ARTIKELEN

De cognitieve en neurale basis van sociaal disfunctioneren bij mannenmet het Klinefelter-syndroom

Sophie van Rijn � Hanna Swaab

Abstract Spontaan ontstane genetische variaties bieden

de mogelijkheid om de effecten van specifieke genen op

de ontwikkeling van de hersenen, cognitieve vaardighe-

den en gedrag te bestuderen. Een syndroom waarbij zich

een genetische variatie in een van de geslachtschromoso-

men voordoet, is het Klinefelter-syndroom. Door de

aanwezigheid van een extra X-chromosoom hebben man-

nen met dit syndroom het XXY-chromosomale patroon.

Het Klinefelter-syndroom komt ongeveer bij 1 op de 700

mannen voor (Bojesen et al., 2003) en is de meest voor-

komende sekse chromosomale stoornis (Wesner et al.,

1973). De aanwezigheid van een extra X-chromosoom

wordt geassocieerd met een aantal lichamelijke kenmer-

ken, zoals hypogonadisme, een tekort aan testosteron en

vruchtbaarheidsproblemen (Lanfranco et al., 2004). Er is

minder bekend over beperkingen in cognitieve vaar-

digheden en gedrag bij mannen met het Klinefelter-

syndroom. Ondanks dat wetenschappelijke studies

zich grotendeels gericht hebben op vruchtbaarheidspro-

blematiek is er ook onderzoek uitgevoerd op het gebied

van psychosociale problematiek, neuropsychologische

profielen (met de nadruk op taalontwikkeling), leer-

moeilijkheden op school en persoonlijkheidsstoornissen

(Boone et al., 2001; Geschwind et al., 2000; Samango-

Sprouse, 2001). Een van de opvallendste gedragskenmer-

ken wordt gezien in het domein van sociaal functioneren,

zoals sociale terugtrekking, sociale angst, verlegenheid,

impulsiviteit en moeilijkheden om flexibel af te kunnen

stemmen op de sociale omgeving (Bender et al., 1999;

Geschwind, Boone, Miller, et al., 2000; Geschwind et al.,

2004; Ratcliffe, 1999). Op volwassen leeftijd geven man-

nen met het Klinefelter-syndroom aan weinig vrienden,

verminderde energie en initiatief, weinig hobby’s en

beperkte contacten met familie te hebben (Nielsen

et al., 1980).

Beperkingen in het navigeren door een sociale wereld

kunnen dusdanig ernstig zijn dat er sprake is van een

verstoord contact met de realiteit en ernstige beperkingen

in communicatie, affect en sociaal inzicht, zoals bij

autisme of schizofrenie. Inderdaad zijn er suggestieve

aanwijzingen dat er een verband bestaat tussen het heb-

ben van het XXY-chromosomaal patroon en verhoogde

kwetsbaarheid voor psychopathologie uit het schizofre-

niespectrum. Het belang van onderzoek naar het cogni-

tieve en gedragsfenotype (= uiting van een genotype)

van het Klinefelter-syndroom wordt onderstreept door

epidemiologische studies naar de prevalentie van het

XXY-chromosomaal patroon onder mannen met schizo-

frenie. De prevalentie van dit patroon is 0.1–0.2 % in de

algemene populatie (Bojesen, Juul & Gravholt, 2003),

terwijl de prevalentie onder mannen met schizofrenie

mogelijk 1.6 % kan zijn (DeLisi et al., 1994; Kunugi et

al., 1999). Hierbij moet opgemerkt worden dat deze

bevindingen gebaseerd zijn op in epidemiologische ter-

men relatief kleine groepsgroottes (N=60 en N=120) en

dat sommige studies deze resultaten niet hebben kunnen

repliceren (Mors et al., 2001; Toyota et al., 2001).

Er is echter ook een aantal studies dat gesuggereerd

heeft dat mannen met het Klinefelter-syndroommogelijk

een verhoogd risico op schizofrenie en andere psycho-

tische stoornissen hebben (Lishman, 1998). Een studie

gebaseerd op de analyse van ziekenhuisopnames heeft

Sophie van Rijn (*)mw. dr. S. van Rijn, biologisch psychologe, UD, AfdelingOrthopedagogiek, sectie Neuropedagogiek UniversiteitLeiden, Wassenaarseweg 52, 2333 AK, Leiden, srijn@fsw.leidenuniv.nl

Neuropraxis (2007) 11:93–100

DOI 10.1007/BF03079134

13

laten zien dat XXY-mannen driemaal zo vaak worden

opgenomen, voornamelijk naar aanleiding van psycho-

tische stoornissen (Forssman, 1970). Meer recent heeft

een analyse van ziekenhuisopnames en -ontslagdiagnoses

laten zien dat mensen met het XXY-patroon een verhoogd

relatief risico hebben (ten aanzien van mensen uit de

algemene populatie) om opgenomen te worden met een

psychose, waarbij de hazard ratio 4.97 was (Bojesen et al.,

2006). Daarnaast zijn er verschillende gevalsbeschrijvin-

gen in de literatuur vanmannenmet het XXY-patroonmet

een diagnose schizofrenie of een psychose (Dervaux et

al., 2002; Michielsen et al., 2001; Ong et al., 1995; Roy,

1981; Warwick et al., 2003).

