, sociales y espirituales, debe estar integrado como un continuum en la actividad cotidia-na asistencial de la OM. Eco de esta directiva podría ser iniciativas previas como el Master de Paliativos de laUniversidad Autónoma de Madrid (S. Oncología de la Paz) y el “ El Proyecto Algos” realizando una labor fun-damental en el campo del tratamiento del dolor a nivel docente, investigador y asistencial. Además de otrasactividades puntuales que acercan a los oncólogos al problema del tratamiento de soporte.

Tratamientos Oncológicos Disminuir la mortalidad

Control de Síntomas Astenia, Dolor, Insomnio,Anorexia, Caquexia, Anemia etc.

Síntomas Psíquicos Ansiedad, Depresión, Delirio,Adaptación, Ayuda a familiares

Planificación anticipada Información pronóstica adecuada,Valoración de deseos y preferenciasEstablecer directivas anticipadas


Con el propósito de responder a las demandas y necesidades de de los asociados en este tema la SociedadEspañola de Oncología Medica (SEOM), a principios del 2002, se hizo eco de este cambio de visión asisten-cial creando una comisión de estudio y desarrollo de estas cuestiones cuyo presidente, el Dr. D. Jaime Sanz,presento sus conclusiones poco tiempo antes del Congreso Nacional 2003.

En este mismo año se publica el artículo “Una nueva concepción de los cuidados paliativos en Oncología: loscuidados continuos y la integración de niveles. Rev Oncol. 2002; 4(9)476-84. de los doctores N. MartinezBanaclocha y C. Camps.

La Junta Directiva de la Sociedad crea la sección de Cuidados Continuos (Soporte y Paliación) integrada portres grupos de trabajo: docencia, investigación y asistencia. De esta sección ya existen frutos: El primero esla elaboración del Manual de Cuidados Continuos, y el segundo es la realización del I Simposio SEOM deCuidados Continuos en Oncología Médica.

Es curioso observar como contemporáneamente a esta acción de SEOM, las sociedades oncológicas de USA(ASCO) y Europa (ESMO) han realizado un proceso de cambio conceptual similar al que ha ocurrido en laSEOM, que ha dado como resultado:

En ASCO la implementación de un Currículo en Tratamiento de Soporte y Paliativos para todos sus asociados.En ESMO el desarrollo y publicación de:

1. - The role of the Oncologist in the Provision of Supportive and Palliative Care.

2. - Supportive and Palliative Care Training for Medical Oncologist

3. - Minimal Standards for the Provision of Supportive and Palliative Care by Cancer Centres.

En este momento histórico de posicionamientos asistenciales de la Oncología Médica la Sociedad Españolade Oncología Medica va a contribuir a que en los servicios y unidades de Oncología se implemente este cam-bio asistencial, para que el objetivo de reducir la mortalidad y disminuir la incidencia del cáncer, se veaimplementado con una asistencia integral que asegure el aumento de la calidad de vida se los pacientes yfamiliares, controlando desde el principio síntomas como la astenia, el dolor, la anorexia, perdida de peso,ansiedad, depresión, insomnio, adaptación a la enfermedad, etc., y ha realizar este control sintomático desdeel principio de la enfermedad y de manera continuada hasta el final de la misma.

El modelo adecuado para el desarrollo de esta actitud asistencial, puede ser diferente en cada servicio depen-diendo de los condicionamientos locales asistenciales previos. Lo que si es aconsejable es la utilización detodos los recursos asistenciales existentes coordinados por y desde el servicio de Oncología Medica, quedependiendo de su tamaño y a la vez que tiene sus propias unidades funcionales debería promover la exis-tencia de una unidad funcional en cuidados continuos que integrara estos recursos.

Como ejemplo veremos como hemos resulto este problema en un hospital comarcal de tamaño medio. Estemodelo solo es un ejemplo de cómo se ha resuelto un problema en un lugar determinado. No es el mejor yni siquiera el único. A lo largo de la mesa redonda veremos que otras situaciones y modelos ya existen enEspaña (Dr. Valentín) Como podemos Optimizar lo recursos existentes, (Dr. Carulla). Y como podemos medirsu utilidad mediante un análisis e la Calidad de la asistencia que estamos ofreciendo a nuestros pacientes(Dr. Feliu).

6 I SIMPOSIO SEOM DE CUIDADOS CONTINUOS EN ONCOLOGÍA MÉDICA



PLANIFICACION DE UNA UNIDAD DE TRATAMIENTO DE SOPORTE ONCOLÓGICO (UTSO).DEPENDENCIA DE LA UTSO

Consideramos que la UTSO debe tener dependencia funcional con el Servicio de Oncología Médica (SOM) delárea sanitaria correspondiente. El equipo humano formado básicamente por oncólogos, médicos y enferme-ros y psicólogo, debe estar capacitado y entrenado en tratamientos de cuidados paliativos, y por supuesto,haber recibido formación básica sobre oncología. Funcionalmente, dicho equipo dependerá de la organiza-ción intrínseca del propio servicio de Oncología Médica, trabajando conjuntamente y coordinadamente conel resto de los demás profesionales que componen dicho servicio. Una de las funciones importantes de laUTSO es la medida de la Calidad.

La Calidad Asistencial está definida por la sociedad, los pacientes, la comunidad científica y los profesionalessanitarios. Sus objetivos prioritarios, como un determinante ético, son:

• Prestar la mejor asistencia de acuerdo con el estado del conocimiento científico.• Dar los cuidados apropiados a las necesidades de cada paciente.• Asegurar la continuidad de los cuidados.• Conseguir la satisfacción de los pacientes y su entorno familiar.


Existen indicadores de calidad establecidos y consensuados que podemos analizar Indicadores de Calidad

1) Indicadores de mala calidad

(a) Intervalo de tiempo corto entre el último tratamiento antitumoral y la muerte(b) Lugar del fallecimiento Hospital/domicilio(c) Visitas a Urgencias frecuentes(d) Pocos pacientes referidos a unidades o equipos de cuidados continuos(e) Tiempo corto entre el ingreso en paliativos y el fallecimiento(f) Ingresos en UCI cerca del fallecimiento

2) Indicadores de buena calidad de asistencia

(g) Accesibilidad. (A mayor accesibilidad mayor calidad)(h) Equidad(i) Participación en ensayos clínicos(j) Cuidados multidisciplinarios y su uso(k) Continuidad en el contacto con los médicos que trataron al paciente

3) Otros indicadores de buena calidad asistencial no administrativamente detectables

(l) Comunicación(m) Control del dolor y síntomas(n) Toma de decisiones conjuntas(o) Existencia de voluntades anticipadas

BIBLIOGRAFÍA

1. Daugherty CK and Steensma. Overcoming Obstacles to Hospice Care: An Ethical Examination of Inertia and Inaction JCO2002;20:11; 2752-2755

2. Durieux P. Comment évaluer les composantes scientifiques et techniques de la qualité en: La Calidad. Un objetivo dela asistencia , una necesidad de la gestión sanitaria. Edi. Aranaz JM. Vitaller. Conselleria de Sanitat . Valencia 2001

3. Earle C., Park E., Lai B et als . Identifying Potencial Indicators of the Quality of En-of-Life Cancer Care FromAdministrative Data. JCO 2003 21:3; 1133-1138

4. ESMO takes a stand on supportive and palliative care. Editorial Annals of Oncology 2003;14: 1335-1337

5. How Palliative care Programs Help Hospitals Meet JCAHO hospital Accreditation Standards .Join commission on Accreditation of Healthcare Organizations (JCAHO) http;//www.jcaho.org

6. González Barón M. Concepto de Medicina Paliativa en Tratado de Medicina Paliativa edt. G. Barón y col. Pan-AméricaMedical. Madrid 1995




7. Martínez Banaclocha N . Camps C. Una nueva concepción de los cuidados paliativos en Oncología: los cuidados conti-nuos y la integración de niveles. Rev Oncol. 2002; 4(9)476-84. Sharon M. Weinstein Integratin Palliative Care inOncology . Cancer Control Vol 8 nº 1 2001.Pg 32-35

8. Sanz Ortiz J. Gómez Batiste X. Recomendaciones de la Sociedad >Española de Cuidados Paliativos (SECPAL) La orga-nización de los cuidados paliativos. Madrid Ministerio de Sanidad y Consumo 1993

9. Valentín V. Murillo M. Valentín Ma. Royo D. Modelo de organización de los cuidados paliativos. En Oncología en AtenciónPrimaria. Editor. V. Valentín Maganto. Nova Sidonia Madrid 2003


Los Cuidados Continuos constituyen la atención integral de la persona enferma en su realidad total: biológi-ca, psicológica, familiar, laboral y social. Este tipo de cuidado, se realiza atendiendo todas y cada una de lasfases de la enfermedad oncológica: diagnóstico, tratamientos de soporte, control sintomático, cuidados palia-tivos del enfermo en fase avanzada y atención en la etapa final de la vida (Fig. 1). Por tanto, los oncólogosdeberían ser los responsables de coordinar los cuidados del paciente oncológico, estando presentes y dandocobertura en las fases iniciales de la enfermedad, en los tratamientos de soporte y paliativos, y exigiendo expe-riencia en el manejo de los síntomas físicos y psicológicos que presentan sus pacientes. Se debe hacer un espe-cial énfasis en que, desde los Servicios de Oncología Médica, se ofrezcan los cuidados continuos como unaparte integrada de su actividad asistencial. Varios estudios(1, 2, 3) realizados sobre pacientes, han evidenciadotres cuestiones básicas sobre los que pivotan todas sus demandas asistenciales y que deberían constituir losprincipios de actuación clinica:

• Buenos cuidados profesionales, es decir que el tratamiento administrado sea de calidad.

• Cuidado centrado en la persona, los tratamientos deben estar organizados en función de las necesidadesy deseos del paciente, más que basado en la conveniencia del hospital o del personal sanitario.

• Cuidado holístico, entendido mas allá del fundamento y aspecto clínico del tratamiento, para dirigirse deforma mas amplia a las necesidades y deseos del paciente.

Figura 1

De estas cuestiones se puede concluir, que el cuidado centrado en la persona está relacionado directamentecon la organización del servicio de oncología, mientras que un cuidado competente y una atención holísticatiene más que ver con la gestión del mismo. Por tanto, el objetivo de un sistema integrado de intervenciónen cuidados continuos, es conseguir mejorar la calidad de vida, sin alargar la supervivencia innecesariamente,de forma que se tengan en cuenta las necesidades bio-psico-sociales de la unidad familiar. La coordinación yoptimización de todos los recursos sanitarios y sociales es, en consecuencia, su premisa básica, con un mode-lo de atención orientado a introducir los cambios necesarios que favorezcan la integración de niveles asisten-ciales y la coordinación socio – sanitarias(4).


ANÁLISIS DESCRIPTIVO DE LASITUACIÓN EN ESPAÑA

Vicente Valentín

Hospital Universitario 12 de Octubre • Madrid

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Por todo lo expuesto, la puesta en marcha de un programa de Cuidados Continuos (Soporte – Paliación) alpaciente oncológico, deberá basarse en una serie de cuestiones básicas como son:

• Integral. Cubriendo todas las necesidades del paciente, incluyendo los aspectos psicológicos, sociales yespirituales.

• Integrado en la red asistencial del sistema sanitario.

• Sectorizado por Areas Sanitarias.

• Coordinado entre los niveles de Atención Especializada (Hospitales de Agudos y Hospitales de Apoyo) yAtención Primaria (Equipos - Consultorios de A.P. y Unidades de Apoyo Domiciliario).

• Abierto a la coordinación con los recursos sociales (servicios sociales, voluntariado y ONGs).

• Formado por equipos interdisciplinares y multiprofesionales.

Hemos intentado resumir, de manera muy esquemática, los diversos modelos organizativos al paciente avanzadoque existen en el estado español, evitando identificar cada Unidad o Programa con un nombre o área geográfica.

Desarrollo de Unidades de Cuidados Paliativos ubicadas en hospitales de segundo o tercer nivel, que ejer-cen los cuidados fundamentalmente en régimen de hospitalización, y en menor grado en actividades deatención domiciliaria llevadas a cabo mediante Unidades Volantes de Atención (constituidas por médico yenfermera) dependientes del servicio hospitalario.

Incorporación de los Cuidados Paliativos al ejercicio de los EAPs coordinados o no con los servicios deCuidados Paliativos.

Unidades de Cuidados Paliativos ubicadas en hospitales que trabajan en un modelo de hospitalización sinatención domiciliaria.

Unidades de Atención Domiciliaria de funcionamiento independiente, aunque conectadas con algún servi-cio que permita la hospitalización, y subvencionadas por entidades no pertenecientes al Sistema SanitarioPúblico.

Programas Coordinados de Atención constituidos por Equipos de Soporte o Unidades de Apoyo, ubicados enAtención Primaria (AP), con un sistema de comunicación rápido y eficaz con la Atención Especializada (AE),en el que se realiza Atención Domiciliaria, con un hospital con camas específicas para cuidados paliativoscuando el ingreso es necesario, todos ellos pertenecientes al Sistema Sanitario Público.

Estos diversos modelos no dan cobertura a las necesidades de atención de todos los pacientes oncológicos enfases avanzadas a nivel estatal, y la Oncología Médica está cubriendo gran parte de esta enorme laguna, deenfermos sin aparente atención, probablemente sin una estructura suficientemente organizada y sin suficien-te transcendencia en los medios de comunicación y organizaciones administrativas, pero con personal alta-mente cualificado.

Para conocer esta realidad, desde la oncología en su faceta de cuidado continuo, se ha desarrollado un traba-jo de campo, realizando una encuesta en el mes de Abril 2004, a todos los servicios, secciones, unidades de

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oncología médica, tanto publicas como privadas que figuran en el directorio SEOM de este mismo año. Se hanenviado 104 encuestas y presentamos los resultados de las 50 primeras recogidas, y que constituyen una mues-tra más que representativa del panorama oncológico del Estado. Para nuestra satisfacción los resultados sonmuy similares a la realizada en 2001 por la propia SEOM (65 contestaciones /119 remitidas) y presentada enel congreso de la sociedad en Valencia en el 2001

La encuesta plantea 12 item básicos sobre la actividad realizada en el año 2003 y que intentaremos resumirde forma breve:

1. El número total de pacientes nuevos recogidos es de 42.527 (rango 50 – 2200 por centro) ( 35.000, conmedia de 720 casos en 2001)con un volumen de consultas generadas de 363.548 (1300- 40.524). La estan-cia media es de 8,57 días (rango entre 3 – 13 días).

2. El 95% de las unidades que responden no atienden oncología pediátrica directamente y un 34% tampo-co la onco-hematología, variando el resto de las localizaciones tumorales no cubiertas de forma mínima(melanoma, SNC, urológicos....)

3. Un 60% de los centros no tienen Oncólogo Médico de guardia. Dicha guardia es cubierta por el equipo demedicina interna. Un 16% (ocho) tienen cubierta la atención urgente por el propio servicio hasta las 20 -22 horas y 12 centros (24%) tienen oncólogo médico de presencia física las 24 horas. Esta situación sueleestar cubierta con residente avanzado (R·3 - R·4) en el hospital y con personal de staff localizado.

4. A la pregunta del número de pacientes fallecidos y lugar del mismo: • En el hospital, responden 37 centros con un total acumulado de 6.890 fallecidos en los servicios de O.M.• En domicilio, responden 11 centros con un total de 1.891 pacientes.

5. Sobre la cuestión de tener los cuidados paliativos hospitalarios constituidos como tal, de forma diferen-ciada, en los diferentes hospitales los resultados son:• No los tienen 27 centros (54% vs 46% en 2001).• Si tienen CP dependientes de O.M. un 20% (10 centros) vs 28% en 2001.• Si tienen CP no dependientes de O.M. un 26% (13 centros) vs 26% en 2001.

Sin embargo, hay que destacar que todas las unidades asumen los cuidados continuos como una práctica habi-tual de la oncología clínica diaria, con un seguimiento hasta la fase final en el 94% de los casos (88% en2001)(47 unidades); realizando ingresos en las camas asignadas a oncología de pacientes en situación muyavanzada siempre que la situación lo requiera.

6. En relación con la conexión de Oncología Médica con Atención Primaria: Un 34% (17) la mantienenmediante informes y el resto (33 unidades) mantienen una comunicación más fluida utilizando el teléfo-no, fax, e-mail y desarrollando sesiones, cursos, etc. conjuntos.

7. Programas de Atención en Domicilio al paciente avanzado:• No tienen 11 unidades (22%) vs 15% en 2001.• Si lo tienen el 78% de los centros siendo la provisión de este servicio muy variada.


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De todo lo presentado, se puede concluir que existe en la oncología médica española, una constante y cre-ciente atención de las demandas integrales del paciente oncológico, con un peso estructural y asistencialimportante. Existen diferencias importantes en cuanto a recursos estructurales y humanos aplicados a los cui-dados continuos desde la oncología en el estado español. Como dato muy positivo, hay que destacar una rela-ción cada vez mayor con atención primaria, lo que puede generar un desarrollo profundo de los cuidados con-tinuos entendidos a lo largo del proceso evolutivo tumoral, que surge desde la prevención primaria y secun-daria, y termina en la atención en la fase final de la vida, entendido siempre con un enfoque multidisciplinaruniendo en un objetivo común los dos niveles asistenciales.

BIBLIOGRAFÍA

1. Caring about Woman and Cancer .Encuesta europea. Madrid. 1999

2. Boyd A. Changing cancer services to provide the care patients want. Cancer future. Vol 3 nume 2, Pag 121-123. march/april 2004

3. Cayuela, P.; Valentín, V.; Rosa, J.; Ausejo, M.; Corral, C. Programa de Coordinación para la Asistencia Domiciliaria al Paciente Oncológico Terminal en el Area XI - INSALUD. Madrid. 1992

4. V.Valentin, M.Murillo y D. Royo. Alternativas en el modelo de atención al paciente en fase terminal. Revista de Administración sanitaria volumen 3, nº 9, Enero / Marzo 1999. pag 147-162

5. Sanz J. Oncología Médica y Cuidados Paliativos. Estudio de Campo. Ponencia VIII Congreso de SEOM, Valencia 2002;pp121.

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La incorporación de nuevas drogas altamente eficaces junto a medidas de soporte cada vez más útiles, asícomo el diagnóstico precoz y tratamiento de los síntomas más impactantes, han generado un cambio cualita-tivo en la historia natural de muchas enfermedades oncológicas, las más prevalentes, para las que hace tansolo 5 años, eran irremisiblemente “paliativas”, en el sentido de impotencia real de tratamiento curativo y difí-cilmente de control sintomático, léase, cáncer de pulmón, cáncer colo-rectal, etc.(1).

Este cambio de historia natural se ha conseguido mediante el uso de las armas específicas antes citadas, y seha traducido en una percepción de utilidad real para el paciente con aumento de calidad de vida, autonomía,y control de síntomas, que le permite seguir acudiendo ambulatoriamente a su oncólogo durante mucho mástiempo, afianzando la relación clínica médico-paciente, que es de las más fuertes que existen. Prueba de ello,son las altas ratio segundas / primeras visitas o el número de ingresos en nuestros servicios, con estanciasmedias, en general, más cortas que las medias hospitalarias.

La mejoría en la gestión de la información administrada al paciente ha repercutido en una mayor adhesión alos estudios clínicos, que de alguna manera también ha ayudado a “arañar” períodos de supervivencia no des-deñables y manteniendo un buen control de síntomas.

Y de repente, los síntomas desbordan la situación, que se torna compleja, y viene la amenaza vital, el autén-tico pánico, vivenciado por el paciente, la familia y el equipo terapéutico(2).

Si hacemos balance de todo el conjunto de pequeños o grandes períodos de buena supervivencia, éste nospuede tranquilizar, hemos “optimizado” los recursos…Pero nos amenaza un futuro que actualmente suele sercorto, complejo e ingrato.

Para este corto período de tiempo de supervivencia de algunos de nuestros pacientes, la Oncología Médicadebe disponer de unas nuevas herramientas, ya inventadas, pero no puestas en la práctica estandarizada.

Para la etapa de la enfermedad terminal se dispone en general de una atención socio-sanitaria con escasosrecursos de hostelería, farmacia y recursos humanos, que no permiten garantizar un “continuum asistencial”al que el paciente , la familia y los profesionales están acostumbrados.

Hay iniciativas en la actualidad en centros de referencia y excelencia que ya se han puesto en práctica y nosdan cifras de gestión, que pueden convencer a nuestras administraciones, siempre que exista una sensibilidadreal por el problema.

Recientemente, Eduardo Bruera y su equipo del M.D. Anderson nos aporta su experiencia del primer año defuncionamiento de un equipo y unidad de hospitalización dentro del marco de un hospital monográfico.

12 camas individuales, 18 enfermeras, además del equipo habitual, son suficientes para controlar síntomascomplejos a un conjunto de 344 ingresos de 320 pacientes, con una estancia media de 7 días, sin aumento delos índices de mortalidad en la institución y con una viabilidad financiera demostrada con un ahorro del 38%de los recursos asignados por cama estándar(3).


OPTIMIZACIÓN DE RECURSOS

Juan Carulla

Hospital Universitari Vall d´Hebrón • Barcelona

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En nuestro medio, con estructuras menos voluminosas, podemos acercarnos a resultados similares: El análisisde gestión del primer trimestre de 2004 de la Unidad de Soporte y Cuidados Paliativos del Servicio de OncologíaMédica del Hospital “Vall d’Hebrón”, arroja: 104 episodios de ingreso en 87 pacientes entrados en programa,estancia media: 7,5 días, ratio: primeras / segundas en CCEE:

39/126. Naturalmente, el número de altas a centros socio-sanitarios (“hospice”), muy dificultado por laplétora de estos centros, por la escasa cobertura domiciliaria y por el rechazo sistemático al traslado porparte del paciente y/o familia. Estos datos son similares a los referenciados por nuestro equipo en unaanterior ponencia(4), apreciando una disminución en la “calidad de la optimización”, por cuanto la tasa demortalidad hospitalaria sigue aumentando, a la vez que los recursos externos, aunque debidamente coor-dinados, son insuficientes para poder ofrecer un proceso digno y de excelencia.

Deberíamos concluir diciendo que la primera etapa para conseguir optimizar recursos, es la adecuada medidadel problema, a nivel local, de cada área, para en una etapa posterior, adecuar los recursos necesarios paraque nuestros estándares satisfagan al usuario. Para ello, debemos intentar ayudarnos para confeccionar nues-tro “traje a medida” de experiencias de equipos de nuestro entorno y ver las tendencias que se están apun-tando desde entidades tan prestigiosas como ESMO o ASCO(5).

BIBLIOGRAFÍA

1. Ferlay J, Bray F, Pisani P and Parkin DM. GLOBOCAN 2000: “Cancer incidence, mortality and prevalence worldwide”, version 1.0. IARC Cancer Base No5, Lyon, IARC press, 2001.

2. Sepúlveda C, Malin A, Yoshida T, Ullrich A. “Palliative Care: The Word Health Organization’s global perspective”. J painSymptom Manage; 24: 91-96. 2002.