Er is relatief weinig bekend over cognitieve mechanis-

men die mogelijk kunnen bijdragen aan moeilijkheden in

het sociaal verkeer bij Klinefelter. Er is gesuggereerd dat

beperkingen in sociaal gedrag, vooral communicatieve

aspecten, te maken hebben met taalstoornissen die zijn

gevonden bij jongens en mannen met het Klinefelter-

syndroom (Rovet et al., 1996). Deze taalstoornissen wor-

den gevonden in zowel taalproductie als -perceptie en

duiden op beperkingen in taalfuncties die geassocieerd

worden met de linker hersenhelft (Samango-Sprouse,

2001). Jongens en mannen met het XXY-patroon laten

bijvoorbeeld moeilijkheden zien bij lezen, articulatie,

fonemische verwerking, spelling, taalexpressie, verbaal

geheugen, taalbegrip, woordbegrip en woordvinding,

wat bijdraagt aan een verbaal IQ dat doorgaans iets

lager is dan het performale IQ (Boone, Swerdloff, Miller,

et al., 2001; Geschwind, Boone, Miller, et al., 2000;

Money, 1993).

In vergelijking tot wat we weten over cognitieve

mechanismen die mogelijk een rol spelen bij moeilijk-

heden in het sociaal verkeer, is er nog minder bekend

over hersenmechanismen die hierbij mogelijk betrokken

zijn. Tot voor kort was de enige studie die inzicht heeft

gebracht in het functioneren van de hersenen bij mannen

met het XXY-patroon, een SPECT (Single Photon Emission

Computed Tomography) studie (Itti et al., 2003). Deze

studie heeft laten zien dat tijdens rust de doorbloeding

van de hersenen meer symmetrisch is bij XXY-mannen in

vergelijking tot mannen uit de algemene populatie. Ver-

minderde asymmetrie was geassocieerd met taalstoornis-

sen in deze groep. Daarnaast is een aantal structurele MRI

(Magnetic Resonance Imaging) studies uitgevoerd. In een

van deze studies werden taalstoornissen in verband

gebracht met een kleiner volume van de linker tempo-

raalkwab (Itti et al., 2006). In andere structurele MRI-

studies zijn kleinere volumes gevonden van gebieden in

de hersenen die onderdeel vormen van een neuraal net-

werk dat betrokken is bij sociale informatieverwerking,

zoals de amygdala, insula, anterieure cingulate gyrus en

de superieure temporale gyrus (DeLisi et al., 2005;

Patwardhan et al., 2002; Patwardhan et al., 2000; Shen

et al., 2004).

Bevindingen van moeilijkheden in sociale adaptatie en

afwijkingen in structuur van hersengebieden die een rol

spelen in sociaal gedrag suggereren dat het extra X-chro-

mosoom in het Klinefelter-syndroom mogelijk een effect

kan hebben op de ontwikkeling van sociaal cognitieve

vaardigheden.

Het bestuderen van neurobiologische en cognitieve

fenotypes van het Klinefelter-syndroom kan ons moge-

lijk iets leren over mechanismen in het brein die ten

grondslag liggen aan het ontwikkelen van sociaal adap-

tief gedrag en wat de oorzaak kan zijn van beperkingen

hierin. Naast het bieden van inzichten in mogelijke cog-

nitieve en neurobiologische verklaringen voor de moei-

lijkheden in sociale contacten bij mannen met dit

syndroomkan het Klinefelter-syndroommogelijk inzich-

ten geven in mechanismen die betrokken zijn bij ver-

stoord sociaal gedrag in het autisme- en schizofrenie-

spectrum. In een poging hieraan bij te dragen hebben

wij ons gericht op sociaal gedrag bij volwassen XXY-man-

nen en onderzoek gedaan op het niveau van neuro-ana-

tomie, cognitie, gedrag en psychopathologie. We hebben

onderzocht of er bij dit syndroom sprake is van ver-

hoogde kwetsbaarheid voor autisme en schizofrenie,

stoornissen in sociaal gedrag, sociaal cognitieve disfunc-

ties en afwijkingen in hersengebieden die een belangrijke

rol spelen in het verwerken van sociale informatie.