3. Ahmed Elsayem, Kay Swint, Michael J. Fisch and Eduardo Bruera: “Palliative care inpatient service in a comprehensive cancer center: clinical and financial outcomes”. J Clin Oncol 22: 2008-2014 (2004)

4. Carulla J. “Complejidad en Oncología Paliativa”. Ponencia al IX Congreso Nacional de la SEOM. Tenerife, junio 2003,abstract 86.

5. ESMO Designated Centres of Integrated Oncology and Palliative Care, may 2004 in: www:esmo.org/working groups/designated centers.html.

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La calidad se define como el conjunto de funciones y características de un producto o servicio que satisfacenlas necesidades del usuario. Desde un punto de vista teórico cabe distinguir la calidad interna y la externa. Laprimera reside en el conjunto de procesos cuyo desarrollo da lugar a un producto o servicio. Incluye entre otrosaspectos la calidad científico-técnica. La calidad externa depende de los efectos que produce la actividad rea-lizada, por ello también se denomina calidad percibida. La calidad interna es valorada desde la perspectiva delos especialistas que ejecutan los procesos, ya que son los que conocen las especificaciones técnicas y la tec-nología necesaria para su elaboración. Pero quien determina si el producto o el servicio tiene calidad realmenteson los receptores del mismo, de manera que si lo que reciben responde a sus necesidades, expectativas o exi-gencias, se asume que tiene calidad. Así pues, no hay un contenido único y universal de la calidad, sino quedepende de cada persona, es decir, es subjetiva.

Aunque las industrias y las empresas de servicios comparten los mismos principios de gestión, estas últimaspresentan una particularidad, que es la relación con el cliente, también denominada interfaz. Mientras que enlas industrias el cliente queda lejos, y la calidad que percibe es la del producto que compra, en las empresasde servicios el cliente y los profesionales que prestan el servicio se encuentran cara a cara. Este es el caso delos servicios sanitarios, donde el paciente se relaciona con muchos profesionales diferentes (médico, enfer-mera, auxiliares, secretaria, psicólogo, trabajador social, etc). En esta situación, la conducta del personaldesempeña un papel vital en la percepción de la calidad por parte del paciente, y si no se cuida este aspec-to, de poco servirá que desarrollemos una excelente calidad científico-técnica. Esto añade una mayor dificul-tad a la hora de valorar la calidad del servicio, ya que la atención que preste cada uno de estos profesionalesinfluirá en la calidad final del servicio ofrecido.

La satisfacción con los servicios sanitarios es un concepto complejo que está relacionado con una gran varie-dad de factores como son el estilo de vida, las experiencias previas, las expectativas de futuro y los valoresdel individuo y de la sociedad. El concepto de satisfacción se refiere a la diferencia entre las expectativas delpaciente y la percepción de los servicios que ha recibido. Concretamente, la satisfacción con la atención médi-ca depende del grado en el que la actuación del médico se corresponde con las expectativas del paciente. Aeste respecto, cabe destacar que una mala experiencia influye mucho más en la satisfacción que las experien-cias buenas.

Cuando se ha intentado definir los distintos componentes o dimensiones de la satisfacción, la mayoría de losestudios han identificado los siguientes aspectos: accesibilidad, comodidad, capacidad de respuesta, compe-tencia de los profesionales, cortesía en el trato, resultados de la intervención sanitaria y continuidad de loscuidados.

El análisis de la satisfacción tiene interés para facilitar información a los profesionales, a los gestores y admi-nistradores del sistema sanitario sobre aquellos aspectos de la organización sanitaria que son percibidos porla población como insatisfactorios y que son susceptibles de mejora mediante la modificación de circunstan-cias, comportamientos o actitudes de la organización que intervienen en el proceso asistencial.


CALIDAD ASISTENCIAL:SU PERCEPCIÓN

Jaime Feliú

Hospital Universitario La Paz • Madrid

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El problema reside en la dificultad que entraña su cuantificación. Se han diseñado diversos instrumentos demedida, pero quizás el más empleado en los hospitales de INSALUD es el custionario SERVQUAL, que ha sidovalidado y adaptado a nuestro país, donde se denomina SERVQHOS y sirve para su aplicación en los hospita-les o el Consumer/Provider Survey pensado para la atención primaria.

En Cuidados Paliativos también se han desarrollado diversos sistemas de medida para tratar de evaluar la cali-dad asistencial y la satisfacción de los pacientes y sus familiares: Family Satisfaction with Terminal CareQuestionnaire, SEQUS, Likert scale, FAMCARE scale, Expectation Met Questionnaire, etc, pero ninguno ha sidouniformemente aceptado. Aunque en C. Paliativos no existe consenso sobre los aspectos a medir, la mayoríarecoge información sobre la competencia del personal, el control del dolor y la información recibida. Por otraparte es importante señalar que las escalas de medida deberían ser cortas y suficientemente fáciles para sercontestadas por un grupo de pacientes que tendrán dificultades para completar cuestionarios extensos debidoa la naturaleza de su enfermedad. De lo contrario, resultará que los pacientes con peor estado general y quemás necesitan de cuidados paliativos serán los que menos cuestionarios respondan. De hecho, diversos estu-dios señalan que sólo la mitad de los pacientes atendidos por Unidades de C. Paliativos pueden completar elcuestionario.

En todo caso, cabe indicar que estas evaluaciones deben considerarse con cierta cautela. Así por ejemplo, elhecho de que el paciente quede satisfecho no significa necesariamente que el servicio sea excelente, sino quecumple con sus expectativas, y por la misma razón, un servicio no satisfactorio no quiere decir que sea malo,sino que no se corresponde con lo esperado. Sin embargo, y a pesar de estas consideraciones, no debe olvidar-se que el éxito de una organización dependerá de la capacidad de satisfacer las necesidades de sus clientes.

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Cancer patients with advanced and incurable disease are as much the responsibility of oncologists as those whosedisease is potentially curable. This is the message that is emanating loud and clear from The European Societyfor Medical Oncologists. In Europe, as in the United States, the major professional bodies have declared thatoncologists must take responsibility for, and be skilled in, the care of their patients who cannot be cured. It hasbeen almost five years since ESMO established a special working group to address the relationship betweenmedical oncology and supportive/palliative care. Since then, ESMO has clarified and ratified definitions ofsupportive and palliative care, defined the responsibilities of the oncologist in the provision of palliative andsupportive care , outlined training requirements for oncologists in relation to these aspect of patient care andestablished minimal standards for cancer centers. These policies are recommended for all individual members,associated organizations and bodies and affiliated centers. Other key ESMO projects have been a survey toevaluate the barriers to the delivery of palliative care by oncologists and a special accrediataion program to giverecognition to centers who achieve a high level of integration between oncology and palliative medicine. Thesurvey found that ESMO oncologists generally had very favorable and appropriate attitudes with regards to theirresponsibilities in the provision of supportive and palliative care but there was a substantial gap betweenexpressed beliefs and actual practice. The steps taken thus far are a beginning. ESMO recognizes that it is tryingto change a culture of care. Making palliative care a normative part of oncology practice, no less than theadministration of chemotherapy or anti-emetics is going to take time, energy, initiative, and reinforcement. ESMOregards the incorporation of supportive and palliative care into routine cancer care as an expression of 'goodclinical practice'.


ESMO´S NEW DIRECTION INSUPPORTIVE AND PALLIATIVE CARE

Raphael Catane

Sheba Medical CenterTel Hashomer • Israel

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La anemia es uno de los signos más frecuente en los pacientes con cáncer, el estudio ECAS (European CancerAnemia Survey) señala que está presente en el 72% de las neoplasias hematológicas y en un 62% de los tumo-res sólidos, en algún momento de su curso evolutivo desde el diagnostico.

La anemia del paciente con cáncer es multifactorial, aunque en un momento determinado o en relación con unavariedad patológica especifica, pueda primar una causa sobre otra. Las causas pueden ser por perdidas hemáti-cas, déficit nutricionales, déficit de hierro, insuficiencia renal, hemólisis, infiltración de la médula ósea, síndro-me mielodisplásico, mielofibrosis etc... En definitiva secundarias a la propia neoplasia o secundarias a los trata-mientos con quimioterapia y/o radioterapia, predominando las anemias con características de la anemia de lasenfermedades crónicas y la secundaria a los tratamientos con quimioterapia y/o radioterapia, terapéuticas quecon frecuencia agravan la anemia preexistente. Es habitual que la intensidad de la anemia sea media o modera-da, con hemoglobina entre 8-10 gr./dl. y un 20-30% de estos pacientes serán transfundidos.

En la anemia de las enfermedades crónicas intervienen factores diversos: acortamiento de la vida media de loshematíes, disminución de la producción de hematíes por la médula ósea en respuesta a la demanda aumentaday una movilización inadecuada del hierro desde los depósitos. Un mecanismo importante es el incremento de acti-vidad fagocítica de los macrófagos en relación a una mayor producción de citoquinas inflamatorias, especialmentela IL-1 y TNF que parecen actúan también inhibiendo la producción de eritropoyetina endógena y disminuyendola respuesta de los progenitores eritroides a esta eritropoyetina. Por tanto la disminución de la producción dehematíes por al médula ósea es como consecuencia de una disminución de la producción de eritropoyetina endó-gena en respuesta al grado de anemia y a la incapacidad de los progenitores eritroides responder a dicha eritro-poyetina. En pacientes con cáncer, los niveles de eritropoyetina para cualquier grado de descenso de la hemo-globina, son significativamente más bajos que en el grupo control formado por pacientes con anemia ferropéni-ca. Desaparece la relación lineal entre niveles de eritropoyetina y niveles de hemoglobina tal como ocurre con laanemia de la insuficiencia renal crónica. La presencia de este tipo de anemia al diagnostico es un factor pronós-tico importante en relación a la supervivencia, especialmente en tumores hematológicos, con incremento del ries-go de muerte. Numerosos estudios confirman este hecho y está en correlación con otros factores pronósticoscomo es la situación de enfermedad avanzada. Así pues, es un factor pronóstico en cáncer colo-rectal, cáncer depulmón, cáncer de ovario y cáncer renal. En cáncer de ovario y urotelial se ha evidenciado como un factor pre-dictivo de fracaso. En algunos subtipos de LNH hay suficiente evidencia que niveles bajos de hemoglobina en lafase de pretratamiento compromete los resultados del mismo. Los niveles bajos de hemoglobina son también unfactor predictivo de recaída y respuesta terapéutica en LMA, LLC y en LH.

La anemia asociada al cáncer, que presenta una respuesta inadecuada de la eritropoyetina endógena se empeoracon los tratamientos de quimioterapia y/o radioterapia, independiente de que esta contenga o no cisplatino ysin que se relacione únicamente con la nefrotoxicidad, quimioterapia que parece tener un efecto inhibidor sobrelas células productoras de eritropoyetina.

En definitiva la anemia es una situación frecuente en pacientes con cáncer, especialmente con enfermeda avan-zada o bajos regímenes de quimioterapia, por lo que es absolutamente necesario identificar las causas de la ane-mia antes de una adecuada planificación terapéutica,. La eritropoyetina actúa selectivamente sobre la médula

ANEMIA Y SUPERVIVENCIA

José Andrés Moreno

Hospital Universitario Virgen del Rocio • Sevilla

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ósea para inducir la eritropoyesis. Ejerce su efecto biológico uniéndose a un receptor específico de la superficiede las células diana, miembro de la familia de los receptores de crecimiento, lo que conduce a un aumento deproliferación y división de los eritroblastos, aumento del consumo de hierro y de la síntesis de hemoglobina.Numerosos estudios con eritropoyetina en el tratamiento de la anemia del cáncer con o sin quimioterapia y/oradioterapia, señalan un índice de respuestas del 60-70%, definidas estas como un incremento de 2 gr./dl. ó másde hemoglobina, dando lugar a una reducción en un 36% en los requerimientos de transfusiones. Esto se ha tra-ducido en una mejoría de la calidad de vida de los pacientes, independiente de la respuesta del tumor a la qui-mioterapia y del tipo de tumor. En diversos estudios sobre tumores de cabeza y cuello, la mejoría fue incluso enla tasa de respuestas patológicas completas, en el control local de la enfermedad y en supervivencia.

Littlewood y col. en un estudio con 375 pacientes ha demostrado que el tratamiento con epoetin alfa mejora sig-nificativamente la anemia y la calidad de vida (p < 0.01) y presenta una tendencia a la mejoría de la supervi-vencia (60% vs 49%).

Estudios preclínicos en modelos de cáncer de ovario han demostrado que la epoetin alfa mejora significativa-mente (p < 0.05) la eficacia del platino en tumores pequeños y una tenencia a mejorar también la eficacia entumores grandes, sin demostrarse un efecto antitumoral directo. Sin embargo hay un estudio de mieloma múlti-ple en modelos murinos, tratados igualmente con epoetin alfa con unas tasas de respuestas del 30% al 60% delos animales, lo que se asociaba también a una reducción de la paraproteína en suero. Todo ello se acompañabade una prolongada tasa de supervivencia.

Otro hecho interesante es la demostración del papel de las células rojas en la farmacodinamia de ciertos fárma-cos, participando como transportadores de antraciclinas, ifosfamida etc. El impacto de un adecuado nivel de eri-trocitos en la farmacodinamia de diferentes agentes citotóxicos debe ser confirmado en estudios preclínicos yclínicos.

Un factor destacable es la hipoxia tumoral, donde la anemia juega un papel importante, hipoxia que puede con-dicionar la progresión tumoral, el fallo terapéutico por quicio-radioresistencia y el incremento de la angiogéne-sis. Ello supone que la hipoxia es un factor pronóstico independiente del control local, de la supervivencia librede enfermedad y supervivencia global. La prevención y corrección de la anemia puede representar un claro bene-ficio en el control de esta patología, al mejorar la radio/quimiosensibilidad.

Estudios recientes han demostrado la presencia del receptor de eritropoyetina en células tumorales del cáncer demama y no en los tejidos circundantes, pero su papel en la cascada de señales intracelulares no es bien conoci-da, sin embargo podría ser un objetivo de tratamientos específicos o incluso pudiera serlo de la quimioterapia,pero todo ello está por aclarar, al igual que su participación en la proliferación de estas células.

Un estudio aleatorizado, doble ciego epoetin alfa frente placebo-control, en cancer de mama metastásico, seencontró una mayor mortalidad en el grupo tratamiento frente al placebo . Estos datos no son concluyentes, debi-dos a problemas de diseño del ensayo, conductas seguidas y al análisis postensayo seguido. Es necesario nuevosestudios aleatorios para identificar el efecto de la corrección de la anemia en cuanto a la progresión de la neo-plasia, control local, y supervivencia en pacientes con cáncer sometidos a quimioterapia o quimio-radioterapia.

La American Society of Clinical Oncology (ASCO) y la American Society of Hematology (ASH) establecieron unpanel para desarrollar una guía de practica clínica basada en la evidencia del uso de la eritropoyetina en pacien-tes con cáncer. Esta guía señala que después de descartar otras causas de anemia (déficit nutricional, déficit dehierro, hemólisis, hemorragias ocultas infecciones etc.), puede iniciarse tratamiento con epoetin alfa en pacien-


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tes con anemia asociada a la quimioterapia y que presenten un nivel de Hb <10 gr/dl. En pacientes con unaHb entre 10 y 12 gr/dl la decisión de iniciar tratamiento con eritropoyetina viene determinada por la clínica.Igualmente la EORTC ha hecho una propuesta de guía para el uso racional de la eritropoyetina en la practica clínica.

Estas guías solo están dirigidas al tratamiento de la anemia inducida por la quimioterapia, pero no tienen encuenta el impacto en la calidad de vida y tan poco valoran la intervención precoz en prevención de la anemia,hechos importantes en el manejo del paciente con cáncer.

En resumen debe señalarse que la anemia es un factor pronóstico en relación a la supervivencia en numerosasneoplasias y que las numerosas publicaciones clínicas muestran que el tratamiento con eritropoyetina mejora lacalidad de vida y reduce el uso de transfusiones y puede tener un impacto en la mejoría de la supervivencia librede recaída y global, pero estos últimos hechos deberán ser selectivamente investigados, ya que existen datosnegativos.

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La neutropenia febril continua siendo una de las principales causas de morbi-mortalidad en los pacientes onco-lógicos en tratamiento con quimioterapia. Se estima que entre un 48% y un 60% de los pacientes neutropénicoscon fiebre presentan una infección, y hasta un 20% de aquellos con fiebre y recuentos de neutrófilos inferioresa 500/mm3 desarrollan bacteriemia1,2. Estas infecciones en el paciente neutropénico, si no se reconocen y tratana tiempo, pueden ser altamente letales. La hospitalización e instauración temprana de un tratamiento antibióti-co empírico de amplio espectro ha logrado reducir drásticamente la mortalidad de estos pacientes, particular-mente la mortalidad asociada a infecciones causadas por microorganismos gram-negativo (mortalidad del 90% enlos años ’60 frente al 10% observado en la actualidad)1,2.

El abordaje terapéutico clásico de la neutropenia febril consistía, por ello, en la administración indiscriminadaen un contexto hospitalario, a todo paciente neutropénico que desarrollaba fiebre, de un tratamiento antibióti-co que combinaba un -lactámico con actividad antipseudomona y un aminoglucósido1-3. Este tratamiento poste-riormente se simplificó con la aparición de nuevos antibióticos de amplio espectro que podían ser empleados enmonoterapia con similar eficacia (cefalosporinas de 3a y 4a generación, carbapenems, aztreonam, piperacilina-tazobactam,..)1-3. No obstante, pronto se reconoció que, si bien este abordaje terapéutico era altamente eficaz,resultaba excesivamente agresivo o conservador en determinados subgrupos de pacientes o contextos clínicos.

La asociación de fiebre y neutropenia es una entidad clínica muy heterogénea que incluye pacientes con riesgosmuy variables de desarrollar complicaciones médicas severas o de fallecer como consecuencia del episodio infec-cioso. Este hecho ha llevado al desarrollo de distintos modelos de estratificación del riesgo cuyo objetivo prin-cipal es facilitar la identificación prospectiva de pacientes con un bajo riesgo de complicaciones, potencialmen-te subsidiarios de estrategias terapéuticas más simples, menos tóxicas y más baratas. Estas estrategias en gene-ral consisten en reducir la administración parenteral de fármacos y la estancia hospitalaria, y tienen la ventajade disminuir la necesidad de catéteres intravenosos, reducir la incidencia de infecciones nosocomiales, mejorarla calidad de vida de pacientes y familiares, y limitar la toxicidad y el coste de los tratamientos. Sus principalesinconvenientes son el riesgo potencial de complicaciones que puedan suceder en un contexto no apropiado parasu manejo, como es el domicilio, el riesgo de la falta de adherencia a los tratamientos, y la potencial intoleran-cia al tratamiento oral. Por todo ello, una adecuada selección de los pacientes, junto con la estrecha monitori-zación de su condición clínica, resulta fundamental para la aplicación con éxito de estas alternativas terapéuticas.

En la actualidad existen dos modelos validados de estratificación de estos pacientes en función del riesgo, el deTalcott4 y el de la Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC)5 (Tabla 1). El modelo de Talcottclasifica a los pacientes en 4 grupos: 1) Grupo 1: pacientes ya hospitalizados en el momento de desarrollar laneutropenia febril; 2) Grupo 2: pacientes con algún tipo de comorbilidad; 3) Grupo 3: pacientes con enfermedadtumoral en progresión (fundamentalmente aplicable a pacientes con neoplasias hematológicas); y 4) Grupo 4:pacientes ambulatorios sin comorbilidades y con enfermedad tumoral controlada. En este modelo se observó quelos pacientes pertenecientes a los Grupos 1-3 (grupos de alto riesgo) presentaban una incidencia de neutropeniaprolongada, de complicaciones médicas severas y de mortalidad significativamente superior a la de los pacientesdel Grupo 4 (grupo de bajo riesgo). El modelo de la MASCC cuantifica el riesgo en función de la presencia o ausen-

TRATAMIENTO AMBULATORIO DELA FIEBRE NEUTROPÉNICA

Rocío García

Hospital Severo Ochoa, Leganés • Madrid

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cia de los siguientes 7 factores o variables: expresión clínica de la enfermedad, hipotensión, EPOC, deshidrata-ción, edad inferior a 60 años, paciente ambulatorio, tumor sólido como enfermedad de base o tumor hematoló-gico sin antecedentes de infección fúngica previa. Cada una de estas variables lleva asociada una puntuacióndeterminada de manera que al sumar todas las puntuaciones se obtiene un Indice de Riesgo, que se interpretade manera que a mayor puntuación menor riesgo, y que clasifica a los pacientes como de bajo riesgo a partir deuna puntuación de 21 (Tabla 1). Ambos modelos son válidos para identificar pacientes de bajo riesgo en los cua-les ensayar estrategias terapéuticas alternativas.

Tabla 1. Modelos para la Estratificación del Riesgo en Pacientes con Neutropenia Febril

Abreviaturas: MASCC, Multinational Asociation for Supportive Care in Cancer: EPOC, Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica.

Estas estrategias incluyen el tratamiento hospitalario con antibioterapia oral, el alta precoz o el tratamientoambulatorio. El tratamiento con ciprofloxacino en combinación con amoxicilina-clavulánico administrados ambospor vía oral ha demostrado ser un tratamiento eficaz y seguro en pacientes de bajo riesgo hospitalizados6,7. Elloha motivado el ensayo de tratamientos antibióticos orales de manera ambulatoria en poblaciones de bajo riesgo,bien tras una estancia hospitalaria corta (alta precoz) o bien desde el principio del episodio. Respecto al altahospitalaria precoz, no existen estudios randomizados que estrictamente comparen el ingreso hospitalario duran-te todo el episodio de neutropenia febril frente a un breve ingreso hospitalario seguido de un tratamiento ambu-latorio, aunque numerosos estudios no controlados sugieren que el alta precoz es factible y segura en determi-nados subgrupos de pacientes y contextos sociosanitarios. Pequeños estudios randomizados que comparaban elempleo ambulatorio, bien de entrada o bien tras una corta estancia hospitalaria, de un tratamiento antibióticoadministrado por vía parenteral (en domicilio o en un Hospital de Día) frente a un tratamiento antibiótico oral,no han observado diferencias significativas de eficacia entre ambas alternativas terapéuticas8,9.

Por último, en relación al manejo ambulatorio del paciente desde el principio del episodio, existen únicamente2 pequeños estudios randomizados que comparan la eficacia entre un tratamiento antibiótico hospitalario versusambulatorio en pacientes con neutropenia febril de bajo riesgo. El estudio de Malik et al incluyó 182 pacientescon neutropenia febril que fueron randomizados a recibir tratamiento con ofloxacino oral en el hospital o en sudomicilio10. El 20% de los pacientes tratados de manera ambulatoria tuvieron que ser hospitalizados, pero no seobservaron diferencias significativas entre las dos ramas del estudio en relación al índice de fracasos terapéuti-cos, incluida la mortalidad (2% versus 4%, respectivamente). En el otro estudio de fase III publicado por Hidalgoet al, se incluyeron 95 pacientes con neutropenia febril de bajo riesgo que fueron randomizados a recibir ofloxacino oral ambulatoriamente o a ingresar para recibir tratamiento antibiótico parenteral(Ceftazidima+Amicacina)11. Ambas ramas de tratamiento obtuvieron similares resultados: la evolución fue favora-


Grupo 1Pacientes hospitalizados

Grupo 2Comorbilidad severa

Grupo 3Enfermedad tumoralen progresión

Característica

Volumen de enfermedad• Asintomático o síntomas leves•Síntomas moderados

No hipotensión

No EPOC

Tumor sólido o sin antecedentesde enfermedad fúngicida previa

No deshidrataciónpaciente ambulatorioEdad≤60 años

Modelo de Talcott Modelo MASCCPeso

534

4

4

332

Grupo 4Pacientes ambulatoriossin factores de riesgo

Alto riesgo

Puntuación de riesgoMASCC<21 identificapacientes de alto riesgo

Puntuación de riesgoMASCC≥21 identificapacientes de alto riesgo

Bajo riesgo

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ble sin necesidad de modificación del tratamiento inicial en un 90% y un 91% de los pacientes, respectivamen-te. Un 16% de los pacientes asignados a la rama de tratamiento ambulatorio precisaron ingreso hospitalario y elúnico fallecimiento ocurrió en la rama de tratamiento parenteral hospitalario. Si bien ninguno de los dos estu-dios observa diferencias significativas entre ambas alternativas terapéuticas, su tamaño muestral es insuficientepara demostrar equivalencia10,11.

En resumen, entre las alternativas terapéuticas disponibles para pacientes con neutropenia febril de bajo riesgo,el tratamiento antibiótico oral hospitalario es el único que hasta la fecha ha demostrado ser similarmente eficazy menos costoso y tóxico que el tratamiento antibiótico parenteral. Datos menos sólidos sugieren que el alta hos-pitalaria precoz o el manejo ambulatorio de los pacientes con neutropenia febril de bajo riesgo puede ser apro-piado en determinados contextos sociosanitarios. No obstante, es importante destacar que los beneficios econó-micos y sociales asociados al alta precoz o al manejo ambulatorio solo podrán ser justificables cuando demues-tren un índice de fracasos terapéuticos equivalente al tratamiento convencional en estudios adecuadamente dise-ñados, y son estrategias que requieren, además, disponer de sistemas de estratificación del riesgo fiables, de sis-temas sanitarios eficientes y accesibles las 24 horas del día y los 7 días de la semana, y de un entorno sociofa-miliar y cultural adecuados.

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La mielotoxicidad constituye el efecto secundario más frecuente de los fármacos citotóxicos y ha constituido confrecuencia la toxicidad limitante de dosis de la mayor parte de los agentes quimioterápicos de utilización clíni-ca en la actualidad. La acción de la mayoría de dichos fármacos tiene como diana las poblaciones celulares enciclo de duplicación celular y por lo tanto es inespecífica entre poblaciones celulares neoplásicas y fisiológicas.Entre los compartimentos celulares con actividad fisiológica que comporta alta proporción de células en ciclo dedivisión se encuentra el compartimento hematopoyético que iniciándose en la stem-cell pluripotencial dará lugara través de diversas líneas y secuencias de diferenciación a las células circulantes (hematíes, leucocitos y pla-quetas). Dicho proceso de diferenciación es extremadamente complejo y está sujeto a la influencia regulatoriade múltiples citoquinas (Figura 1). El conocimiento de dichos mecanismos de regulación y de la compleja red deestímulos positivos y negativos y el desarrollo en paralelo de la tecnología para la obtención de proteinas recom-binantes han abierto la posibilidad de intervención farmacológica en dichos procesos.

Figura 1


FACTORES HEMATOPOYÉTICOS:NUEVAS MOLÉCULAS

Bartomeu Massutí

Hospital General Universitario • Alicante

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FACTORES ESTIMULANTES DE GRANULOCITOS

La neutropenia ha venido constituyendo el factor limitante de dosis de la mayoría de los agentes quimioterápi-cos y de su utilización en esquemas de combinación diseñados para incrementar su eficacia terapéutica. Los desa-rrollos conceptuales teóricos, experimentales y matemáticos que han condicionado la mayoría de estrategias tera-péuticas centradas en las interrelaciones entre dosis-respuesta-tiempo muestran una coincidencia en la apariciónde la neutropenia que resulta un condicionante de primer orden en los esquemas terapéuticos desarrollados.Asimismo la neutropenia es el mayor factor de riesgo para la aparición de complicaciones infecciosas que pue-den ser determinantes en la evolución clínica de los pacientes neoplásicos.

La clonación y purificación de los factores hematopoyéticos estimulantes de granulocitos (G-CSF-Filgastrim y GM-CSF) permitió su introducción en clínica. Dichas sustancias administradas conjuntamente con la quimioterapiademostraron su capacidad para modificar el perfil del nadir de neutrófilos dependiente de la administración dequimioterapia y han posibilitado las estrategias terapéuticas de intensificación y densificación de dosis, así comohan reducido las complicaciones infecciosas asociadas a la neutropenia. Filgastrima estimula la producción deprecursores neutrófilos, incrementa la función de los neutrófilos maduros y reduce la neutropenia y sus compli-caciones(1). El aclaramiento de Filgastrim tiene lugar a nivel renal y mediante mecanismos mediados por los mis-mos neutrófilos y su vida media es unicamente de 3-4 horas, requiriéndose su administración diaria(2).

Tabla 1

La modificación de las proteinas mediante la adición de polietilenglicol (PEG) puede prolongar su vida media. Deesta forma se ha desarrollado la forma pegilada de Filgastrim, lo que permite disminuir su aclaramiento renal,prolongar su vida media plasmática y alargar la duración de su efecto terapéutico(3). Asimismo el Filgastrim-pegi-lado consigue que el aclaramiento mediado por los neutrófilos constituya su mecanismo primario de eliminacióny posibilita una “autorregulación” que puede evitar la aparición de leucocitosis reactiva y sus efectos secunda-rios asociados(4). Las propiedades biológicas de Filgastrim se mantienen con la pegilación y los ensayos clínicosque han permitido el desarrollo del fármaco han demostrado la equivalencia entre la administración diaria deFilgastrim (5 mcg/kg/d) tras la quimioterapia y la administración de una dosis unica de Filgastrim-Pegilado (100 mcg/kg) en cada ciclo de quimioterapia. En dichos ensayos(5-6) no se han observado diferencias en la apari-ción de neutropenia en ciclo inicial o sucesivos ni en la aparición de fiebre neutropénica ni en el periodo de recu-peración o en el perfil de seguridad. Tampoco se observaron diferencias entre ambos fármacos para la inciden-cia, duración o intensidad del dolor óseo(6).

Efectos celulares de la hipoxia

• La respuesta celular a la hipoxia es altamente compleja y puede variar entre diversos organos y tejidos y entre fenotipo normal y neoplásico.

• Selección de celulas resistentes a la apoptosis.

• Interacción con genes p53, AP-1 factor K-B.

• Respuesta de VEGF y Eritroyetina mediana por HIF-1.

• Incremento IL-8.

• Correlación inversa Hemoglobina/VEGF.

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FACTORES ERITROPOYÉTICOS.

La anemia es una situación clínica muy frecuente en los pacientes neoplásicos constituyendo un problema clíni-co relevante para el 30-50% de los pacientes a los largo de su evolución (ECAS: 38.5% en el momento diag-nóstico, 65% durante la evolución y tratamiento). El proceso de eritropoyesis fisiológica está alterado en lospacientes neoplásicos y la disminución de la masa eritrocitaria comporta una disminución de la hemoglobina cir-culante que condiciona una reducción de la oxigenación tisular e hipoxia que puede tener consecuencias en laeficacia de los tratamientos(7). La anemia interfiere con la fisiología normal de la mayoría de órganos y sistemascorporales. La anemia puede constituir un factor pronóstico negativo independiente para la evolución de los pacientes neoplásicos(8) y asimismo puede tener impacto como factor predictivo para los resultados terapéu-ticos(9). La hipoxia intratumoral puede favorecer la radiorresistencia, la aparición de clones celulares quimiorre-sistentes, estimular la angiogénesis y favorecer la inestabilidad genómica(10).

El tratamiento de la anemia tiene un efecto positivo en la mejoría sintomática y de la Calidad de Vida (CDV) delos pacientes oncológicos y podría suponer un impacto positivo en la supervivencia. Desde la introducción de losprimeros agentes eritropoyéticos con rHuEPO que han demostrado su utilidad y potencial, las líneas de investi-gación y desarrollo se han orientado hacía la búsqueda de sustancias que posibilitaran la mejoría en la tasa derespuesta de la anemia, el acortamiento de su tiempo de acción y la administración a intervalos más prolongados.

Tabla 2

La Darbepoetina-alfa que contiene dos cadenas de carbohidratos adicionales con residuos de acido siálico muestrauna vida media plasmática hasta 3 veces superior a la rHuEPO y aumenta su actividad biológica. La administraciónde Darbepoetina con periodicidad semanal durante 12 semanas (2.25 mcg/kg/s) en pacientes con carcinoma bron-copulmonar en tratamiento quimioterapico logró una respuesta en la anemia del 66% de los pacientes, una dis-minución de los requerimientos transfusionales y una mejoría en la subescala FACT-F de la CDV en el 56% de losmismos cuando se comparó con placebo(11). Cuando se ha comparado respecto a rHuEPO no se han observado dife-rencias en el patrón e incidencia de efectos adversos y existe una tendencia sin significación estadística a unamayor rapidez en la observación de respuesta de la anemia(12). Se han desarrollado asimismo ensayos clínicos enestrategias de dosis inicial de carga con posteriores dosis reducidas de mantenimiento(13) y se ha prolongado elintervalo de administración hasta cada 3 semanas con mantemiento de la eficacia terapéutica(14).


Significación pronóstica de hipoxia en neoplasias

ANEMIA

Hipoxia Intratumoral

Quimio/Radio-resist..- Progresión Neop.-Metástasis

Radioresistencia Inestab.Genómica

Estim.Angiogénesis

Selecc. ClonesResist.

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Otra estrategia de diseño farmacológico ha consistido en la integración de polímeros a nivel N-terminal y Lisina-52 con una cadena PEG-SBA (acido succinimidílico butanoico) que ha conducido a la síntesis de CERA (ContinuosErithropoyesis Receptor Activator) actualmente en desarrollo clínico. Esta sustancia muestra mayor rapidez dedisociación del receptor para EPO con inferior afinidad en el ensayo para la unión soluble al mismo, con poten-cia superior en vivo y con una prolongación su vida media plasmática. Estas características farmacocinéticas posi-bilitan un estímulo repetitivo más prolongado y una administración más distanciada tanto por vía iv como sc.Los estudios iniciales muestran superioridad en el efecto eritropoyético respecto a rHuEPO y continua su desa-rrollo en investigación clínica(15).

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Introducción. Se estima que entre el 70 y el 90% de los pacientes con cáncer avanzado experimentarán dolosignificativo, por lo que precisarán de una adecuada analgesia. El dolor oncológico es un dolor crónico y noci-ceptivo, con más frecuencia somático. Cada paciente tendrá un dolor concreto, específico y personalizado enfunción del tipo de tumor, de su extensión, del tratamiento recibido, de la localización del dolor, del tipo dedolor, de la causa del dolor y del umbral para el dolor que tenga cada paciente. Cabe afirmar que en el 80% delos casos la causa del dolor vendrá originada por el propio tumor y en el 20% restante por los tratamientos, yasea la cirugía, la quimioterapia o la radioterapia. Entre los numerosos aspectos controvertidos sobre el doloroncológico, discutiremos los siguientes:

1. PASO DIRECTO DEL PRIMER AL TERCER ESCALÓN ANALGÉSICO DE LA OMS: EVIDENCIA CIENTÍFICA.

El tratamiento farmacológico del dolor está organizado en lo que se denomina la Escalera Analgésica de la OMSpublicada en 1986. Esta escalera consta de tres peldaños que sistematizan racionalmente la estrategia de admi-nistración de fármacos en el tratamiento del dolor en general y del dolor oncológico en particular. El uso decada peldaño de la escalera debe aplicarse, teóricamente, de menor a mayor en relación con la intensidad deldolor. El empleo correcto de la Escalera Analgésica supone el control de la mayoría de los pacientes con dolory cáncer avanzado; el restante 10-15% de los enfermos suele necesitar el uso de otras vías de administracióno -en algún caso aislado- la necesidad de alguna técnica quirúrgica especial (lo que se ha venido en denomi-nar el cuarto escalón analgésico). La pregunta que nos hacemos es si, en el dolor oncológico, es obligatoriopara pasar del primero al tercer escalón pasar por el segundo. Y esta pregunta se suscita porque en determina-dos pacientes tumorales con dolor intenso se precisa de un tratamiento lo más eficaz y rápido posible, y ambosaspectos es posible que se consigan mejor aplicando directamente fármacos del tercer escalón desde los AINES,sin el paso académico por el segundo escalón. La pregunta inmediata que surge es: ¿qué experiencias y quénivel de evidencia avalan esta práctica?

Ya en 1994 la Agencia para el Cuidado de la Salud y la Investigación de los Estados Unidos reconocía en susguidelines que algunos pacientes con estadios avanzados o con dolor más intenso podrían empezar por el segun-do o tercer escalón de la OMS. Posteriormente en un meta análisis realizado por Eisenberg, que revisó el uso delos antiinflamatorios no esteroideos en el dolor oncológico, se llegó a la conclusión de que “los opioides meno-res solos o en combinación no producían mayor analgesia que los AINES solos” lo que sugería que tal vez elpaso por el segundo escalón desde el primero no producía beneficio en determinados pacientes. En otra expe-riencia pilotada por Vielvoyer-Kerkmeer, se comparó en un estudio no aleatorizado el paso de AINES a fentani-lo con el paso de codeína a fentanilo. Los resultados de este estudio piloto (n= 28) demostraron que se podíapasar del primer escalón al tercero sin especiales complicaciones.

En un estudio griego se trató con fentanilo transdérmico directamente desde AINES a 113 pacientes sin consu-mo previo de opioides; los resultados en el control del dolor fueron excelentes y ningún paciente tuvo que sus-pender el tratamiento por reacciones adversas, siendo muy baja la incidencia de efectos secundarias. Se eligióel fentanilo porque este farmaco ofrece ventajas para los pacientes ambulatorios con dolor crónico maligno porsu comodidad y su menor aparición de efectos secundarios.


ASPECTOS ACTUALES YCONTROVERSIAS EN ELTRATAMIENTO DEL DOLORONCOLÓGICO

Javier Cassinello

Hospital General Universitario de Guadalajara,Guadalajara

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En nuestro país se han realizado también varias experiencias, que demostraron(1) que el paso directo a fentani-lo transdérmico desde AINES mostró un buen perfil de seguridad(2); que el control del dolor, medido por EVA, fuemás rápido con fentanilo transdérmico que con codeína en pacientes procedentes de AINES(3); que no aparecenefectos secundarios diferentes ni aumenta la intensidad de estos cuando se evita el segundo escalón(4) que lospacientes que fueron tratados con fentanilo desde AINES sin haber recibido previamente opioides menores semostraron más satisfechos con el tratamiento analgésico, requirieron menos medicación de rescate, consumie-ron menos laxantes y antieméticos y precisaron menos incrementos de dosis para controlar el dolor que los delgrupo tratado previamente con opiodes menores.

Se precisaba, sin embargo, la realización de un estudio aleatorizado en el que, de la comparación de ambasprácticas, se pueda derivar una implicación clínica de mayor solidez. Por ello se puso en marcha, dentro delProyecto ALGOS, un estudio aleatorizado, el FEN-ESP-17, para evaluar la eficacia y seguridad del tratamientocon fentanilo-TTS frente a opioides menores, en pacientes con dolor crónico moderado-intenso sin tratamientoprevio con opioides. Se trata de un estudio nacional, abierto y aleatorizado en el que participan numerosos hos-pitales españoles. Los objetivos primarios del estudio son demostrar que fentanilo transdérmico es, al menos,tan eficaz y seguro como los opioides menores en pacientes con dolor crónico oncológico moderado-intenso tra-tados previamente con AINES. Los pacientes son randomizados a recibir fentanilo–TTS a dosis de 25 ug/h uopioides menores (tramadol 200 mg/día o dihidrocodeína 120 mg/día. Estas dosis iniciales se escalarán en fun-ción de la EVA del paciente.

El estudio FEN-ESP-17 continúa en marcha y sigue reclutando pacientes. Se espera disponer de los resultadosdefinitivos en 2005. Si se cumplen los objetivos del estudio, será la primera vez que en la literatura mundial secompruebe en un estudio comparativo directo que el paso del primer escalón al tercer escalón de la OMS es unapráctica eficaz y segura en pacientes con dolor oncológico moderado-intenso.

No es ocioso insistir en que la escalera de la OMS no es otra cosa que un instrumento útil para controlar el dolor,por lo que si las características del mismo así lo exigen, es el médico responsable el que sentará las pautasantiálgicas más convenientes, independientemente de que sigan o no las directrices de la escalera. En definiti-va, la escala analgésica de la OMS no debe ser concebida nunca como un dogma, sino como un instrumento deayuda y, como tal, sujeta a las variaciones que el propio dinamismo científico analgésico pueda introducir.

2. EXPERIENCIAS NACIONALES EN EL TRATAMIENTO DEL DOLOR IRRUPTIVO: ESTUDIO ECODIR

Como es sabido el dolor incidental se define como un dolor transitorio e intenso que aparece añadido al dolorhabitual del paciente, que está desencadenado a veces por el movimiento, por la tos, por algún esfuerzo, etc.,y que requiere un enfoque terapéutico especial. Un tipo concreto de dolor incidental es el dolor irruptivo quees un dolor inesperado que aparece súbitamente y que es también de la máxima intensidad; si los pacientesestán tratados ya con opiáceos, el fármaco de elección en el contexto ambulatorio es el citrato de fentanilo,que se aplica en la mucosa oral y permite unas muy rápidas absorción y efecto analgésico sin necesidad de uti-lizar la vía parenteral. Dado este efecto analgésico potente y rápido y su cómoda y fácil administración, el citra-to de fentanilo transmucoso es un fármaco ideal para el tratamiento de las crisis de dolor irruptivo en pacien-tes que reciben tratamiento con opiáceos.

Recientemente se ha realizado en España un estudio multicéntrico observacional en pacientes oncológicos condolor irruptivo con el fín de evaluar la eficacia y seguridad del citrato de fentanilo transmucoso en nuestromedio.

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En este estudio, presentado en esta misma reunión de Cuidados Continuos, se evaluó la seguridad del fármacomediante la recogida de reacciones adversas referidas por el paciente o detectadas por el investigador. A su vez,la efectividad se evaluó mediante el estudio, a través de la EVA, de la intensidad del dolor irruptivo en las 4últimas crisis aparecidas en las 48 horas previas a la valoración por el investigador. También se evaluaron lascaracterísticas del dolor irruptivo, el tratamiento utilizado en las crisis, el tiempo transcurrido hasta notar ali-vio y el grado de dolor post-tratamiento. Estos datos se compararon con el tratamiento utilizado previamente.Fueron evaluables 165 pacientes para seguridad y 74 para efectividad. En cuanto a la seguridad del preparado,cabe decir que todas las reacciones adversas observadas fueron de intensidad leve o moderada, las más fre-cuentes de origen gastrointestinal seguidas de alteraciones del SNC. En relación con la eficacia del fármaco,cabe afirmar que a) tras la administración del citrato de fentanilo transmucoso oral (CFTO), el tiempo transcu-rrido hasta el inicio del alivio del dolor fue significativamente menor que con otros tratamientos distintos aCFTO; b) la disminución de la intensidad del dolor fue significativamente mayor con CFTO que con otros fárma-cos; y c) la intensidad media del dolor durante la última semana, previa a la valoración del investigador, des-cendió de forma significativa respecto a la situación basal. Por otra parte, el análisis realizado con la poblaciónpor intención de tratar (n=148) mostró resultados similares, por lo que los resultados de eficacia obtenidos pue-den extrapolarse al resto de la población a estudio. Cabe concluir, por consiguiente, que este estudio observa-cional confirma el buen perfil de seguridad de CFOT, comparable al de otros analgésicos opioides, tanto a cortocomo a largo plazo (6 meses). Así mismo, los datos de efectividad obtenidos han permitido constatar que CFOTes un fármaco capaz de disminuir el dolor irruptivo, de forma significativamente más rápida, eficaz y específi-ca, que otros tratamientos previamente usados con anterioridad en este tipo de dolor.

3. PERSPECTIVAS DE LOS ONCÓLOGOS MÉDICOS SOBRE DOLOR: ESTUDIO DOME (DOLOR EN ONCOLOGÍA MÉDICA)

Se ha realizado un estudio entre oncólogos médicos (20 panelistas) con el objetivo de conocer la medida enque la práctica habitual del abordaje del dolor en Oncología Médica se acerca a la práctica deseable. La meto-dología incluyó el método Delphi mediante un cuestionario de 150 ítems que exploran 6 temas respecto al doloroncológico: información, evaluación, manejo terapéutico, actitudes de los pacientes, de los propios oncólogosy de otros médicos no oncólogos. De estos ítems, 52 permiten comparar la práctica habitual con la deseable.

El análisis de las respuestas sugiere que en el manejo del dolor oncológico la práctica habitual no coincide conla deseable en la información que se da por escrito a los pacientes, en la comprobación de que el paciente haentendido la información, en la evaluación sistemática del dolor y en la utilización de tratamientos no farma-cológicos. Cabe concluir que en opinión de los oncólogos médicos participantes en el estudio, la mayor partede las actividades para el manejo del dolor oncológico coinciden en la práctica clínica real con la deseable,excepto en las áreas citadas.

Este estudio suscitará interesantes reflexiones respecto a las medidas a tomar para fortalecer las áreas defici-tarias en lo que se refiere a la evaluación y al manejo del dolor oncológico.


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A algunos les puede llamar la atención el aparente súbito interés científico que despierta la astenia y, sin embar-go, lo que debería sorprender es que durante tantos años haya permanecido en el anonimato sin que se le hayaprestado mayor atención, a pesar de ser el síntoma más frecuente que aquejan nuestros pacientes oncológicos.

Esta desatención puede ser explicada por su misma frecuencia (que hacía que la consideráramos tan común y tanconsustancial con el proceso que parecía inevitable), por su inespecificidad (ya que la mayoría de las enferme-dades crónicas y graves estamos acostumbrados que cursen con astenia), lo oscuro y abigarrado de su etiofisio-patología (en la que interviene multitud de factores de variada naturaleza), lo difícil de su medición (al ser unsíntoma tan subjetivo) y catalogación como síntoma patológico (no debemos olvidar que existe un cansanciofisiológico) y , finalmente y como factor más importante , el carecer de un tratamiento acreditado.

Hace poco más de diez años, y en un ámbito sanitario más amplio y no exclusivamente oncológico,es cuandoempieza a prestársele atención a la Astenia ,no a la Astenia Tumoral, describiéndose el síndrome de FatigueCronique por el Fatigue Coalition, grupo multidisciplinar sensibilizado con este problema y entre cuyos objetivosestaba obviamente también el estudio de la Astenia Tumoral.Estas iniciales denominaciones condicionaron quedurante algún tiempo hayamos llamado Fatiga a la Astenia. Este es un termino casi tan completamente inapro-piado como traducir MBE por Medicina Basada en la Evidencia en vez de Medicina Basada en Pruebas y en amboscasos se incurrió en una traducción no sólo perezosa sino errónea. Como es sabido el término fatiga tiene muydiferentes significados (polisemia) según en qué lugar de España se emplee. Fijado el término Astenia como latraducción más apropiada del término Inglés Fatigue, conviene fijar el concepto. Hay una forma inmediata dedefinición y es buscarle un sinónimo que abarque un concepto conocido. En este caso podemos decir que Asteniaes cansancio y, si se quiere, ”un cansancio patológico, fisico o mental, que no se alivia con el descanso” y si yauno quiere ser más preciso podemos recurrir a los Criterios Diagnósticos exigidos en la l0º Edición de laClasificación Internacional de Enfermedades (ICD 10). Curiosamente la propia Organización Mundial de la Saludpropone dos rangos de criterios dependiendo de que la astenia vaya a ser estudiada en un contexto clínico- asis-tencial o investigador. Como se ve el problema de la definición puede ser tan complejo como queramos hacerlo.Lo mejor al acercarse por primera vez al estudio de un problema es simplificarlo y así podría servirnos identificarastenia y cansancio, de una forma similar a como hacemos con algia y dolor. Cualquiera puede sentirse obligadoa definir algia pero no parece tan necesario definir el dolor. Ese proceso de identificación conceptual de asteniay cansancio (y sus sinónimos populares,flojera...etc) tiene la ventaja de acercarnos al lenguaje y mentalidad denuestros pacientes.

Cómo esta asimilación sería científicamente poco rigurosa disponemos de unas guías prácticas para el abordajede la astenia tumoral (Fatigue Practice Guideline Panel) publicadas hace unos años por el National ComprehensiveCancer Network y en cuya elaboración participaron diecisiete instituciones norteamericanas y de la que ya estádisponible la versión de este año 2004.

Son muchas las preguntas aún pendientes de responder:• ¿Cuál es la frecuencia real de la astenia?, ¿son datos contrastados?• ¿Cómo la podemos medir?, ¿Están validados las escalas y los cuestionarios?


SÍNTOMAS PREVALENTES:ASTENIA TUMORAL

Enrique Murillo

Hospital Virgen Macarena • Sevilla

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• ¿Qué factores contribuyen a la aparición e intensidad de la astenia tumoral?, ¿la progresión tumoral, lostratamientos aplicados, la patología concomitante,la edad ,el clima...? ¿Todos estos factores inciden en una vía fisiopatológica común?

• ¿Todos los agentes quimioterápicos,solos y asociados,tienen la misma capacidad astenizante?• ¿Todos los tipos de neoplasias producen astenia con la misma frecuencia e intensidad?• ¿Cuál es la fisiopatogénesis última?, ¿en busca de la “ Astenina “ ?, ¿qué vinculación tiene con los fenó-

menos bioquímicos de la caquexia?• La astenia de causa conocida (anemia...etc) tiene tratamiento específico, ¿cuál es el mejor tratamiento

sintomático recomendable para la astenia idiopática?

Para contribuir a las respuesta de estas cuestiones se ha constituido recientemente en España el GrupoAsthenos,abierto a todos los oncólogos interesados en el tema, y que ya ha producido diferentes publicacio-nes,elaborado encuestas epidemiológicas,realizado estudios de validación de cuestionarios y ayudado a que laAstenia Tumoral se incluya en la programación de los congresos y en el contenido de libros y manuales.

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La emesis es un síntoma muy frecuente en los enfermos con tumores malignos. Las causas de emesis en los enfer-mos neoplásicos son muy diversas:

1. Transtornos hidroelectrolíticos y metabólicos (hiponatremia, hipercalcemia, uremia, acidosis metabólica).2. Tratamiento quimioterápico.3. Tratamiento radioterápico.4. Hipertensión intracraneal.5. Oclusión o Suboclusión del tubo digestivo.6. Tratamiento analgésico (AINE, mórficos).7. Tratamiento antifúngico y antibiótico.

Estas causas deben tenerse en cuenta en el diagnóstico diferencial, puesto que precisan un tratamiento especí-fico. Entre ellas destaca la quimioterapia antineoplásica por plantear problemas derivados de su gran prevalen-cia, gravedad y trascendencia práctica. Los fármacos citotóxicos, en especial cuando se utilizan por vía endove-nosa, son capaces de originar náuseas y vómitos en la mayoría de los enfermos. La emesis asociada a la qui-mioterapia constituye un importante problema práctico a lo largo de todo el tratamiento quimioterápico y dete-riora la calidad de vida del paciente, a la vez que origina múltiples complicaciones que hacen peligrar en múlti-ples ocasiones el programa terapéutico que se ha establecido para el paciente.

Las náuseas y los vómitos han sido unos de los escollos principales en la aceptación de la quimioterapia por partede los pacientes. La introducción en la práctica clínica del cisplatino puso de relieve la magnitud del problema.Las náuseas y los vómitos han sido en el pasado un factor limitante de dosis, inclusive en quimioterapias adyu-vantes tipo C.M.F. (ciclofosfamida, metotrexate, fluorouracilo). En el pasado, de un 6-25% de los enfermos rehu-saban continuar la quimioterapia por dicha razón. Si realizáramos una encuesta a los pacientes referente a lo quemás temen de la quimioterapia, en primer lugar citarían las náuseas y los vómitos, seguidos de cerca de la per-dida del pelo.

Como hemos comentado anteriormente el verdadero problema de las náuseas y vómitos fue detectado por el clí-nico cuando se comenzó a utilizar el Platino sobre todo a altas dosis, fundamentalmente por dos razones: el altopoder emetógeno del mismo y la necesidad de hospitalizar al paciente para su administración, lo que favorecióenormemente su observación y control. Gralla y col desarrollaron un esquema antiemético para el Platino con-sistente en Metoclopramida, Dexametasona y Lorazepan con el se conseguían un 69% de respuesta completa enpacientes tratados con Platino y un 88% en los pacientes que recibían quimioterapia sin Platino, este esquemay otros similares pero basados todos ellos en la combinación de metoclopramida más corticoides, esto supusounos avances importantes, tales como:

• Tasas de respuesta superior a fármacos usados anteriormente.• La posibilidad de incrementar la dosis de los citostáticos para elevar las respuestas terapéuticas a la qui-

mioterapia.• Conseguir un mayor cumplimiento de los protocolos establecidos, así como conseguir menos abandonos

de tratamientos.


CONTROL DE SITUACIONESDIFÍCILES: VÓMITOSREFRACTARIOS

Enrique Aranda

Hospital Universitario Reina Sofía • Córdoba

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Pero al mismo tiempo quedaban muchas lagunas sin cubrir:

• La emesis diferida.• La emesis anticipatoria.• La perdidad de eficacia tras ciclos repetidos.• La toxicidad derivada fundamentalmente de la metoclopramida, y• La dificultad de administración de la misma (cada 2 horas intravenosa).

Posteriormente aparecen los antiserotonínico el primero en utilizarse fue el Ondansentron, posteriormente elGranisetron, más tarde el Tropisetron y Dolasetron. En primer lugar demostraron ser superiores a la metoclopra-mida y ser iguales a la metoclopramida más corticoides, tanto en pacientes que recibían quimioterapia conCisplatino como los que no lo recibían, en general podríamos decir de los antiserotonínicos que: Los antagonis-tas de los receptores 5HT3 sólos o en combinación han demostrado mayor o igual eficacia que las combinacio-nes tradicionales de antieméticos tanto en quimioterapia con CDDP como en no-CDDP. Las respuestas completascon pacientes en tratamiento con esquemas que no contienen CDDP estan en un 73% y en los que no contienenregimenes con CDDP en un 93%, al mismo tiempo no se pierde la eficacia cuando se utilizan en ciclos repetidosy es eficaz durante todo el periodo emético, al margen de la emesis retardada fenómeno que ocurre cuando seadministra CDDP a altas dosis y que tiene su pico máximo de expresión entre el 2º y 5º día después de la admi-nistración del CDDP.

La eficacia de los antagonistas de los receptores 5-HT3, en la prevención de la emesis inducida por que ésta esoriginada por la liberación de serotonina. Dado que hasta el momento no se ha constatado incremento en losniveles urinarios de ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA), el mecanismo de inducción de la emesis por ciclofos-famida se conoce pobremente y la utilidad de estos agentes en el control de su emesis diferida sigue siendo con-trovertida, pero recientemente se ha podido comprobar que el uso de granisetron oral produce altas tasas de con-trol en la emesis diferida inducida por regimenes de quimioterapia basada en ciclofosfamida y que los niveles deexcreción urinaria de 5-HIAA se incremento significativamente durante todo el periodo emético.

También se ha visto que son mucho menos tóxicos que el uso de la metoclopramida y mucho más fácil su mane-jo, respecto a que setron usar se realizo un meta-análisis en el 2000 en el que se observa al comparar con 6.467pacientes que para la emesis aguda da igual utilizar Ondansetron o Granisetron, mientras que respecto a la eme-sis retardada con el platino hacían falta más estudios.

Evidentemente no tenemos el antiemético ideal que tendría que ser seguro, eficaz y de fácil administración, almargen de ser económico, lo que aun lógicamente no hemos conseguido, por lo que debemos de continuar lainvestigación en su búsqueda.

En los últimos años se han analizado, nuevos receptores y nuevos agentes antieméticos, tales como:

• 5-HT4.• 5-HT1A.• 5-HT2A.• NK1.

De ellos el más prometedor son los antiNK1 los cuales tienen actividad no tanto en la emesis aguda como en laretardada. Hasta el momento el único que ha demostrado protección frente a náuseas y vómitos agudos y dife-ridos es el aprepitant (EMEND) que será lanzado próximamente en España.

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Para finalizar podríamos concluir:1. El tratamiento antiemético no puede ser un tratamiento universal para todos los pacientes.2. Habrá que individualizar los tratamientos en base a los factores pronósticos que conocemos y a la respuesta

obtenida por el paciente.3. El control de la emesis aguda se manifiesta como el elemento condicionante para el control de la emesis dife-

rida y de la anticipatoria.

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La obstrucción intestinal es una complicación frecuente en pacientes con cáncer abdominal o pélvico. Puede apa-recer en cualquier momento en la evolución del cáncer con una frecuencia que varía entre el 5,5% al 42% en elcáncer de ovario y entre el 10% y 28,4% en el cáncer colo-rectal(1).

Cuando la obstrucción intestinal se produce en un paciente con cáncer avanzado es habitual que nosplanteemos una serie de preguntas(2):

1. ¿El paciente puede beneficiarse de cirugía?2. ¿Podría colocarse una prótesis autoexpandible en la zona de la obstrucción?3. ¿Es necesario mantener una sonda nasogástrica en los pacientes inoperables?4. ¿Que fármacos son los adecuados para el control de síntomas y por que vía pueden administrarse?5. ¿En que situaciones puede plantearse una gastrostomía?6. ¿Debe iniciarse nutrición parenteral?7. ¿Es necesario que el paciente esté hospitalizado?

Los factores que van a influir en la valoración de es casas posibilidades quirúrgicas son(3):

1. Edad avanzada, mal PS o mal estado nutricional.2. Existencia de carcinomatosis peritoneal o ascitis.3. Radioterapia abdominal previa.4. Obstrucción del intestino delgado a varios niveles.5. Peor resultado en la obstrucción del intestino delgado que grueso.

La morbilidad y mortalidad de la cirugía puede ser alta en pacientes con cáncer avanzado y terminal. En pacien-tes con cáncer avanzado e inoperable seleccionados puede plantearse el tratamiento con láser, que requiere sesio-nes repetidas para mantener la luz intestinal(4) Otra opción paliativa que obtiene buenos resultados puede ser lacolocación de prótesis autoexpandibles por vía endoscópica(4,5,6). La SNG debe plantearse en las etapas inicialesmientras se deciden las opciones de tratamiento y se plantea el tratamiento sintomático. Si no se consigue el ali-vio de síntomas con medicación como sucede en la obstrucción intestinal alta puede plantearse una gastrostomíao yeyunostomía de "ventilación" por vía endoscópica percutánea para evitar el mantenimiento de la SNG(6).

Los síntomas de la obstrucción intestinal inoperable como el dolor tipo cólico y continuo, naúseas y vómitos pue-den aliviarse con una combinación de analgésicos, antieméticos y antisecretores por vía IV o subcutánea.

La morfina y el fentanilo son los analgésicos de elección en el manejo del dolor abdominal contínuo. Si el dolortipo cólico no se alivia debe asociarse un espasmolítico como la hioscina que además disminuye las secreccionesgastrointestinales. El octeotrido disminuye también las secrecciones y puede utilizarse en pacientes con obs-trucción alta o en aquellos en los que los vómitos no se controlan con hioscina y antieméticos.

Debe diferenciarse la obstrucción intestinal parcial de la completa, ya que en ésta última no deben utilizarse fár-macos procinéticos como la metoclopramida, que pueden estar indicados en la obstrucción intestinal parcial.

MANEJO MÉDICO DE LAOCLUSIÓN INTESTINAL

Yolanda Vilches

Hospital San Rafael • Madrid

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Como antiemético pueden utilizarse los neurolépticos del tipo del haloperidol o levomepromazina. Hay algunaexperiencia en la utilización de antieméticos del tipo del ondasentrón por vía subcutánea en los vómitos de laobstrucción intestinal(11).

Los corticoides pueden ser eficaces para aliviar la obstrucción intestinal alta, disminuyendo el edema que rodeala zona de obstrucción. Pueden utilizarse a dosis inicialmente altas y si no hay respuesta disminuir de forma pro-gresiva(12).

La nutrición parenteral debe plantearse en aquellos pacientes con expectativa de vida larga, aunque su uso escontrovertido en los pacientes con cáncer avanzado(13).

La posibilidad de hidratación por vía subcutánea si es necesaria y la administración del tratamiento analgésico,espasmolítico y antiemético en infusión continua vía subcutánea permite que el paciente con obstrucción intes-tinal inoperable pueda ser tratado en domicilio con un buen control sintomático y con mejoría en la calidad de vida.

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INTRODUCCIÓN AL SUCESO DE LA MUERTE

Todo lo que hay sobre la faz de la tierra tiene un fin, sólo es cuestión de tiempo. Por lo tanto, como la inmor-talidad es inalcanzable parece oportuno plantear el problema de la muerte. La muerte como el amor es un ingre-diente esencial de la vida y no debemos olvidar su importancia en los asuntos humanos. Filosofar es pensar poruno mismo, pero nadie puede lograrlo sin apoyarse en el pensamiento de otros. Hay situaciones que únicamen-te se superan por elevación: desdramatizando. Sin un poco de humor la vida pesa demasiado. “La filosofía de lamuerte es una meditación sobre la vida”. El filósofo Vladimir Jankélévitch nos hace algunas reflexiones aclarato-rias sobre el tema. La muerte es un fenómeno que incide en distintos campos como son: el biológico junto conel nacimiento o el envejecimiento; el social como la natalidad o la nupcialidad; y por último, el jurídico-legalque se registra y clasifica como fenómeno burocrático. En consecuencia, la muerte es un acto cotidiano, admi-nistrativo, banal y abstracto que pone en marcha nombramientos, traslados y promociones. Y entonces ¿Por quéla muerte de cualquiera es siempre una especie de escándalo? ¿Por qué despierta tanta curiosidad y horror? ¿Porqué el hombre mortal no se ha acostumbrado todavía a este acontecimiento natural?.

Si quieres avanzar, decían los estoicos, has de saber adónde vas. Cuando se nace, ya se tiene edad suficiente paramorir. La muerte es el peaje biológico que debemos pagar para poder transitar por las experiencias de la vida.Maimónides en el siglo XII decía: “dentro de la medicina no existen leyes absolutas; cada estado, cada indivi-duo, exigen una atención especial”. Para ser correcto el acto médico debe reunir tres condiciones: a) el médicodebe tener claro su sistema de valores; b) debe tener un conocimiento básico de la ética como disciplina; c) elproceso por el cual llega a las decisiones éticas y las implementa, debe ser sistemático y consistente con la lógica. Dado que en el ejercicio de la Medicina están en juego cuestiones tan trascendentales como la vida, la saludy la felicidad de los individuos, para poder actuar éticamente se hace obligatorio aguzar la racionalidad, refle-xionar con coherencia y sapiencia. Es importante estar a gusto consigo mismo, para luego poder trasladar esa paza los demás. Una vez interiorizados estos pensamientos en nuestra vida diaria estamos en condiciones de vivirmejor el presente y afrontar adecuadamente el futuro. Por el momento en el mundo se producen 10 millones decasos nuevos de cáncer al año con 6 millones de muertes anuales. Para el año 2020 estas cifras estarán duplica-das: 20 millones de casos nuevos y 12 millones de muertes. En la actualidad una de cada tres personas desarro-llará un cáncer y una de cada cuatro morirá a consecuencia de él. El Servicio Nacional de Salud (NHS) del ReinoUnido invierte 50 millones de libras esterlinas en el año 2004 para promover los servicios de asistencia a lospacientes en fase terminal y de cuidados paliativos. Siendo esta la primera vez que se produce este evento .

Es costumbre entre los profesionales sanitarios el considerar al enfermo moribundo como un paciente por el queya no se puede hacer nada. Es habitual ver cómo una vez confirmado el diagnóstico infausto, los habitualmentenumerosos profesionales que atienden al paciente proceden a intentar desembarazarse del caso lo más rápida-mente posible. Los conocimientos técnicos habituales de los profesionales de la medicina pueden quedarse cier-tamente "cortos" a la hora del encuentro con el paciente con enfermedad progresiva o moribundo.

Esta circunstancia se hace muchas veces incómoda, ya que los requerimientos y necesidades de estos enfermosy sus familias difieren sustancialmente de los que podemos considerar habituales. La sensación de incomodidades debida a que quizás inconscientemente nos damos cuenta de que el principal requisito es la dedicación, por-

SEDACIÓN FASE TERMINAL DE LAENFERMEDAD ONCOLÓGICA

Jaime Sanz-Ortiz

Hospital Marqués de Valdecilla • Santander

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nuestra parte, del tiempo necesario. Después de años de negación los cuidados de la etapa final de la vida estánrecibiendo la atención y el compromiso que se merecen. La obviedad de que cada persona es diferente, pareceque ahora empieza a tenerse en cuenta. El proyecto de vida y las prioridades personales son siempre distintos.

En esta fase de la vida se combinan los efectos de la enfermedad (físicos, psicológicos, emocionales y espiritua-les), y la crisis existencial que supone el afrontamiento de la propia muerte. El cuidado de los pacientes porta-dores de una enfermedad progresiva resistente al tratamiento curativo es activo y total.

SEDACIÓN TERMINAL

Cuando nos enfrentamos a enfermos en la etapa final de la vida, nos encontramos a personas con múltiples sín-tomas no controlados, conflictos internos no resueltos, miedos, sentimientos de culpa e intenso sufrimiento. Elenfermo desahuciado tiene vida, pero no la disfruta sólo la padece. Desgraciadamente hay un 2-5% de casos enlos que el dolor no se puede controlar con las medidas paliativas disponibles siendo necesario controlar el sufri-miento con una sedación paliativa. Se dominan síntomas “refractarios” aquellos que no responden a un trata-miento paliativo correcto e intenso sin comprometer el estado de conciencia y aplicado por profesionales bienentrenados y capacitados. La incidencia de síntomas refractarios en la literatura oscila en un intervalo del 16%al 52%. Las categorías más frecuentes son : delirio, disnea, dolor, sufrimiento psicosocial y estrés existencial. Seentiende por sedación terminal la administración deliberada de fármacos para lograr el alivio, inalcanzable conotras medidas, de un sufrimiento físico y/o psicológico, mediante la disminución suficientemente profunda y pre-visiblemente irreversible de la consciencia en un paciente (con su consentimiento explícito, implícito o delega-do) cuya muerte se prevé muy próxima. Según datos de la Consejería de Sanidad de Cantabria en 1999 fallecie-ron 1.394 personas por cáncer. El 50% estaban incluidos en un programa de cuidados paliativos. Un 20% pre-sentaron síntomas refractarios que necesitaron sedación terminal para conseguir la situación de confort. ElServicio de Admisión y Documentación Clínica del Hospital Marqués de Valdecilla registra 1.561 muertes en el año2003. El 41% de ellas corresponde a enfermos oncológicos, de los cuales un 41% recibieron sedación terminal.

No existen barreras legales para tratar el dolor, sin embargo, el alivio inadecuado del mismo sí está calificadocomo negligencia médica. Antes de realizar un acto médico hay que saber “por qué se hace”, “para qué se hace”y “cómo se hace”. Existe un consenso ético en el tratamiento estándar del dolor en el moribundo.

Basados en el principio del doble efecto no hay limitación para el uso de analgésicos (opioides y sedantes) paraconseguir aliviar el sufrimiento, aunque exista el riesgo conocido de acortar los días de vida . La mayor parte delos casos se trata de pacientes que ya no van a despertar.

¿Cuál es el marco legal de la sedación terminal? ¿Hay algún tipo de principios morales que puedan ser afirmadoscomo absolutos por siempre y en todas partes?

Ha habido dos líneas antagónicas de respuesta: la racionalista o idealista (neokantianos: Habermas 1983 y Apel1986) y la línea pragmática o ecologista (procedimentalistas americanos: Rorty 1983 y Rawls 1986). El paradig-ma pragmático afirma que los problemas éticos no son tanto cuestiones de principio como de procedimiento.Todo problema moral acaba resolviéndose siempre en una cuestión de procedimiento.

La racionalidad se demuestra en la capacidad de abandonar el mito de una racionalidad universal que posea unaautoridad exclusiva. Para algunos profesionales no está clara la distinción entre tratamiento eficaz del dolor, seda-ción por síntomas refractarios y la eutanasia activa voluntaria. El principio del doble efecto es una doctrinade la


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Iglesia Católica Romana que tiene siglos de antigüedad. Su aplicabilidad en la toma de decisiones al final de lavida está ampliamente aceptada y ratificada. El principio establece que una acción con dos o más efectos posi-bles, incluyendo al menos uno bueno y otros malos, es moralmente permisible si se cumplen cuatro condiciones:a) la acción no debe ser inmoral en sí misma, b) la intención debe ser lograr únicamente el efecto bueno, losefectos negativos deben preverse pero no desearse, c) la acción no debe conseguir el efecto bueno mediante unefecto malo y d) la acción debe ser emprendida debido a una razón de gravedad proporcionada (regla de pro-porcionalidad). Los términos de eutanasia pasiva y eutanasia indirecta son inadecuados ya que no correspondena actos que se incluyan dentro del concepto actual de eutanasia activa voluntaria (administración de fármacoscon la intención de terminar con la vida del paciente con enfermedad progresiva a requerimiento del mismo ycon su consentimiento). La práctica de suspender tratamientos de soporte vital, como la nutrición artificial o losrespiradores cuando son fútiles, está incluida en la mal denominada eutanasia pasiva, estando aceptada desde elpunto de vista ético y legal. De forma similar ocurre lo mismo con la denominada eutanasia indirecta que se apli-ca en casos de sufrimiento refractario administrando opioides y/o sedantes a dosis elevadas con la intenciónmejorar el confort del enfermo en fase terminal a pesar de conocer la existencia de riesgo de muerte. La prácti-cas mal denominadas “eutanásicas” (eutanasia pasiva y eutanasia indirecta) son ambas moralmente defendiblesy forman parte de la buena práctica clínica.

¿CÓMO SE INDUCE LA SEDACIÓN TERMINAL? FARMACOTERAPIA DE LA SEDACIÓN

Tenemos que reconocer cuán intensiva es la tarea de la asistencia al final de la vida. En ella están implicadosoncólogos, médicos de paliativos, médicos de familia, anestesistas, enfermeras/os, farmacéuticos, auxiliares yfamiliares o allegados. Los fármacos idóneos se administran por vía parenteral (subcutánea o intravenosa), debentener un comienzo de acción rápido y ser fáciles de titular. El grupo está constituido por opioides (morfina), ben-zodiacepinas (midazolam, lorazepam), neurolépticos (haloperidol, droperidol, clorpromacina) barbitúricos (tio-pental, fenobarbital) y agentes anestésicos de inducción (propofol y ketamina). Los opioides constituyen elnúcleo central sobre el que gravita el confort en la última etapa de la vida. La morfina por vía subcutánea es lamejor herramienta para la sedación terminal, tanto en el domicilio o en el hospital. Se administra en dosis hora-ria cada 4 horas o en perfusión continua mediante infusores. La dosis es necesario titularla en cada momentodurante la agonía. Las benzodiacepinas reducen la ansiedad y tienen un efecto sedante sinérgico con los opioi-des, así mismo son anticonvulsivantes. El midazolam (benzodiacepina de acción corta) es hidrosoluble e indolo-ro por vía subcutánea. Por vía intravenosa cambia a lipofílico y alcanza rápidamente el sistema nervioso central.Dosis intravenosa 1-5 mg/hora. Dosis vía subcutánea de 20 a 80 mg/24 h. Con la combinación del morfina ymidazolam se consigue la sedación terminal en más del 95% de los casos. En los casos de delirio los neurolépti-cos (haloperidol) son eficaces dosis de 0,5 a 20 mg vía parenteral. El propofol es un anestésico sedante(Diprivan®) de vida media muy corta (5 minutos) con un comienzo de acción más rápido (30 segundos)que losbarbitúricos (pentotal) y vida media de una hora lo cual permite titularlo bien hacia arriba o hacia abajo.

Dosis inicial 20 mg/hora para adultos titulando cada 10 minutos hasta que surta efecto mediante incrementos de10-40 mg/hora. El nivel de sedación se controla fácil y rápidamente titulando la velocidad de perfusión continua.

Otras propiedades beneficiosas son sus efectos ansiolíticos, antieméticos, antipruriginosos, anticonvulsivantes,antimioclónicos y broncodilatadores. Como consecuencias secundarios importantes producen efecto inotrópiconegativo y vasodilatación periférica, induciendo hipotensión. La administración en bolos puede inducir apnea.

Su efecto es comparable a la infusión continua de midazolam. Con el uso prolongado aparece tolerancia y esnecesario escalar dosis. Los barbitúricos como fármacos para la sedación tienen ventajas y desventajas en su uti-

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lización. Como desventajas se incluyen la ausencia de efecto analgésico y la connotación negativa de ser utili-zados en la práctica de la eutanasia activa voluntaria. La ventaja es que producen una rápida inconsciencia enlos casos con tolerancia elevada a dosis altas de benzodiacepinas. En algunos ocasiones el midazolam producecrisis de agitación estando indicada en estos casos la administración de barbitúricos (fenobarbital), dosis decomienzo 0,5 a 3 mg/kg/hora. También se emplean en cuidados intensivos para producir estado de inconscien-cia antes de la extubación terminal. Dosis 3-5 mg/kg/hora vía intravenosa. Ni el propofol ni los barbitúricosdeben utilizarse para sedación terminal en primera línea, deben reservarse para los casos de resistencia, tole-rancia o agitación por benzodiacepinas. Son sedantes potentes que actúan rápida y profundamente y su utiliza-ción hace necesaria la colaboración de los anestesiólogos. Todos y cada uno de los fármacos citados deben sertitulados de forma continua e individual y a lo largo de las 24 horas.

RECOMENDACIONES Y CONCLUSIONES

• Es necesario incorporar la muerte a la vida y dejar de considerar la medicina como algo que consiste en que la gente no se muera.

• La sedación terminal permite hacer la última etapa del viaje de la vida de forma humanizada.• Encontrar el límite del esfuerzo terapéutico contribuye a evitar el ensañamiento terapéutico y la futilidad

terapéutica.• El último acto de la vida (como todos los demás) debe ser protagonizado por la propia persona respetan-

do sus prioridades, valores y proyecto de vida.• Nadie debe morir con sufrimiento y nadie debe morir solo. Nunca debe faltar el calor de una mano amiga.• El asistir a la muerte digna de un ser querido es un bien universal, social y particular que deja buen recuer-

do y perdura en el tiempo.• Las modernas técnicas en Medicina Paliativa (disciplina horizontal que engloba todas las especialidades

médicas) contemplan todas las necesidades y esperanzas del paciente moribundo y sus allegados con eficacia, efectividad y eficiencia.

Las modernas técnicas en Medicina Paliativa (disciplina horizontal que engloba todas las especialidades médicas)contemplan todas las necesidades y esperanzas del paciente moribundo y sus allegados con eficacia, efectividady eficiencia.

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Los actuales sistemas diagnósticos psiquiátricos (DSM-IV y CIE-10) se basan en la aceptación de CATEGORIAS detrastornos mentales pero, a la vez, aceptan la posibilidad de muchos CUADROS MIXTOS. El espectro de los TRAS-TORNOS DE ANSIEDAD Y DEPRESIÓN se presenta, en la población general, con una frecuencia aproximada del 26%;en el caso de la población oncológica, asciende al 38%.

De forma didáctica, podemos desglosar ambos conceptos -ansiedad y depresión- para estudiarlos por separado.

ANSIEDAD EN EL PACIENTE ONCOLÓGICO

La ansiedad surge ante una vivencia que amenaza la integridad psicofísica del individuo. Se trata de un estadoemocional ubicuo que puede emerger en situaciones normales o patológicas. Sus síntomas y signos afectan a laspersonas en tres dimensiones:

COGNITIVA, FISIOLÓGICA Y CONDUCTUAL

CLASIFICACIÓNSegún su INTENSIDAD y DURACIÓN se divide en:

• ADAPTATIVA: Es proporcional a la amenaza, transitoria y permite la puesta en marcha de recursos por parte del individuo. Suele resolverse en 1 ó 2 semanas.

• DESADAPTATIVA O PATALÓGICA: Es desproporcionada y persiste o empeora con el tiempo; su nivel desíntomas es inaceptable y resulta inútil y discapacitante.

Puede manifestarse como varios tipos de cuadros clínicos que se conocen como TRASTORNOS DE ANSIEDAD.

Tienen en común su larga duración y , con frecuencia, existen antes de la enfermedad oncológica.a)CRISIS DE ANGUSTIA: Se presentan como episodios súbitos con intensa descarga neurovegetativa, sensa

ción de muerte y ocasional inquietud psicomotriz; son de breve duración (10 a 30 minutos) y pueden aparecer de forma espontánea o por estímulo previo, de forma repetitiva.

b)TRASTORNO ADAPTATIVO DE ANSIEDAD: Son síntomas emocionales o comportamentales como respuesta aun factor estresante identificado. Suelen aparecer después de un mes de actuar éste y resolverse en los 6meses siguientes.

c)ANSIEDAD FÓBICA: Se comporta como un trastorno de ansiedad ante una situación concreta, que se intenta evitar.

d)TRASTORNO DE ANSIEDAD GENERALIZADA: Es un estado persisitente de ansiedad y preocupación con 4 tiposde síntomas: tensión motora, hiperactividad autonómica, expectación aprensiva y vigilancia/alerta durante, al menos, 6 meses.


ANSIEDAD Y DEPRESIÓN EN ELPACIENTE ONCOLÓGICO

Yolanda Escobar

Hospital Gregorio Marañon • Madrid

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FRECUENCIA

La frecuencia real de los TRASTORNOS DE ANSIEDAD en la población oncológica varía, según los distintos estu-dios, entre un 6,5 y un 17,8% a los 6 meses del diagnóstico tumoral y entre un 17 y un 23% a los 36 meses; laANSIEDAD REACTIVA es más frecuente y puede aparecer en un 50% o más de pacientes.

DIAGNÓSTICO

HISTORIA CLÍNICA Y EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS

CUESTIONARIOS DE CRIBAJE. Pueden ser autoadministrables (Escala Hospitalaria de Ansiedad/Depresión,Cuestonario de Salud General de Gooldberg) o administrables por el médico (Escala de Ansiedad de Hamilton oEscala de Entrevista para Trastornos de Ansiedad)

ENTREVISTAS ESTRUCTURADASDe forma práctica, se recomienda hacer primero un cuestionario de cribaje y una entrevista posterior en lospacientes seleccionados.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

• Con la ANSIEDAD normal y el MIEDO.• Con la DEPRESIÓN (frecuentes cuadros MIXTOS)• Con la PSICOSIS• Con TRASTORNOS DE CAUSA ORGÁNICA producidos por fármacos, alteraciones metabólicas, síndromes de

abstinencia o dolor mal controlado.

TRATAMIENTO

Hay que seguir unas normas básicas:

• Decidir QUÉ pacientes se deben tratar.

• Decidir QUIÉN debe hacerlo. En pacientes ambulatorios puede ser el médico de A.P. o el oncólogo; en pacientes hospitalizados, en principio, el oncólogo y si no consigue el control con medidas iniciales, el psiquiatra por interconsulta.

• La intervención idónea es la que combina una parte FARMACOLÓGICA y otra PSICOTERAPEUTICA. Siempre debe intentarse, de forma inicial, el SOPORTE EMOCIONAL por parte del personal sanitario y la fami-lia. Si esto no basta, los fármacos adecuados son los ANSIOLÍTICOS, en concreto, las BENZODIACEPINAS.

Por su rapidez de acción éstas se dividen en:Acción CORTA: p.ej. el MIDAZOLAM (DORMICUM).Acción INTERMEDIA: p.ej. el BROMACEPÁM (LEXATÍN).Acción PROLONGADA: p.ej. el DIAZEPÁM (VALIUM).

• Si se precisa una PSICOTERAPIA, la más adecuada será la BREVE, durante la aparición de los episodios.También puede hacerse PSICOTERAPIA DE APOYO y técnicas CONDUCTUALES como la RELAJACIÓN, el REFOR-ZAMIENTO, etc.

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DEPRESIÓN EN EL PACIENTE ONCOLÓGICO El SÍNDROME DEPRESIVO se define por un tono hipovital traducido enuna CLAUDICACIÓN PSICOFÍSICA y de la VITALIDAD. En el aspecto psíquico supone TRISTEZA, DESINTERÉS y PER-DIDA DE LA AUTOESTIMA; en el SOMÁTICO, conlleva ASTENIA, ANOREXIA, PÉRDIDA DE PESO y TRASTORNO DELSUEÑO.

FRECUENCIA

Es variable según los estudios. Se estima un rango de afectación depresiva entre el 4,5 y el 50% en los pacien-tes oncológicos,con síntomas significativos entre el 25 y el 30% y DEPRESIÓN MAYOR hasta en el 13%.

CLASIFICACIONSegún el DSM-IV, se pueden considerar 4 tipos:

a)DEPRESIÓN ADAPTATIVA o REACTIVA: Sus síntomas aparecen en relación con un estresante psicosocial identificado y cumple los criterios de intensidad y duración de los trastornos adaptativos.

b)DEPRESIÓN YATROGENA: Se asocia al uso de QUIMIOTERAPIA, INMUNOTERAPIA, ESTEROIDES...y a la RADIOTERAPIA.

c)DEPRESIÓN SINTOMATICA: Se presenta como una manifestacion clínica de la enfermedad oncológica.

d)DEPRESIÓN PRIMARIA:Sigue una evolución independiente de la enfermedad orgánica. Puede ser de dos tipos:

NEURÓTICA: Está ligada a la personalidad. No tiene variaciones horarias ni estacionales y su curso es prolongado.

ENDÓGENA: El cuadro clínico puede aparecer sin factores desencadenantes. Tiene un curso episódico y hay dostipos:

UNIPOLAR

FASE DEPRESIVA DEL TRASTORNO BIPOLAR Desde el punto de vista de la gravedad sintomática, debe tener-se en cuenta el concepto de DEPRESIÓN MAYOR, según las clasificaciones DSM-III-R y DSM -IV, para indicar unepisodio típico -sin distinción etiológica- que cumple varios criterios clínicos, UNO de los cuales ha de ser obien un ESTADO DE ÁNIMO DEPRESIVO o bien una PÉRDIDA DEL INTERÉS Y LA CAPACIDAD PARA EL PLACER (ANHEDONIA)

DIAGNÓSTICO

• HISTORIA CLÍNICA y EXPLORACIÓN FÍSICA

• EXPLORACIÓN DEL ESTADO MENTAL (vigilancia, memoria y concentración,afectividad, pensamiento, psicomotricidad, alteraciones somáticas...) *PRUEBAS COMPLEMENTARIAS *ESCALAS DE MEDICIÓN DE LAINTENSIDAD: Escala de Hamilton, Escala de Zung, Escala Hospitalaria de Ansiedad y Depresion etc.

• ENTREVISTAS ESTRUCTURADAS (en el caso de querer llevar a cabo el diagnóstico con criterios operativos)


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• Valoración del RIESGO SUICIDA: Escala de Riesgo Suicida de PLUTCHIK, Escala de Intencionalidad Suicida de BECK) Diversos estudios han mostrado que un test con DOS preguntas orientadas a detectar losDOS hechos característicos de la DEPRESIÓN MAYOR tiene el mismo valor diagnóstico que otros test conmuchos ítems.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Debe hacerse con: TRISTEZA NORMAL

ANSIEDAD

DELIRUIM

TRATAMIENTO

1)MEDIDAS GENERALES: Valorar posibles factores precipitantes y tratar de establecer BUENA RELACIÓN conel paciente. CUIDAR los aspectos relativos a la INFORMACIÓN.

2)ANTIDEPRESIVOS. Pueden ser de varios tipos:

• ISRS (Inhibidores Selectivos de la Recaptación de la Serotonina), p.ej. la FLUOXETINA (PROZAC)

• HETEROCÍCLICOS, a su vez divididos en:

TRICÍCLICOS. p.ej. la AMITRIPTILINA (TRIPTIZOL)

TETRACÍCLICOS. p.ej la MAPROTILINA (LUDIOMIL)

• IMAO (hoy menos usados por su perfil desfavorable de efectos adversos)

• ISRSN (Inhibidores de la Recaptacion de la Serotonina y la Noradrenalina). p.ej la VENLAFAXINA.

• NASSA (Antidepresivos Noradrenérgicos y Serotoninérgicos Específicos). p.ej la MIRTAZAPINA. La mayoríade los estudios indican que TODOS los antidepresivos son eficaces para tratar TODAS las depresiones; en la práctica, los ISRS son los de PRIMERA ELECCIÓN por su versatilidad, eficacia y menores efectos secundarios.

3)SALES DE LITIO.

4)PSICOESTIMULANTES: DEXTROANFETAMINA, METILFENIDATO y PEMOLINA.Están indicados cuando predomi-na el componente de INHIBICION y ENLENTECIMIENTO PSICOMOTOR.

En Oncología, los pacientes más beneficiados son los TERMINALES pues son fármacos eficaces duranteperiodos de 2 o 3 semanas.

5)TERAPIA ELECTROCONVULSIVA.

6)PSICOTERAPIA. Suele ser eficaz la de tipo COGNITIVO-CONDUCTUAL, sobre todo en pacientes ambulatorios;la PSICOTERAPIA CONDUCTUAL, mediante la elaboracion de un programa de actividades y las TERAPIAS GRUPALES.

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En la práctica clínica, lo correcto es:

• Usar ANTIDEPRESIVOS y no otros fármacos, si se precisa medicación. La PSICOTERAPIA puede asociarse,pero no darse sola.

• Utilizar DOSIS ADECUADAS de los fármacos.

• Mantener el mismo fármaco al menos 4 o 6 semanas para observar su acción.

• Si es eficaz, PROLONGAR el tratamiento el tiempo necesario para controlar el episodio (no menos de 4-6meses)

• Hacer una retirada PAULATINA del tratamiento antidepresivo, a lo largo de unos 2 meses.


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La hipoxia a nivel de cualquier tejido vivo es un fenómeno biológico resultante de la correlación entre el sumi-nistro y el consumo de oxígeno. Las presencia de áreas de hipoxia es una propiedad característica de cualquiertumor que sea capaz de formar una estructura geométrica, como es el caso de los tumores sólidos y de los linfo-mas. Los mecanismos patogénicos responsables de la aparición de hipoxia en los tumores son variados y no deltodo conocidos, pudiendo ser resumidos en tres: a) Alteraciones estructurales o funcionales en la microvascula-rizacion tumoral, b) aumento de la distancia de difusión entre el tejido tumoral y un vaso funcionalmente útil,y c) anemia, ya sea ocasionada por el tumor o por la terapéutica, situación que provoca una reducción de la capa-cidad sanguínea de transporte de oxígeno(1). La hipoxia ocasiona a nivel de la señalización celular una serie decambios inespecíficos , tanto a nivel del tumor como del estroma, en respuesta al stress celular, activando pro-cesos biológicos como el metabolismo anaeróbico, angiogénesis, remodelación tisular y cambio en los patronesde contacto intercelular. La hipoxia sostenida aumenta la inestabilidad y la heterogeneidad genómica, lo cualconstituye el primer paso para la adaptación del tumor a un microambiente hostil y la facilitación del escape deun estado de deprivación nutritiva vía invasión de estructuras vecinas y formacion de metástasis a distancia(2).La molécula crucial que liga la hipoxia y la transcripción de los genes relacionados con los procesos biológicosantes descritos (anaerobiosis, angiogénesis, etc.) es factor inducido por hipoxia (HIF-1). El descenso de la pre-sión tisular de oxígeno desencadena un aumento del factor de tanscripción HIF-1 (factor inducible por hipoxia),un heterodimero formado por cadenas alfa y beta. En condiciones normales de oxigenación la cadena alfa del HIF-1 es rapidamente degradada, con una vida media de 5 minutos, pero cuando la tensión de oxígeno cae, dichacadena alfa se acumula en la célula y se una a la cadena beta dando lugar a un factor de transcripción activo.En el núcleo celular HIF-1 promueve la transcripción de varios tipos de genes, como los relacionados con acti-vadores angiogénicos como el VEGF o PDGF (activación del proceso angiogénico con el objetivo de restaurar unaadecuada presión de oxígeno), con el metabolismo glucídico (puesta en marcha de enzimas necesarias en la glu-cólisis anaerobia) y genes relacionados con la supervivencia celular, con aumento de expresión de p21, disminu-ción de bcl-2 y estabilización de p53 (detención del ciclo celular e inducción de apoptosis si la hipoxia se pro-longa)(3).

Por tanto a traves de la hipoxia es como se relacionan el fenómeno de la anemia con la inducción del proceso deneoangiogénesis tumoral. La anemia es uno de los factores causales de la hipoxia (el único tratable desde unpunto de vista clínico), y esta, es a su vez la mayor inductora de moléculas proangiogénicas como la familia delVEGF.

VEGF-A es el mas importante de una familia de factores de crecimiento del endotelio a la que pertenecen tam-bién VEGF-B (función desconocida), VEGF-C y VEGF-D (linfangionesis), VEGF-E (función no conocida) y el factorde crecimiento placentario. El gen del VEGF esta organizado en 8 exones dando lugar por splicing alternativo a5 proteinas de 121, 145, 165, 189 y 206 aminoácidos. Las tres formas de menor peso molecular son biologica-mente activas, siendo la predominante la de 165 aminoácidos, VEGF-165. El VEGF es producido por un gran núme-ro de células incluyendo las células tumorales.VEGF es un factor clave implicado en todos los pasos de la angio-génesis, es un potente mitógeno endotelial y promueve la degradación de la matriz extracelular, la proliferación,la migración, la diferenciación y la supervivencia endotelial. VEGF es inducido, aparte de por la hipoxia por EGF,PDGF, bFGF, IGF-1 y diversas citoquinas.

ANEMIA Y ANGIOGÉNESIS

Emilio Alba

Hospital UniversitarioVirgen de la Victoria • Málaga

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La acción del VEGF es mediada a traves de sus receptores, los VEGFR (VEGFR1, VEGFR2 y VEGFR3). Estos recepto-res están formados por un dominio extracelular con siete motivos de tipo inmunoglobulina, un dominio trans-membrana simple y un dominio intracelular tipo tirosinquinasa. VEGFR2 (conocido como KDR) es el más impor-tante biologicamente, es constitutivo de todas las células endoteliales y es esencial para la transmisión de señaldel VEGF. El VEGFR1 no es esencial para la transmisión de señales, sino que se comporta como un regulador nega-tivo del VEGFR2 al competir con el por el VEGF disponible. El VEGFR3 es activado por VEGF-C y D y esta asocia-do a la linfagiogénesis(4).

A nivel clínico la anemia se ha relacionado con niveles elevados de VEGF plasmático en pacientes con diversostipos de neoplasias(5) y en una reciente revisión sistemática de la literatura también se ha relacionado con unapeor supervivencia, peor control local (factores muy relacionados con una presumible activación de la neoangio-génesis tumoral inducida por hipoxia) y peor calidad de vida(6).

Los datos biológicos y los pocos datos clínicos disponibles sugieren que es importante elucidar mediante ensa-yos clinicos el impacto del aumento de los niveles de hemoglobina tanto sobre un fenómeno biológico como elgrado de neoangiogénesis tumoral asi como sobre parámetros clínicos relevantes como son el control local o lasupervivencia general.

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La expresión de la experiencia dolorosa de cada paciente depende de la percepción del estímulo doloroso en elcortex somatosensorial, modulada por múltiples factores somáticos, cognitivos y emocionales

El estímulo que reciben receptores altamente especializados, los nociceptores, tiene que convertirse en actividadeléctrica, ser conducido desde la periferia a la sinapsis en el asta posterior y transmitido hasta centros superio-res. En este proceso están implicados múltiples neurotransmisores. La apertura de los canales de iones (Na+,Ca++) tras estímulos térmicos, químicos o mecánicos, inicia la activación de canales de Na dependientes de vol-taje (Na v 1.8/1.9) generando potenciales de acción a traves del axon(1). Sustancias liberadas en la inflamacióncomo PGE2, bradiquinina y factor de crecimiento neurogénico amplifican este proceso (sensibilización periféri-ca) mediante la fosforilización de receptores y canales iónicos a traves de protein-quinasas (PK). Así mismo, laneurona del ganglio raquídeo aumenta su actividad transcripcional de neuromoduladores liberados a nivel sináp-tico como sustancia P, BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro) y glutamato. La activación de la excita-bilidad de membrana y la unión del glutamato a receptor NMDA a nivel post-sináptico tiene como consecuenciasla entrada de Ca++, la activación de PKC y de NOS. Esta “cascada “ de reacciones, que ocasiona fosforilizaciónproteica y cambios en la regulación de genes, está significativamente amplificada ante estímulos mantenidos(“wind up”). Se trata de la sensibilización central, base de la hiperalgesia y alodinia características del dolor neu-ropático.

Tanto a nivel periférico como central existen numerosos receptors opioides mu, kappa y delta, cuyos ligandosendógenos son respectivamente, beta-endorfinas, encefalinas y dinorfina. Los tratamientos actuales con opioi-des se basan en agonistas del receptor mu. La activación de este receptor, acoplado a una proteina heterotri-mérica G, inhibe la formación de AMPc, con apertura de los canales de K, hiperpolarización e inhibición de laliberación de neurotransmisores implicados en la transmisión nociceptiva(2).

El receptor mu está formado por 7 regiones transmembrana con un cadena inicial N-terminal extracelular y unacadena COOH terminal intracelular. Las cadenas tansmembrana están conectadas por bucles intra y extracelula-res. Las descripciones originales del gen que codifica el receptor mu, MOR1, localizado en el cromosoma 6, sereferían a 4 exones(3). La supresión del exon 1 en ratones knockout reveló la pérdida del efecto analgésico de lamorfina, manteniéndose el de diamorfina y M6G. Era una explicación para las diferencia de eficacia y toxicidadde distintos opioides, base del concepto terapéutico de la rotación de oipides. Solo se ha identificado un gencodificador del receptor mu aunque existen hasta 7 subtipos de receptores, relacionados con un mecanismo mole-cular de splicing alternativo. Estas variantes del receptor suponen una invitación para el desarrollo de fármacosselectivos para cada receptor y sustentan la hipótesis de un posible control genético de la susceptibilidad a opioi-des. Se han descrito tambien gran cantidad de polimorfismos de nucleótido único. El más frecuente, A118G, loca-lizado en el exon 1, se ha asociado a una reducción de los efectos secundarios de la acumulación de M6G(4).

Otro aspecto de gran repercusión clínica relacionado con la administración crónica de opioides es la tolerancia,que implica un factor pronóstico adverso para el control del dolor. La dosis del opioide depende, por una parte,de rogresión del tumor y por otra, del desarrollo de tolerancia farmacológica, asociada en ocasiones a hiperalge-sia. Se han postulado múltiples hipótesis basadas en estudios in vitro, modelos animales y observaciones clíni-cas para explicar la tolerancia. Entre ellas destacan procesos moleculares intracelulares como el desacoplamien-

RECEPTORES MOLECULARESEN DOLOR

Antonio Pascual

Hospital de la Santa Creu i Sant Pau,Barcelona

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to entre el receptor opioide y la proteina G o el intercambio proteina Gi-Gs mediado por el gangliósido GM1(5).Otros mecanismos incluyen el aumento de AMPc, alteraciones de la endocitosis del receptor y antiopioides comola colecistoquinina, nociceptina y dinorfina.

Algunos enfoques de la tolerancia parecen tener una especial relevancia en la práctica clínica. La inhibición delefecto estimulante de los opioides sobre la proteina Gs, con la coadministración de dosis muy bajas de naloxo-na (0.02-0.05 mg/h), puede potenciar el efecto analgésico de estos(6). Existen tambien informes anecdóticos dereducción de neurotoxicidad inducida por opioides con esta estrategia.

Se han descrito también mecanismos celulaes comunes entre el fenómeno de la sensibilización central (activa-ción de NMDA, aumento de Ca++, activación de PKC y NOS) y el estado de hiperexcitabilidad relacionado con laescalada de dosis(7). La reducción de las dosis de opioides en pacientes con tolerancia, tras la administración deketamina, un potente inhibidor NMDA, parece apoyar etas interacciones. La experiencia clínica demuestra que lapuntuación de la intensidad del dolor de un paciente (escala 0-10) es la suma de nocicepción y posibles facto-res como alteraciones cognitivas, dependencia química, otros síntomas y sufrimiento espiritual. Resulta facir ima-ginar que esta información podría ser completada en un futuro próximo con datos moleculares sobre variantesdel receptor mu, polimorfismos de nucleótido único y de genes de resistencia a drogas y alteraciones de genesreguladores del citocromo P450.

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LA CAQUEXIA

El oncólogo no siempre ha demostrado la sensibilidad necesaria hacia la nutrición, lo que ha conducido a unavaloración/tratamiento insuficiente. Existen varios factores implicados, como son la escasez de personal en rela-ción a la presión asistencial, la dificultad de coordinar equipos multidisciplinarios, la inexistencia hasta hace pocode tratamientos eficaces, la ausencia de suficientes estudios sobre su impacto en la supervivencia y de los meca-nismos moleculares implicados. Esta situación en los últimos años empieza a modificarse y nos encontramos inmer-sos en un renovado interés por este tema.

Aunque la muerte por enfermedad (aguda o crónica), suele venir precedida de una pérdida de peso, el cáncer seha asociado de forma paradigmática con la imagen de un enfermo en situación de caquexia, ¿es esta una situa-ción inevitable?

La malnutrición abarca desde grados leves de anorexia y perdida ponderal hasta extremos de pauperación orgáni-ca. El síndrome anorexia-caquexia es parcialmente independiente del estadio tumoral, se presenta incluso en fasesmuy iniciales (20-40%) aunque es en las finales más frecuente (60-80%). No todos los tumores presentan la mismaincidencia, es mínima en tumores hematológicos, 40% en el cáncer de mama y sarcoma, 60% en cáncer de pul-món, colon y próstata alcanzando el 90% en cáncer gástrico y pancreático. Es necesario destacar su impacto enel nivel de preocupación que provoca; en un estudio en nuestro Servicio (2001) la perdida de apetito era el moti-vo de preocupación más importante (50%) de los enfermos. El estudio NUPAC I ha mostrado que en España, el52% de los pacientes con cáncer localmente avanzado o metastático presenta malnutrición moderada o grave.

La caquexia del cáncer se podría definir como aquellos defectos nutricionales que el tumor provoca sobre el hués-ped, distintos a los que resultarían de la mera interferencia mecánica sobre las diferentes estructuras del aparatodigestivo. Se caracteriza por una pérdida de proteínas del músculo esquelético así como de triacilglicéridos del teji-do adiposo, permaneciendo el compartimento proteico visceral sin cambio alguno. Con frecuencia se asocia conaumento del gasto energético basal, alteración del balance hidro-electrolítico y anorexia. El gasto energético basalno está uniformemente aumentado; permanece dentro de límites normales en el 41%, mientras que está dismi-nuido en el 33% y aumentado en el 26% de los casos.

La reducción de la masa muscular es una de las características y uno de los elementos pronósticos más importan-tes de la caquexia cancerosa. En los enfermos afectos de cáncer de pulmón y con una perdida del 30% de su peso,un estudio ha mostrado una reducción del 85% de la masa grasa y del 75% de la masa proteica muscular. Sinembargo la masa proteica visceral esta relativamente conservada. Este resultado es muy diferente de lo observadoen otras situaciones, como la anorexia nerviosa o el ayuno prolongado, caracterizados por una pérdida de ambasmasas, proteica visceral y muscular. Aparte de la simple reducción de los aportes, otros factores son responsablesde las alteraciones del metabolismo proteico del cáncer. Las principales alteraciones del metabolismo proteico,sonun aumento del recambio de las proteínas y de la síntesis proteica hepática, y a nivel muscular, un aumento delcatabolismo y junto a una reducción de la síntesis de los proteínas, procesos en los cuales la quimioterapia tam-bién induce cambios de gran importancia. Algunos estudios no han logrado demostrar diferencias entre controlesy enfermos neoplásicos, esta ausencia de diferencias puede explicarse no solo por problemas metodológicos, sino

EL COMPLEJO UBIQUITINAPROTEASOMA Y LA CAQUEXIA

Carlos Camps

Hospital General Universitariode Valencia •Valencia

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también por la suma de efectos opuestos en el músculo y el hígado. El aumento de la síntesis hepática de prote-ínas de la fase aguda de la inflamación (acute phase proteins) puede ocultar la disminución de la síntesis protei-ca muscular.

A corto plazo, el catabolismo proteico puede tener un efecto beneficioso en el suministro del hígado, el intesti-no y probablemente otros tejidos. Por el contrario y a largo plazo, las consecuencias del catabolismo proteico mus-cular son especialmente nefastas. Provoca una disminución de la función muscular, sobre todo en el aparato loco-motor y respiratorio. Existe en paralelo un aumento de las pérdidas nitrogenadas, llevando a un balance nitroge-nado negativo, con una disminución de las concentraciones plasmáticas de las proteínas llamadas "nutricionales",albumina y transferrina sobre todo, y un aumento de la concentración de los aminoácidos (aa) ramificados, mien-tras que los aa ramificados están en niveles normales o disminuidos en los casos de carencia de aporte aislado.

La anorexia sólo es un factor más de la malnutrición y no es un acompañante obligado, es el resultado de unainteracción entre el tumor y el huésped mediada por diferentes citocinas y neuropéptidos. La anorexia definidacomo pérdida de apetito y saciedad precoz y presente en la mitad de los pacientes diagnosticados de cáncer, noes la responsable de la pérdida de peso; así los cambios corporales que surgen durante la caquexia por cáncer sondistintos a los de la anorexia nerviosa. Por otro lado, la disminución de la ingesta no se relaciona con el grado demalnutrición, y los suplementos nutricionales no son eficaces. Además, la pérdida de músculo y tejido adiposo pre-cede a la disminución en la ingesta, por lo que la anorexia es más aparente que real: los pacientes muestran dis-minución de la ingesta por kg de su peso habitual, pero esta es normal para su peso actual. Estos datos indicanque la pérdida de peso aparece primero, y después se produce la disminución de la ingesta para adaptarse al nuevoestado de peso.

FISIOPATOLOGÍA DE LA CAQUEXIA

Aunque de forma incompleta, la fisiopatología del catabolismo muscular, comienza a ser mejor conocida en susmecanismos moleculares.

En la actualidad ninguna intervención has sido capaz de revertir el proceso por lo que la caquexia oncológica espoco sensible a las intervenciones nutricionales.

Las alteraciones metabólicas y moleculares de la caquexia van más allá de la anorexia y el aumento del gasto ener-gético basal como únicos mediadores de la pérdida de músculo esquelético. Clásicamente se han involucrado múl-tiples factores en su fisiopatología, factores locales y factores extrínsecos, en una mezcla compleja entre las carac-terísticas del enfermo y las de la neoplasia, que justifican su aparición incluso en fases iniciales de linfomas y neo-plasias extradigestiva. Múltiples factores han sido señalados:

Alteraciones funcionales: Causadas por la enfermedad o por efectos secundarios del tratamiento. Alteraciones delgusto, disfagia y odinofagia en carcinomas de cabeza/cuello y tracto digestivo superior, la compresión extrínsecade vísceras huecas. La saciedad precoz característica del síndrome de anorexia caquexia incluso sin lesión digesti-va, esta asociada a un aumento de la actividad de citocinas como la IL 1-beta, el factor liberador de corticotropi-na se relaciona con un retardo del vaciamiento gástrico.

Alteraciones metabólicas: El metabolismo basal es responsable del 60-75% del gasto energético, se utiliza paramantener los potenciales de membrana celular a través de la generación de ATP; en un 50% de los pacientesaumenta. Las neoplasias tienen un metabolismo anaeróbico importante con producción de ácido láctico, que es


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convertido en glucosa en el hígado por el ciclo de Cori. Es un proceso ineficiente en el que la alanina de la pro-teolisis, el glicerol de la lipólisis y el ácido láctico inducen la neoglucogénesis, contribuyendo a la caquexia. Unagran parte de la perdida de peso procede del compartimento graso. Se ha asociado a una disminución de la acti-vidad de la lipoproteinlipasa, una lipogénesis disminuida y un aumento de la movilización de los lípidos. Ademásexiste un aumento de la expresión de una glicoproteina mobilizadora de lípidos (LMF), que es responsable de laperdida de peso en grasa y del aumento del metabolismo.

En el ayuno la glucosa cerebral es substituida por cuerpos cetónicos, se produce conservación muscular y se redu-ce la neoglucogenesis desde aa, pero en el cáncer no se ahorran aa y hay una depleción de tejido muscular. Gradosseveros de caquexia pueden desarrollarse en casos de baja carga tumoral, y enfermedades tan dispares como elcáncer y el SIDA coinciden en un síndrome de patogenia similar. El primer mediador endógeno implicado fue elfactor de necrosis tumoral (TNF), una citocina de 17-kD producida por linfocitos activados y algunos tumores. Enratones la administración de TNF causa pérdida de peso, anemia, anorexia, pérdidas de proteína, lipidos, y muer-te. En el cáncer con caquexia los niveles de TNF están aumentados. La administración de anticuerpos contra TNFpuede prevenir la pérdida de peso y la pérdida de proteínas en los animales con tumores. Otras citocinas han sidoimplicadas en la patogénia de la caquexia, interleukin, (IL)-1beta, IL-6, e interferon-gamma. Las citocinas deforma individual han fallado en la inducción de la degradación de proteína del músculo. A pesar del mejor cono-cimiento del papel de los mediadores endógenos en el desarrollo de la caquexia, las bases moleculares de los incre-mentos de las citocinas inducidos en la termogénesis y la pérdida de proteína de músculo son aún parcialmentedesconocidas. Aunque hay multitud de citocinas implicadas, la vía final es la inhibición de la síntesis proteica yel aumento de la degradación por el factor inductor de proteolisis (PIF) que activa la vía de la ubiquitina.

La pérdida de masa muscular de la caquexia tumoral puede resultar de un aumento del catabolismo o por una dis-minución de los fenómenos de reparación tisular.

La degradación de las proteínas intracelulares es un proceso altamente específico para eliminar los efectos adver-sos derivados de la autodigestión y para permitir que cada tipo proteico tenga su vida media correspondiente(pocos minutos para el p53, días para la actina y miosina o años para el cristalino). Es un proceso que básica-mente depende del mecanismo denominado ubiquitinación y de la acción de un orgánulo no membranoso, el pro-teasoma.

El catabolismo proteico descansa en tres sistemas enzimáticos distintos que se diferencian según el órgano y laproteína consideradas: el sistema lisosómico, está implicado en la proteolisis de proteínas extracelulares o dereceptores de la superficie celular, el sistema citosólico dependiente de calcio, relacionado con daño tisular, necro-sis y autolisis y el sistema ubiquitinaproteasoma mediado por ATP. Este es responsable de la destrucción de lasproteínas musculares.

EL SISTEMA LISOSOMAL

Hace intervenir enzimas proteolíticos, las catepsinas. Tiene un papel importante en el hígado y de menor impor-tancia en el músculo. La via lisosomal no esta implicada en el catabolismo proteico de los enfermos neoplásicos,su catabolismo no está modificado por los anticuerpos específicos de la catepsina.

LA VÍA CALCIO-DEPENDIENTE DE LA PROTEOLISIS (Fig. 1)

Hace intervenir dos enzimas, la calpaina m y la calpaina µ. La proteolisis inducida por el cáncer parece en partedependiente de esta vía. En efecto, en la rata, la implantación de un hepatoma Yoshida AH- 130 entraña un dese-

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quilibrio entre el contenido en calpaina que no se modifica, y de la calpastatina, inhibidor natural de la calpai-na, que disminuye. La vía calcio dependiente es indispensable para la liberación de las proteínas miofibrilares yaque el proteasoma no es capaz de degradar las miofibrillas intactas. Se cree que la caquexia cancerosa sería unaconsecuencia de una liberación de miofilamentos de actina y miosina a partir de las miofibrillas por la vía cal-cio-dependiente, el aumento de la expresión y de la actividad del proteasoma no son mas que una respuestaadaptativa al aumento de los substratos.

Figura 1

EL SISTEMA UBIQUITINA-PROTEASOMA (SUP) (Fig.-1)

Es la vía más importante ya que se responsabiliza del 80 al 85% del catabolismo proteico muscular. En este sis-tema, las proteínas a degradar son primero ubiquitinizadas es decir conjugadas con varias moléculas de ubiqui-tina, proteína de 76 aa y de peso molécular 8,5 kDa (fig. 2). Unas enzimas, ligasas de ubiquitina, se encargande reconocer a las proteínas para degradar y les unen colas de longitud variable de ubiquitina. Gracias a la colade ubiquitina el proteosoma reconoce al substrato, las linealiza a la vez que libera la ubiquitina. Las proteínasson conducidas al interior del proteosoma 26S, y son escindidas a pequeños péptidos (6-9 aa) por proteasas, yposteriormente por aminopeptidasas citoplasmáticas a aa.

Figura 2

El proteasoma es un complejo enzimático multicatalítico presente en el núcleo y el citoplasma de las célulaseucarióticas. Su función es la degradación de proteínas pero cumple un papel muy importante en la vida y des-tino de la célula al degradar proteínas implicadas en la transmisión de señales, la regulación del ciclo celular,genes supresores de tumores y señales inductoras de supervivencia celular o de apoptosis. El proteasoma omacromolécula 26S consiste en dos partículas, el núcleo 20S y la partícula reguladora 19S (Fig 1). El núcleo cata-lítico 20S no puede degradar a las proteínas, necesita tener al menos una subunidad 19S, al unírsele a la partí-cula 20 la fracción 19S se forma el proteasoma completo denominado 26S. El núcleo 20S existe como una partí-cula latente. La partícula 19S es un complejo de 18 subunidades proteicas, de entre 25 y 110 KDa, que se unen


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al núcleo del proteasoma. Las funciones del complejo regulador 19S parecen ser el reconocimiento de la secuen-cia señal de ubiquitina, la desubiquitinación, el desplegamiento de las proteínas y la translocación de los subs-tratos al interior del complejo 20S.

Cada 19S es capaz de reconocer y unirse a la ubiquitina y escindirla de la proteína diana. Ésta se desnaturalizaperdiendo su estructura terciaria tridimensional y pasa al interior del núcleo catalítico. Además 19S tiene activi-dad ATPasa pues la hidrólisis del ATP proporciona la energía para desenrollar las proteínas desde su conformacióntridimensional.

La partícula 19S también cumple la función de tapón al impedir que proteínas sin la señal diana de proteolísispenetren en el interior catalítico. La fracción 19S posee actividad isopeptidasa que se encarga de eliminar losresiduos de ubiquitina permitiendo su reciclado. Existe otra fracción denominada partícula 11S que se localiza enel citoplasma y su formación se induce cuando se adiciona IFN-ϑ por lo que se le atribuye un papel importanteen la respuesta inmune. También se ha comprobado que la asociación de 11S a 20S es incapaz de degradar pro-teínas grandes., funcionando mejor con péptidos o proteínas cortas por lo que se ha sugerido que ambos tiposde proteasoma podrían funcionar secuencial o cooperativamente. En primer lugar el proteasoma con 19S escin-diría las proteínas grandes a pequeños péptidos que sería atrapados por el proteasoma con 11S para continuaren su proceso de hidrólisis.

El proteasoma se caracteriza por tres actividades frente a péptidos: hidrofóbica (tipo quimotripsina), básica (tipotripsina) y ácida semejante a las caspasas (hidroliza uniones peptídicas glutamil- peptidil). La actividad tipo qui-motripsina representa la función catalítica dominante del proteasoma.

Para que esta vía de degradación de proteínas funcione, el SUP necesita la acción coordinada de dos sistemas, elde conjugación de ubiquitina y el proteolítico del proteasoma. El SUP comprende dos procesos: el reconocimientodel sustrato que es dependiente de la ubiquitinación y la degradación del sustrato que es dependiente del pro-teasoma. La hidrólisis de las proteínas en el proteasoma requiere de dos condiciones imprescindibles, el aportede energía en forma de ATP y el marcado de las proteínas con una cadena de poliubiquitina. Las principales eta-pas son: activacion de la ubiquitina por un enzima activador E1, transferencia de la ubiquitina a un enzima deconjugación E2, posteriormente la interacción de los enzimas E2 y E3 llevan a la formación de una proteínapoliubiquitinizada que es degradada en el seno del proteasoma 26S. Este último presenta una estructura cícli-ca, compuesta de cuatro anillos: dos anillos externos α y dos anillos internos β. El proteasoma libera, gracias asu subunidad catalítica, el proteasoma 20S, oligopéptidos constituidos por seis a ocho aa, rápidamente degra-dados en aa libres por las peptidasas citosolicas. Esta última fase implica la desubiquitinización de la proteínaliberada de las moléculas de ubiquitina, la cual y gracias a su estabilidad puede volver a ser utilizada. Así comoel reconocimiento de los substratos proteicos es totalmente específico y dependiente de la señal de ubiquitina,la hidrólisis de las proteínas es completamente inespecífica.

Estudios recientes sugieren que la desubiquitinización es una de las etapas claves del proceso y uno de los pun-tos clave para el control del catabolismo muscular. El SUP juega un papel de la mayor importancia en la degra-dación de los proteínas musculares observada en la caquexia cancerosa. Existe un aumento de la expresión dela ubiquitina en el músculo en los animales con tumor y en los enfermos neoplásicos.

En un estudio en el que se comparaba con un grupo control, el ARNm de la ubiquitina estaba aumentado en 20enfermos con cáncer gástrico (pérdida de peso del 6%), el aumento estaba correlacionado con el estadio de latumoración. Sin embargo, los niveles de ARNm de la ubiquitina no estaban relacionados con el estado nutricio-nal sugiriendo que la activación del SUP es un fenómeno precoz en la génesis de la caquexia cancerosa. En otro

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estudio seis enfermos con pérdidas de peso superiores (13%) se detectaron niveles de ubiquitina y proteasoma3-4 veces superiores a los sujetos normales. Aunque evidentemente son necesarios más estudios, la implicacióndel SUP en la patogenia de la caquexia tumoral parece fuera de toda duda.

También recientemente se ha demostrado que existe un aumento en los niveles tisulares de RNAm de ubiquitinaasí como de la subunidad 20s del proteasoma en explantes de músculo recto abdominal de pacientes con cáncer.Aunque no existe información acerca de este proceso in vivo en humanos, se ha observado en modelos animalesque existe un aumento coordinado de la expresión de ubiquitina, de la enzima E2 (factor limitante en la conju-gación de ubiquitina) y de las subunidades del proteasoma 26s. Este proceso es independiente de la cantidad deproteína consumida, por lo que no sorprende que los suplementos nutricionales no sean capaces de revertir elcatabolismo proteico en la caquexia por cáncer.

LA REGULACIÓN DEL PROTEASOMA

La regulación del proteasoma es extraordinariamente compleja. El factor nuclear NF-KB es uno de los factoresesenciales en la regulación de esta vía inhibiendo la transcripción de las unidades α del proteasoma. AdemásTNFα activa NF-KB (Fig 3), que tiene un efecto inhibidor sobre el catabolismo muscular. Este efecto, a prioriparadójico, es concordante con la ausencia de aumento del catabolismo muscular por las citocinas. Inversamente,IL-15 tiene un efecto antagonista sobre el catabolismo muscular que está ligado a un efecto inhibidor sobre lavía ubiquitina-proteasoma. El efecto proteolítico de los glucocorticoides parece ligado a un efecto sobre la víade regulación de NF-KB.

Figura 3

¿Qué factor puede ser responsable del catabolismo muscular, si se elimina el papel directo de las citocinas? Unfactor de degradación de los proteínas, ha sido detectado en el suero de enfermos neoplásicos (1996). Esta pro-teína de 24 kd denominada Factor Inductor de Proteolisis (PIF) es una glicoproteína sulfatada, producida por lascélulas tumorales. La actividad proteolítica está ligada a la parte carboxilo de la molécula. PIF se expresa duran-te periodos embriológicos, en los denominados E8 (embrionary day 8) y E9, con un pico máximo en E8.5. Es posi-ble detectarlo, a bajas concentraciones en músculo esquelético e hígado adulto.


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Se asocia con la expresión de miogenina y es crucial para la estructuración y desarrollo del músculo esquelético.Pero, mientras miogenina es específica de músculo esquelético, PIF se distribuye de forma más difusa, encon-trándose también en hígado. Por ello, es posible que el papel normal de PIF podría estar en el diseño del mús-culo esquelético normal y de otros tejidos, durante el desarrollo embrionario

PIF ha sido detectado en la orina de enfermos neoplásicos y caquecticos, pero no en la orina de enfermos des-nutridos, sin patología cancerosa, como quemados, sépticos o en postoperatorios complicados. La administraciónde PIF a animales sin tumor induce rápidamente un estado caquéctico con pérdida de peso y disminución selec-tiva de la masa proteica muscular Estos datos sugieren que PIF está asociado específicamente a la caquexia porcáncer. La molécula de PIF humana y murina comparten la misma secuencia de aa, el mismo tamaño y un agru-pamiento similar de oligosacáridos. De hecho la pérdida de peso inducida por PIF humano en ratones puede seratenuada con anticuerpos monoclonales murinos, lo que sugiere que la caquexia producida en humanos y rato-nes sigue las mismas reglas.

Existen diversos mecanismos mediante los cuales PIF induce y mantiene el estado de caquexia. En el mús-culo esquelético, probablemente a través de un mediador conocido como ácido 15 hidroxieicosatetraenoico(15 HYE), estimula la actividad del proteasoma y genera un aumento en la proteolisis mediada por el SUP.Por otro lado, en cultivos de hepatocitos es capaz de estimular la activación de NF-KB. Este estímulo gene-ra una liberación de IL-6, IL-8, ICAM-1 y VCAM. La liberación de IL-6 e IL-8 genera un estímulo activatoriolocal para células inflamatorias y procesos de quimiotaxis. Este efecto está potenciado por la liberación delas mismas citocinas por el endotelio hepático, lo que provoca un estado proinflamatorio, que es consis-tente con la hipótesis de que la caquexia asociada al cáncer es un estado inflamatorio crónico. Además, laliberación de IL-6 provoca una activación sobre STAT3, que es la proteína implicada en las reacciones defase aguda. Aunque las vías STAT3 y NF-KB están distantes, la estimulación de ambas puede generar un estí-mulo sobre la vía MAPK, con una liberación coordinada de NF-KB / IL-6. Por otro lado, el aumento de expre-sión de ICAM-1 y VCAM, proteínas de membrana implicadas en el reconocimiento celular, permite que losmonocitos circulantes expresen sus ligandos, integrina y el antígeno 1 del factor activador de leucocitos,iniciando un proceso de acoplamiento al endotelio, lo que provoca una activación del mismo, y en el man-tenimiento de la inflamación. La expresión de PIF genera una serie de eventos que se traducen en destruc-ción proteica en el músculo esquelético, y en la génesis y mantenimiento de un estado proinflamatorio aso-ciado a la producción de proteínas de fase aguda.

La disminución de los procesos de maduración miofibrilar y de reparación tisular es el segundo gran meca-nismo que puede, junto al aumento del catabolismo, explicar la disminución de la masa muscular en el cán-cer. El conocimiento actual del papel de NF-KB sobre la diferenciación del músculo esquelético proporcionauna nueva explicación del papel de NF-KB que se opondría a la reconstitución del músculo. La activación deNF-KB por la sobreexpresión de una IKB-kinasa bloquea la miogénesis e inversamente la introducción de unaforma mutada de IKBα restaura la diferenciación de los mioblastos tratados con TNFα. El efecto de NF-KBsobre el músculo estaría ligado a una supresión de la producción de MyoD, factor de transcripción esencialpara la diferenciación del tejido muscular y la reparación del músculo dañado. Las citocinas que actúan através de NF-KB evitan la reconstrucción del músculo esquelético dañado. NF-KB podría suprimir la trans-cripción de otra subunidad alfa del proteasoma (C3) en células musculares. Los glucocorticoides puedenantagonizar esta actividad tanto por competir por un elemento de respuesta de NF-KB en el promotor de C3como por producir un incremento de los niveles citosólicos del inhibidor de la actividad de NF-KB, IkBa.Así pues, NF-KB presenta dos efectos opuestos sobre la homeostasis proteica del músculo esquelético: detie-ne la degradación proteica al bloquear la producción de la subunidad C3 del proteasoma, pero promuevecaquexia al evitar la diferenciación muscular durante la reparación muscular

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Los progresos, en la comprensión de los mecanismos sobre el origen de la proteolisis muscular, abren pers-pectivas terapéuticas interesantes.

INHIBIDORES DEL PROTEASOMA

Es posible actuar de diferentes formas: alterando la cantidad de proteasomas, modificando el equilibrio entreactivadores e inhibidores o regulando las proteínas del sistema de ubiquitinación. Los primeros inhibidoresfarmacológicos del proteasoma están disponibles desde 1994.

El desarrollo de inhibidores selectivos del proteasoma (aldehídos peptídicos sintéticos y compuestos bacte-rianos como la lactocistina) permitió conocer mejor su papel. Se han descrito moléculas que interactúancon el núcleo proteolítico 20S, inhibiendo por tanto al proteasoma en ensayos in vitro. Estos compuestosse diferencian entre sí por poseer diferentes afinidades por el proteasoma y por su forma de inhibirlo, yasea de forma reversible o irreversible. Los más destacados son:

• Aldehídos peptídicos MG-132, MG115 y el PSI. Son análogos de sus substratos naturales e inhiben rever-siblemente la actividad quimiotríptica. Tienen la peculiaridad de inhibir al proteasoma sin afectar la actividad ATPasa o isopeptidasa. Pero tienen un mecanismo de acción lento y no son selectivos al inhibir también a otras proteasas lisosomales y a la calpaína.

• Lactacistina y su derivado b-lactona. Es un péptido natural aislado de los actinomicetos. En solución acuosa la lactacistina se convierte en b-lactona, que es la forma activa del inhibidor y atraviesa rápidamente la membrana. Aunque es muy específico para el proteasoma también inhibe a la catepsina A.

• Acidos borónicos peptídicos. Son más potentes, con mayor afinidad por el proteasoma y lo inhiben reversiblemente. También inhiben otras proteasas como trombina, elastasa y dipeptidil proteasa IV. El PS-341,un ácido borónico dipeptídico, inactivo ante otras proteasas, (Bortezomib) tiene la ventaja de ser de bajopeso molecular, solubilidad en agua y un proceso de síntesis sencillo. Se une a la subunidad con activi-dad quimiotríptica del proteasoma con mucha afinidad y la inhibe reversiblemente, disociándose de formalenta y estable. Posee alta efectividad porque otras enzimas o proteasas no se afectan.

• Otros inhibidores del proteasoma son péptidos que contienen en la fracción C-terminal grupos sulfo-vinílicos. Son inhibidores irreversibles del proteasoma sintéticos y que al igual que la lactacistina modificancovalentemente los residuos de treonina de la zona catalítica del proteasoma. No inhiben a otras serín-proteasas pero actúan contra las cisteín-proteasas y la selectividad de la inhibición depende de los radicales asociados a la molécula.

• Un gran paso en el diseño de inhibidores del proteasoma ha sido el descubrimiento de las epoxicetonasnaturales como la eponemicina y la epoximicina. La segunda actúa contra la actividad quimiotríptica mientras que la eponemicina reacciona además con la fracción postglutamil con la misma intensidad. Su mecanismo de acción de inhibición covalente es único y complejo pero garantizan en ser los únicos que inhi-ben solo al proteasoma y a ninguna otra proteasa.

Hay numerosos ejemplos de cómo el tratamiento con inhibidores del proteasoma resulta en el control del creci-miento celular o del metabolismo. Quizá el que más relevancia médica tenga es la regulación del factor nuclearNF-NB. La forma activa del NF-NB consiste en un heterodímero de las subunidades p50 y p65. Ésta se mantiene


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inactiva en el citosol al tener unido un inhibidor, el IkB. La activación del NF-NB requiere de la actuación delproteasoma. El TNF-α (factor de necrosis tumoral), que es un mediador de la inflamación induce la activación deNF-NB al fosforilar al IkB, el cual se desprende de NF-kB y es ubiquitinado y degradado rápidamente. Este pro-ceso se puede bloquear con inhibidores del proteasoma, resultando en la acumulación de inhibidores IkNB fos-forilados, permitiendo la translocación de NF-NB al núcleo y la transcripción génica.

POSIBILIDADES DE TRATAMIENTO EN CAQUEXIA ASOCIADA AL CÁNCER.

El conocimiento de las rutas moleculares implicadas en la inducción de caquexia nos van a permitir un abordajemás racional en el tratamiento de este síndrome.

La caquexia es un proceso mediado por dos citocinas, TNF y PIF. Como otras vías intracelulares, ambas molécu-las terminan confluyendo en diversos sistemas. El proteasoma se puede activar tanto por la presencia de PIF comopor NF-NB inducido por TNF. La actividad proinflamatoria crónica asociada a este síndrome, secundaria al estí-mulo de NF-NB puede estar originada en presencia de PIF, de TNF o de ambos. Clínicamente la actividad de estasdos proteínas provocan un aumento global de la destrucción proteica, una disminución en la reparación muscu-lar mediada por MyoD y un aumento en la termogénesis. Aunque es posible que en cada paciente la implicaciónde cada uno de estos mecanismos pueda ser diferente, podríamos encontrar en la inhibición del proteasoma unaforma de bloquear las diversas vías.

Otra actuación podría considerar el bloqueo de NF-NB o bloquear el efecto activador de PIF sobre el proteaso-ma. El acido eicosapentaénoico (EPA) es un inhibidor de la formación de 15 HYE en la célula muscular en pre-sencia de PIF. Este efecto puede explicar la disminución de la caquexia cáncerosa inducida por EPA, en enfer-mos afectos de cánceres pancreáticos no resecables. La degradación proteica muscular está asociada a un aumen-to significativo de prostaglandinas E2 que podrían jugar también un papel en la señalización intracelular. Losanticuerpos monoclonales anti-PIF provocan, junto a una disminución del catabolismo muscular, una inhibiciónde la síntesis de PGE2, inhibidores selectivos de los Cox2 que no solo poseen influencia sobre el crecimientotumoral sino que también podrían ejercer algún efecto beneficioso sobre la caquexia tumoral. Podríamos estarintroduciendo los conceptos provenientes de la farmacogenómica al campo de la caquexia tumoral

Si los progresos realizados en los conocimientos de las bases fundamentales de la proteolisis muscular cancero-sa, dan pie a la esperanza; un buen numero de incertidumbres persisten sobre todo en relación a los mecanis-mo controladores del proceso, es muy probable que existan otros factores de regulación además de los ya cono-cidos como NF-NB comunes entre las vías de síntesis y degradación, por todo ello se impone que desde laOncología Médica realicemos un esfuerzo investigador en esta área con tanta repercusión en, al menos la cali-dad de vida, sobre los enfermos. El camino por recorrer es largo pero los beneficios merecen la pena

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La investigación sistemática y científica en psico-oncología es un fenómeno relativamente reciente. Antes de losaños setenta la investigación sobre los temas psicológicos y/o sociales en pacientes con cáncer era prácticamenteinexistente. Asimismo, no existía ningún apoyo gubernamental para llevar a cabo dicha investigación hasta quese inició el primer Plan Oncológico Nacional Norteamericano en 1971, con el fin de controlar el cáncer. Hastaentonces, el apoyo filantrópico se dirigía hacia la asistencia a pacientes y en la educación sanitaria. Además,antes de 1972, la investigación psico-oncológica sufrió el hecho de que muchos investigadores eran o bien cien-tíficos procedentes de las ciencias sociales con escaso o ningún conocimiento acerca de la oncología, o bienoncólogos con un conocimiento insuficiente de las ciencias sociales y de la psicología. Existían dos excepciones:el grupo de Sutherland (1950) y el Proyecto Omega de Weisman (1970).

Fue en 1972 que el National Cancer Institute (USA) estableció la división de Control del Cáncer, los primeros entratar los problemas que surgen en cuidados paliativos, rehabilitación y prevención en oncología. En 1982 esteorganismo decidió revisar oportunidades de investigación en estos campos y centrarse en la prevención y estra-tegias de prevención. Definieron su objetivo como: “El control del cáncer consiste en la reducción de su inci-dencia, morbilidad y mortalidad a través de una secuencia ordenada que abarca desde la investigación sobre inter-venciones específicas y su impacto en poblaciones definidas, hasta la mas amplia aplicación sistemática de losresultados obtenidos (Greenward y Cullen, 1985). Esta definicón implica un conepto de investigación oncológi-ca por fases, que mantiene una conexión, por una parte, con la investigación básica, y en el otro extremo, conprogramas de demostración a gran escala. Las cinco fases de investigación siguen una progresión desde el desa-rrollo de hipótesis a la demostración e implementación en muestras grandes de la comunidad.

Paralelamente, en los años 80, la Asociación Americana contra el Cáncer reunía a un grupo de expertos en icno-logía procedentes de las diferentes disciplinas profesionales implicadas, que definieron seis áreas prioritarias deinvestigación:

1. Adaptación al cáncer y tratamientos psicosociales para mejorar la adaptación global a la enfermedad2. Intervenciones bio-comportamentales en medicina comportamental y sus aplicaciones a la oncología3. Investigación conductual y psicosocial en cáncer infantil4. Factores sociales, comportamentales y psicológicos que influyen en el riesgo, detección precoz y prevención5. Aplicaciones psicofarmacológicas en el paciente con cáncer6. Actitudes y comunicación (American Cancer Society, 1982)

Estos expertos insistieron en la necesidad de mejorar la metodología de evaluación y de: ser críticos con los ins-trumentos de medida existentes; explorar las modificaciones necesarias de dichos instrumentos; y diseñar nue-vas medidas. Sentían que los instrumentos de medición no eran específicos al cáncer por haber sido diseñadospara ser aplicados a poblaciones físicamente sanas o psiquiátricas. Posteriormente, se añadieron áreas de inves-tigación prioritarias:a) Los mismos pacientes oncológicos: su experiencia subjetiva de la enfermedad (por ejemplo, ansiedad,

depresión, hipocondriasis, desmoralización, función cognitiva, etc.); funciones somáticas (por ejemplo, estatus físico, dolor, náuseas, función sexual, etc.); y calidad de vida (por ejemplo, trabajo, relaciones familiares, actividades de ocio, impacto de la enfermedad y tratamientos, etc.)

METODOLOGÍA DE LA INVESTIGACIÓNEN PSICO-ONCOLOGÍA

María Díe-Trill

Hospital Universitario Gregorio Marañon • Madrid

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b) El entorno familiar y social del enfermo, por ejemplo, funcionamiento familiar general durante la enfermedad,influencia cultural; patrones de comunicación familiares y sociales; y apoyo social como un protector contrala angustia generada por el cáncer.

c) El entorno terapéutico o de tratamiento, por ejemplo, la adhesión terapéutica, satisfacción del paciente,comunicación con los profesionales.

El National Cancer Institute además, apoyó el desarrollo del PSYCOG: Psychosocial Collaborative Oncology Group,bajo la direccion de Arthur Schmale (1977). Durante una década, este grupo multicéntrico caracterizado por sumultidisciplinariedad, llevó a cabo estudios pioneros relacionados con la prevalencia de trastornos psiquiátricosy alteraciones cognoscitivas en pacientes con cáncer; y desarrolló instrumentos de medida breves para valorar laadaptación a la enfermedad, los trastornos cognitivos y el uso de agentes psicotrópicos en oncología. En 1976el Cancer and Leukemia Group B (CALGB) se convirtió en el primer grupo de ensayos clínicos subvencionado porel National Cancer Institute que incorporó la psiquiatría, lo cual permitió la primera colecta de datos sociode-mográficos y de calidad de vida de pacientes recibiendo tratamientos que participaban en protocolos nacionales.A estos esfuerzos siguieron los del grupo de trabajo de Calidad de Vida de la European Organization fortheResearch and Treatment of Cancer (EORTC) por incluir medidas de calidad de vida en protocolos de tratamiento(Aaronson, 1986) y por colaborar con la Organización Mundial de la Salud en el desarrollo y evaluación de ins-trumentos de medida de calidad de vida que puedan ser empleados en diferentes culturas, objetivos ambos, alcan-zados con gran éxito.

Actualmente podemos afirmar que la investigación psico-oncológica está bastante extendida a nivel mundial,como lo demuestran las cada vez mas numerosas publicaciones científicas sobre temas relacionados con los aspec-tos biopsicosociales del cáncer. Aún así, mucha de esta investigación cuenta con unas limitaciones metodológi-cas que impiden en algunos casos, desarrollar teorías coherentes acerca de la relación entre variables psicológi-cos y físicas en oncología.

El objetivo de esta conferencia es, además de proporcionar una historia breve del desarrollo de la investigaciónen psico-oncología, ofrecer una visión crítica de la investigación existente, y sugerir pautas de actuación paraaplicar en futuras investigaciones. A pesar de los desacuerdos que existen entre muchos investigadores en algu-nos aspectos concretos de la psicología oncológica, tanto científicos como clínicos reconocen que ya no es acep-table evaluar las respuestas del paciente al tratamiento oncológico exclusivamente en términos de sus efectosbiológicos.


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La afectación ósea es la localización más frecuente de metástasis en los tumores sólidos malignos, constituyen-do un problema clínica relevante ya que es la principal causa de morbilidad en estos pacientes. Las metástasisóseas pueden provocar una serie de eventos que alternan claramente la calidad de vida y puede incluso, con lacausa final de la muerte: dolor, fracturas patológicas, compresión medular, compresión de raíces nerviosas ehipercalcemias.

El tratamiento tradicional de los pacientes con metástasis óseas ha consistido y consiste en el tratamiento deldolor (con quimioterapia, hormonoterapia o radioterapia), la aplicación de cirugía ortopédica si procede y el tra-tamiento analgésico para aliviar el dolor.

Pero, avances en el conocimiento de la fisiopatología de las metástasis óseas, han llegado a que en la actuali-dad conozcamos mejor los mecanismos de remodelación ósea y el papel que juegan los osteoclastos (resorciónósea) y los osteoblastos (formación ósea).

En los últimos años se han desarrollado una familia de fármacos (bifosfonatos) que son capaces de inhibir laacción de los osteoclastos y favorecer la apoptosis de éstos, provocando remodelación activa del hueso.

De todos los bifosfonatos comercializados (Clodronato, Etidronato, Tilodronato, Pamidronato, Ibandronato yZoledronato), el que presenta una potencia relativa mayor es el ácido Zoledrónico (Zoledronato) (Zometa‚),habiendo demostrado su eficacia tanto experimental como en diferentes ensayos clínicos realizados.

En la última década, se han desarrollado varios estudios sobre todo en cáncer de mama, mieloma, pulmón y prós-tata, donde se ha demostrado la utilidad de estos fármacos en reducir el riesgo de desarrollar complicacionesesqueléticas, así como mejoría en la intensidad del dolor.

Igualmente, estos fármacos se han mostrado eficaces en el tratamiento de la hipercalcemia y en la prevención ytratamiento de la osteoporosis.

Actualmente, se están realizando ensayos con el objetivo de determinar su eficacia en la prevención de las metás-tasis óseas.

TRATAMIENTO DE METÁSTASISÓSEAS

Vicente Guillem

Fundación Instituto Valenciano de Oncología,Valencia

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Los tratamientos de 2ª y 3ª línea en tumores sólidos son propios de la enfermedad cancerosa localmente avan-zada, no quirúrgica, y metastásica. Se utilizan tras progresión o toxicidad elevada a la primera línea y rara vezson curativos si exceptuamos un porcentaje de casos de leucemias, linfomas y tumores de células germinales, asícomo en situaciones en las que tras una respuesta tumoral se puede hacer cirugía de las metástasis con inten-ción curativa.

Cuando la expectativa médica en la enfermedad oncológica ya no es la curación, la paliación tiene como objeti-vo la mejora de la calidad de vida y el alivio de los síntomas y, si es factible, el aumento de la supervivencia yel incremento del intervalo libre de progresión de los pacientes.

Tratamiento paliativo específico es el que trata de aliviar los síntomas derivados de la enfermedad actuando sobrela causa que los produce, ya sea el tumor primario o sus metástasis, con cirugía, quimio, radio, hormonoterapiao nuevos fármacos.

La calidad de vida, en todas sus dimensiones, física, sicológica, emocional y social, es un aspecto importante dela terapia paliativa del cáncer. Se puede indicar un nuevo tratamiento, aun en ausencia de incremento en la super-vivencia, cuando un beneficio en la calidad de vida es factible(1).

Limitan su práctica consideraciones éticas específicas de cada caso, cuando no se espere obtener ningún tipo debeneficio con su práctica o cuando la esperanza de vida del candidato sea muy breve.

CIRUGÍA PALIATIVA ESPECÍFICA

Sus indicaciones son muy variadas. Entre las modalidades de cirugía paliativa específica podemos citar interven-ciones sobre el tumor primario para tratar una hemorragia, la cirugía de las oclusiones intestinales, la cirugíatraumatológica en presencia de fracturas patológicas o síndrome de compresión medular; así como la cirugía cito-rreductora en el caso de neoplasias voluminosas, ya sea para evitar la compresión de estructuras vecinas o paraaumentar la eficacia de ulteriores tratamientos (quimioterapia, radioterapia) sobre el remanente tumoral(2).Muchas de estas intervenciones son de carácter urgente, salvo en el caso de complicaciones previsibles, por loque los objetivos deben estar claramente definidos ya que la rapidez en la toma de decisiones adquiere una granimportancia.

La cirugía antiálgica, en general, debe ser considerada en pacientes con esperanza de vida superior a seis meses,con un estado general lo suficientemente bueno como para soportar la intervención, y siempre después de haberagotado todas las posibilidades de control del dolor con un tratamiento adecuado menos invasivo(3).

La cirugía repetida de las recidivas tumorales, especialmente en aquellos tumores de lento crecimiento y de bajogrado de malignidad, permite que los pacientes alcancen largas supervivencias, como sucede en algunos sarco-mas de partes blandas, epiteliomas cutáneos, tumores neuroendocrinos, etc.


CALIDAD DE VIDA Y BENEFICIOCLÍNICO CON TRATAMIENTOSONCOLÓGICOS.TRATAMIENTOS DE 2ª Y 3ª LÍNEA

Alfredo Carrato

Hospital Universitario de Elche • Elche

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La cirugía de las metástasis, aunque inicialmente considerada como paliación específica, puede conseguir super-vivencias muy prolongadas e incluso la curación de los pacientes, como la indicada en metástasis únicas o ennúmero reducido de localización cerebral, pulmonar y hepática, gracias a la reducción de la morbi-mortalidad deeste tipo de intervenciones y a la cuidadosa selección de los candidatos. Técnicas como la traqueostomía paraasegurar la ventilación pulmonar, la gastrostomía para conseguir alimentar al paciente y las derivaciones parasolucionar obstrucciones urinarias forman parte de la cirugía paliativa inespecífica, pues resuelven la sintomato-logía derivada del cáncer sin actuar directamente sobre el tumor primario.

QUIMIOTERAPIA PALIATIVA

Cualquiera que sea la indicación de la quimioterapia debemos prestar especial atención a la toxicidad que pro-duce y a su repercusión sobre la calidad de vida del paciente. No cabe duda que la aparición de nuevos esque-mas activos de tratamiento con mejor perfil de tolerancia, ha sido la razón fundamental para el incremento deluso de la quimioterapia con la paliación como única indicación.

La utilización de esquemas de mono o poliquimioterapia dependerá de las situación basal del paciente y de lanecesidad de obtener una rápida reducción de la masa tumoral condicionada por su localización, su volumen ysu repercusión sobre el correcto funcionamiento de los órganos afectos.

La eficacia de la quimioterapia paliativa está relacionada con el alivio de los síntomas y con el incremento de lasupervivencia libre de progresión, que frecuentemente se traduce en una prolongación de la supervivencia glo-bal. Existe un interés creciente por registrar con mayor detalle el efecto que la quimioterapia tiene sobre los sín-tomas derivados del cáncer. La evaluación de la calidad de vida de los pacientes mediante escalas normalizadas,ha entrado a formar parte de nuestra asistencia diaria a pacientes con neoplasias avanzadas de páncreas y pul-món, en las que la curación y los aumentos de supervivencia, resultan extremadamente difíciles de alcanzar. Laaprobación de la gemcitabina para el tratamiento del cáncer de páncreas avanzado por la FDA (Food an DrugAdministration)(4), o la del tratamiento quimioterápico de segunda línea para un número creciente de cánceres(pulmón, colon, mama), son un claro ejemplo de esta tendencia.

Tabla 1.

Clasificación y guía de tratamiento de los pacientes según su evaluación global

Grupo Descripción Tratamiento

GRUPO 1 Sano, buen estado funcional (PS) Tratamiento estándar

GRUPO 2 Dependientes parcialmente,≤2 co-morbilidades

• Expectativa de vida acortada por el cáncer

• Si puede tolerar el tratamiento Tratamiento estándar

• Si no puede tolerar el tratamiento Tratamiento sintomático

• Expectativa de vida no acortadapor el cáncer Tratamiento sintomático

GRUPO 3 Pacientes frágiles, totalmentedependientes con >3 co-morbilidades Tratamiento sintomátic

• 1 síndrome geriátrico

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Los agentes antineoplásicos con indicación aprobada como tratamiento paliativo surgen, como todos los progre-sos alcanzados hasta ahora en la Oncología Médica, de la experiencia obtenida con el uso de estos tratamientosen el contexto de ensayos clínicos. La mejor recomendación que podemos hacer a aquellos pacientes para los queno exista alternativa de tratamiento de reconocida eficacia, es la participación en ensayos clínicos. Sus resulta-dos nos permitirán continuar avanzando en nuestro conocimiento para así poder ofrecer un mayor número dealternativas terapéuticas a otros enfermos con una problemática similar.

Es necesario individualizar la actitud a tomar en cada uno de los casos. La selección del paciente candidato atratamiento quimioterápico paliativo, y del tratamiento adecuado no es tarea fácil para el oncólogo médico. Sedeben considerar diversos factores antes de su inicio: El estado general del paciente, condicionado por la exten-sión del tumor o por las patologías concomitantes; la expectativa de vida del paciente; la autosuficiencia en susactividades vitales; la tolerancia al tratamiento, etc. (Tabla 1).

RADIOTERAPIA PALIATIVA

Como tratamiento loco-regional que es, puede aplicarse con intención curativa o paliativa específica de los sín-tomas causados por el propio tumor o sus metástasis.

La radioterapia holocraneal paliativa es la piedra angular del tratamiento de los pacientes con metástasis cere-brales múltiples desde hace más de 40 años. No sólo reduce los síntomas neurológicos, sino también la probabi-lidad de muerte por causas neurológicas. La supervivencia media de estos pacientes sin tratamiento específico esde 1-2 meses, mientras que con radioterapia se incrementa hasta 6 meses.

Las indicaciones para el uso del tratamiento radioterápico paliativo en tumores que han metastatizado en huesoson la prevención de fracturas patológicas, de compresión de raíces nerviosas o médula espinal y el alivio deldolor. Generalmente, el tratamiento planificado, incluso con dosis altas de radiación, provoca una mínima mor-bilidad y los beneficios derivados de su uso superan de largo los riesgos, en la mayoría de los casos. No debe uti-lizarse de forma indiscriminada pues puede condicionar la ulterior administración de tratamiento quimioterápi-co. Se precisa una adecuada planificación y una estrecha colaboración entre el oncólogo médico, radioterápico yel traumatólogo.

En los pacientes con síndrome de compresión de vena cava superior secundario a carcinoma no microcítico bron-quial, la radioterapia ha sido la estrategia de tratamiento fundamental con una alta probabilidad de alivio sinto-mático. Recientemente, el uso de stents metálicos percutáneos ha supuesto una nueva alternativa. La radiotera-pia ha demostrado ser efectiva para el tratamiento de la disfagia secundaria al cáncer de esófago, aliviando al80% de los pacientes tratados, y de éstos al 50% hasta el momento de su fallecimiento. En los supuestos de loca-lización visceral se puede administrar tratamiento quimioterápico concomitante para radiosensibilizar los tejidosy maximizar la eficacia del tratamiento concomitante.

HORMONOTERAPIA PALIATIVA

Puede ser utilizado en aquellos tumores en los que el tratamiento hormonal tiene una demostrada eficacia. En elcáncer de próstata avanzado, el tratamiento hormonal con el bloqueo andrógenico completo (análogo LH-RH +antiandrógeno) es el tratamiento paliativo inicial de elección. En caso de fracasar el bloqueo, la retirada delantiandrógeno consigue el control de la enfermedad en un 20-25% de los casos y el creciente uso de quimiote-rapia asociada o no a fosfato de estramustina y/o corticoesteroides son estrategias terapéuitcas a considerar. Del


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mismo modo, en el cáncer de mama avanzado con expresión de receptores hormonales, en ausencia de afecta-ción visceral, la hormonoterapia (inhibidores de la aromatasa, tamoxifeno...) se postula como el tratamiento ini-cial de elección; especialmente en aquellas pacientes que no hayan recibido tratamiento hormonal previo o quesu edad o patologías concomitantes desaconsejen el uso de quimioterapia. También como tratamiento de 2ª líneatras fracaso de hormonoterapia.

Otros usos reconocidos de la hormonoterapia paliativa son, entre otros, la utilización de progestágenos para eltratamiento del cáncer endometrial recurrente o metastásico , y la administración de análogos de la somatosta-tina para el tratamiento de tumores pancreáticos endocrinos asociados o no a síndrome carcinoide.

INMUNOTERAPIA PALIATIVA

La inmunoterapia, sola o en combinación con quimio y/o hormonoterapia ha demostrado su eficacia en el trata-miento paliativo de neoplasias sólidas como el melanoma o el carcinoma renal.

En el caso del melanoma, la inmunoterapia (IFN, IL-2) se puede utilizar asociada a quimio y hormonoterapia. Lacombinación óptima a utilizar no está plenamente establecida, y la toxicidad importante de estas combinacio-nes debe ser valorada antes del inicio de su administración.

En el carcinoma renal, el IFN y la IL-2 forman parte del arsenal terapéutico a utilizar inicialmente en el trata-miento paliativo de la enfermedad avanzada. El uso de estos agentes biológicos, de forma asilada o en combi-nación; la dosificación más adecuada; y los factores predictores de respuesta no han sido completamente acla-rados. No obstante, el hecho de que la inmunoterapia puede inducir respuestas completas y duraderas en el car-cinoma renal y melanoma metastásicos sí ha sido firmemente establecido.

TRATAMIENTO PALIATIVO CON NUEVOS FÁRMACOS

Del constante aumento del conocimiento sobre la biología molecular tumoral han surgido nuevos fármacos que tra-tan de inhibir la angiogénesis, las vías de señalización, la proliferación celular, inducir la muerte celular tumoral,o impedir la diseminación metastásica, mediante mecanismos que no habían sido utilizados con anterioridad.

ZD1839 es una micromolécula que inhibe selectivamente el dominio de la tirosina-cinasa intracelular del EGFR(Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico). Disponemos actualmente de estudios realizados en pacientescon cáncer de pulmón no microcítico avanzado recurrente tras tratamiento quimioterápico que demuestran la efi-cacia de este fármaco medida en tasa de respuesta y mejoría de los síntomas secundarios a enfermedad con unaceptable perfil de toxicidad(5).

Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el receptor HER2 que presenta un perfil de toxicidadfavorable y actividad demostrada, sólo o en combinación con quimioterapia, frente a cáncer de mama avanzadoque sobreexpresa HER2(6).

C225, anticuerpo monoclonal frente a EGFR, ha demostrado su eficacia como tratamiento paliativo del cáncercolorrectal avanzado en pacientes en los que ha fracasado el tratamiento previo con irinotecán(7).

Bevacizumab, anticuerpo monoclonal que se liga a VEGF (Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular) inhibien-do la angiogénesis, ha demostrado incrementar la eficacia de la quimioterapia estándar en el tratamiento de pri-

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mera línea del cáncer colorrectal avanzado(8). Los anteriormente referidos, son ejemplos de nuevas terapias fren-te al cáncer que nos permiten vislumbrar lo que será el futuro a corto plazo con fármacos multidiana que soloso en combinación pretenden conseguir mejores resultados en los tumores avanzados. Esperamos que su incorpo-ración al tratamiento de estadios tempranos de la enfermedad, logre un progresivo incremento en la curación delos pacientes y conseguir que la paliación como objetivo del tratamiento sea una circunstancia anecdótica.

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La compresión medular en un paciente con cáncer constituye una auténtica urgencia neuro-oncológica en la queun tratamiento precoz es efectivo en un 90% de los pacientes(1), pero una demora en la instauración del mismoconlleva a un déficit neurológico irreversible que reduce de forma drástica la calidad de vida de estos pacientespor paraplejia, tetraplejia o disfunción de los esfínteres. La situación neurológica en el momento del inicio deltratamiento es el factor pronóstico de mayor importancia para la recuperación funcional del paciente.

EPIDEMIOLOGÍA

La compresión medular por metástasis epidurales ocurre en un 5-10% de todos los pacientes con cáncer(2).

Aproximadamente el 50% de las metástasis provienen de tumores de mama, pulmón o próstata(3). La frecuenciade déficit neurológico a consecuencia de compresión medular varía según la localización del tumor primario, sien-do del 22% para el cáncer de mama, del 15% para el cáncer de pulmón y del 10% para el cáncerde próstata(4).

El nivel de afectación más frecuente es la columna dorsal que constituye un 70% de los casos, seguido de lacolumna lumbosacra (20%) y por último el segmento cervical (10%)(4).

Desde el punto de vista anatómico las lesiones metástasicas pueden ser(5):

• Epidurales, que representa la forma más frecuente y suponen del 94 al 97%. Suelen ser metástasis verte-brales que invaden el canal.

• Intradurales extramedulares, suponen del 2% al 4% y suelen asentar en la región del cono medular y cola de caballo.

• Intramedulares, muy raras.

FISIOPATOLOGÍA

La afectación neurológica que se produce en el síndrome de compresión medular responde a tres mecanismos fun-damentales: compresión directa por la masa tumoral, edema secundario a la compresión del plexo venoso cir-cundante, e isquemia por la afectación de las arterias espinales anteriores, que produce la desmielinización dedicha zona y que se hará permanente si persiste la falta de riego sanguíneo. En la fase de edema, el tratamien-to corticoideo puede revertir los síntomas temporalmente.

CLÍNICA

El tiempo transcurrido entre el diagnóstico de una neoplasia y la aparición de un síndrome de compresión medu-lar varía enormemente en función del origen del primario, pudiendo abarcar desde unos pocos meses para el cán-cer de pulmón, hasta varios años en el caso del cáncer de mama.

COMPRESIÓN MEDULAR

Manuel María Benavides

Hospital Regional Universitario Carlos Haya,Málaga

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El síntoma principal y más precoz es el dolor, que aparece en más del 90% de los pacientes(6). Este dolor puedeser localizado, o de tipo radicular, cuando afecta a las raíces nerviosas, pudiendo ser uni o bilateral siguiendo eltrayecto de las raíces afectas. La irradiación bilateral en forma de banda es más típica del segmento torácico,mientras que la irradiación unilateral es la que predomina en los segmentos cervical y lumbar. Es característicoel agravamiento del dolor con el decúbito y su exacerbación con la palpación o percusión del segmento afecto.

La pérdida de fuerza es el segundo síntoma en frecuencia. El grado de afectación motora en el momento del diag-nóstico es el factor pronóstico más importante en cuanto a la recuperación funcional del paciente(7). Puesto quela mayoría de las compresiones se producen desde la región anterior, son más frecuentes los síntomas motoresque sensitivos, dado que es por ahí por donde discurren la vía piramidal y las motoneuronas. A la exploración seaprecia, además de la pérdida de fuerza, una hiperreflexia, clonus y reflejo cutáneo –plantar extensor bilateral.Si la compresión acontece en la cola de caballo se producirá un síndrome de segunda motoneurona con flacidez,hiporreflexia y reflejo cutáneo-plantar flexor o indiferente.

Los trastornos sensitivos suelen presentarse en forma de parestesias que se inician distalmente para después irascendiendo hasta alcanzar el nivel de la lesión. La primera sensibilidad en afectarse es la vibratoria y la posi-cional por afectación de los cordones posteriores, por lo que se producen cuadros de ataxia. La sensibilidad ter-moalgésica suele conservarse durante más tiempo. Los trastornos del sistema autonómico suelen presentarsecomo retención urinaria, que en fases avanzadas evoluciona a incontinencia. Asimismo pueden aparecer estreñi-miento, incontinencia fecal, y trastornos de la tensión arterial y de la sudación.

Podemos clasificar el grado de lesión medular en cuatro categorías, siguiendo la escala de Brice y McKissock(6):

1. Leve: pacientes capaces de caminar.2. Moderada: capaz de mover piernas pero no contra gravedad.3. Severa: discreta función motora y sensitiva residual.4. Completa: no función motora, ni sensitiva ni esfinteriana por debajo de la lesión.

DIAGNÓSTICO

La evaluación diagnóstica de una sospecha de compresión medular debe incluir una historia clínica detallada,una cuidadosa exploración física y neurológica y pruebas de imagen.

La radiografía simple de columna debe ser la prueba inicial. Debe incluir toda la columna y no sólo el segmentosospechoso de afectación para descartar afectación a múltiples niveles. En caso de dolor radicular debe solici-tarse también una radiografía en proyección oblicua para valorar los agujeros de conjunción.

La TAC es más sensible y específica, permitiendo además valorar lesiones paravertebrales y discernir patologíabenigna de maligna. Presenta el incoveniente de que la información que aporta se limita al segmento de colum-na estudiado.

La mielografía es la técnica de elección en compresión medular aguda/subaguda en el caso de que no sea posi-ble realizar una RMN. En caso de bloqueo completo la evacuación de líquido puede empeorar la situación clíni-ca, y además precisa una punción a nivel C1-C2 para hallar el nivel craneal de la compresión. Hoy día su uso estálimitado a la situación descrita.


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La RM (figura 1) es hoy en día la técnica de elección dado que es la técnica más sensible y específica. Presentalos incovenientes de no estar disponible en todos los centros las 24 horas del día, y su realización en pacientescon claustrofobia. Permite evaluar toda la longitud de la columna vertebral en los tres ejes del espacio, siendoposible de esta forma evaluar la extensión y la importancia de la compresión, la presencia de masas epidurales,la afectación vertebral y la existencia de masas paravertebrales. Las metástasis vertebrales aparecen hipointen-sas en T1 e hiperintensas en T2.

TRATAMIENTO

El tratamiento inicial ante una sospecha de compresión medular deben ser los corticoides. El corticoide a emple-ar debe ser la dexametasona, aunque la dosis es un tema controvertido, y varía de 10 a 100 mg en bolo segui-dos de 16 a 96 mg cada 24 horas divididos en varias dosis. Las altas dosis de corticoides no han demostrado unmayor efecto que las dosis moderadas y sin embargo presentan mayor número de complicaciones(8). Algunos auto-res señalan que en caso de masa no diagnosticada debe retrasarse el tratamiento esteroideo hasta la biopsia dadoel efecto oncolítico de éstos sobre algunos tumores como los linfomas y los timomas(2).

En cuanto al tratamiento definitivo hay en la actualidad un aumento del papel de la cirugía frente a la radiote-rapia (RT), aunque esta persiste como tratamiento inicial de elección en la mayoría de los casos. Clásicamente lalaminectomía descompresiva era el único tratamiento quirúrgico que podía ofrecerse en la compresión medular.Algunos estudios retrospectivos hallaron que la cirugía seguida de RT no era superior a la RT sola en el mante-nimiento o recuperación de la función ambulatoria(9). Además se producían mayor número de complicacionessecundarias a la cirugía, por lo que la RT externa se convirtió, y continúa siendo el tratamiento de primera líneaen la mayoría de los pacientes.

Hoy día han surgido nuevos abordajes quirúrgicos como la vía transtorácica y transabdominal anterior que per-miten el acceso a los cuerpos vertebrales que es donde asientan la mayoría de las metástasis. De esta forma sepuede realizar la excisión del tumor, reconstrucción de la columna y colocación de instrumentación para estabi-lizarla. En un ensayo clínico aleatorizado se comparó la resección quirúrgica descompresiva seguida de RT con RTsola. Los pacientes tratados con cirugía mantuvieron más las funciones neurológicas que los que fueron tratadoscon RT sola. Un 56% de los que no deambulaban recuperaron la capacidad para deambular en el grupo de la ciru-gía frente a un 19% en el grupo de la RT. No hubo diferencias en la supervivencia global(10). Este estudio demues-tra por primera vez, una ventaja de la cirugía, en la consecución de la descompresión espinal completa, sobre laRT, que ha sido el tratamiento de elección en los últimos 25 años.

Hoy día la cirugía está indicada en pacientes con tumores radio-resistentes, inestabilidad de la columna, fractu-ras patológicas con restos óseos en el canal espinal, tumor primario desconocido, recurrencia o deterioro neuro-lógico tras RT y no respuesta a RT. Asimismo los pacientes con tumor epidural circunferencial moderada a alta-mente radio-resistente, son considerados como candidatos a cirugía como primera opción, debido a que es muyprobable un empeoramiento de la clínica durante la RT(2).

En cuanto a la RT externa el tratamiento estándar es de una dosis total de 3.000 cGy en fracciones de 300 cGy.El campo debe incluir las vértebras afectas con un margen de dos cuerpos vertebrales tanto por arriba como porabajo y se deben incluir las apófisis transversas. Se suele emplear un campo único en las vértebras dorsales y doscampos AP/PA opuestos en las lumbares. En la columna cervical se pueden emplear ambas opciones aunque espreferible usar dos campos laterales opuestos para evitar la laringe.

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También puede aplicarse RT no convencional, que incluye la radiocirugía estereotáxica (RCE) y la radioterapia deintensidad modulada. La RCE administra en una o dos sesiones una dosis total de 800-1800 cGy. Estas técnicaspermiten aumentar la conformación de la radiación al tumor mientras que minimiza la dosis de radiación al teji-do sano.

Figuras 1A y B

BIBLIOGRAFÍA

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10. Patchell R, Tibbs P, Regine W et al. A randomized trial of direct decompressive surgical resection in the treatment of spinal cord compression caused by metastases. J Clin Oncol 2003; 21: 237.

Leyendas Fig 1: Metástasis epidural de carcinoma pulmonar: A: RMN axial sin contraste: lesión isointensa que destruye pedículo vertebral y seintroduce en canal espinal, desplazando y comprimiendo al cordón medular de forma significativa.B: RMN sagital sin contraste de la misma lesión, donde puede apreciarse el colapso del espacio subaracnoideo secundario a la compresión medu-lar; la ausencia de contraste no permite establecer con nitidez el límite entre la lesión y el cordón medular.


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Entre un 10 y 15% de los pacientes con cánceres avanzados presentarán afectación cerebral en algún momentode su enfermedad. A efectos de cifras absolutas estaríamos hablando de que, para un país como EEUU, tendría-mos una incidencia anual de entre 98.000 y 170.000 nuevos casos. Por lo tanto, está claro que estamos ante unproblema de repercusiones importantes en la actividad clínica diaria oncológica.

Hasta hace poco tiempo el hecho de detectar metástasis cerebrales en un paciente oncológico era sinónimo defin de tratamiento; el pronóstico per se era ominoso y sólo se planteaba, como mucho, la posibilidad de la radio-terapia holocraneal paliativa como medida de alivio de síntomas.

Sin embargo, los datos de los que disponemos cuando se analiza la literatura científica al respecto nos animana plantear otras alternativas como son la cirugía o la quimioterapia. Al respecto de este último punto hemosaprendido a manejar algo mejor el tratamiento quimioterápico en este tipo de situaciones y a olvidarnos, en parte,de ese dogma de fe que era la barrera hematoencefálica como muro infranqueable para el tratamiento sistémicode las metástasis cerebrales.

Uno de los puntos que considero primordiales a la hora de ofrecer un determinado tipo de tratamiento a unpaciente afecto de metástasis cerebrales es el hacer una buena clasificación de dicho enfermo; la RTOG publicóhace algunos años una clasificación pronóstica de los pacientes en función de unas determinadas variables queha sido validada y que nos puede ayudar a tomar decisiones tanto sobre el pronóstico de nuestro enfermo comode lo agresivo que debemos ser en cuanto a su tratamiento.

En conclusión, no debemos plantearnos que las metástasis cerebrales que aparecen en la evolución de un pacien-te significan el fin de su enfermedad o de sus opciones terapéuticas sino un evento más ante el que tenemosque actuar con nuestras mejores opciones terapéuticas.

METÁSTASIS CEREBRALES

Pedro Pérez Segura

Hospital San Carlos • Madrid

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