Sociaal gedrag

Met behulp van de Schaal voor Interpersoonlijk Gedrag

(SIG, Arrindell et al., 2001) hebben we sociaal gedrag

geınventariseerd bij XXY-mannen en vergelekenmet man-

nen uit de algemene populatie. De SIG meet de frequentie

van participatie in sociaal gedrag en de spanning die

ervaren wordt in sociale situaties. Om de ernst van soci-

aal disfunctioneren en kwetsbaarheid voor autisme en

schizofrenie in deze populatie te onderzoeken hebben

we de Schizotypal Personality Questionnaire (SPQ,

Raine, 1991), de Positive and Negative Syndromes Scale

(PANSS, Kay et al., 1987) en de Autism Spectrum Ques-

tionnaire (ASQ, Baron-Cohen et al., 2001) gebruikt.

Deze meetinstrumenten geven de mogelijkheid onder-

zoek te doen vanuit een dimensioneel, symptoomge-

orienteerd perspectief, in plaats van gebruik te maken

van een dichotome, diagnostische benadering. XXY-man-

nen rapporteerdenminder vaak deel te nemen aan sociale

interacties en meer spanning te ervaren tijdens deze soci-

ale situaties. Bovendien lieten de XXY-mannen hoge

niveaus van autistische en schizotypische persoonlijk-

heidskenmerken zien en vertoonden zij klinische

94 Neuropraxis (2007) 11:93–100

13

symptomen en klachten uit het schizofreniespectrum

(Van Rijn et al., 2006a). Deze resultaten zijn consistent

met eerdere bevindingen van sociale angst, sociaal terug-

trekkingsgedrag en verlegenheid bij mensen met het Kli-

nefelter-syndroom (Bender, Harmon, Linden, et al.,

1999; Ratcliffe, 1999).

Moeilijkheden in sociale interacties zijn in de litera-

tuur vrijwel uitsluitend beschreven voor jongens en jong-

volwassenen met het Klinefelter-syndroom. Onze

bevindingen geven aan dat beperkingen in het sociale

verkeer, vooral spanning tijdens sociale contacten, moge-

lijk kunnen aanhouden tot in de volwassenheid. De hoge

mate van milde autisme- en schizofreniekenmerken in de

XXY-groep suggereert dat sommige aspecten van het XXY-

fenotype lijken op het fenotype van mensen met een ver-

hoogd risico op autisme of schizofrenie.

Deze hypothese is in overeenstemming met het con-

cept van ‘brede fenotypen’ van autisme en schizofrenie,

wat verwijst naar de milde kenmerken van het klinische

fenotype bij biologische familieleden van mensen met

autisme of schizofrenie. Deze familieleden delen genen

met iemand die de stoornis heeft en hebben daardoor een

verhoogd risico op de stoornis. Onze bevindingen geven

aan dat milde gedragskenmerken uit het autisme- en

schizofreniespectrum niet alleen kunnen voorkomen bij

genetische verwanten van mensen met deze stoornissen,

maar ook bij mannen met een extra X-chromosoom. Het

gaat hier om kenmerken die binnen het spectrum voor-

komen, maar niet altijd tot de stoornis leiden.

Sociale cognitie

Daarnaast hebben we verschillende aspecten van sociaal

cognitief functioneren bij mannen met het Klinefelter-

syndroom vergeleken met mannen uit de algemene popu-

latie. Sociaal cognitieve disfuncties zouden kunnen bij-

dragen aan moeilijkheden in het sociale verkeer zoals

gereflecteerd in verhoogde spanning in sociale situaties

en gedragskenmerken die ook voorkomen in het autisme-

en schizofreniespectrum. Onze onderzoeken hebben uit-

gewezen dat XXY-mannen gemiddeld minder goed zijn in

het verwerken van visuele sociale en emotionele signalen

(Van Rijn et al., 2006b). De XXY-groep maakte meer

fouten in het interpreteren van boze gezichtsuitdrukkin-

gen, ongeacht de intensiteit van de emotionele expressie

op het gezicht. Deze slechtere cognitieve prestatie was

niet toe te schrijven aan een algemene cognitieve stoornis

in het analyseren van gezichten, aangezien deze groep

geen slechtere prestatie liet zien in een taak waarbij

gezichtsidentiteit geanalyseerd moest worden.

XXY-mannen lieten niet alleen in het visuele domein

maar ook in het auditieve domein meer moeite zien met

het analyseren van sociale signalen. Naast emotionele

gezichtsexpressies is emotionele prosodie (stemgebruik)

ook belangrijk voor het begrijpen van intenties van ande-

ren, omdat variatie in stemgebruik informatie verschaft

over de emotionele toestand van de spreker. Studies naar

de effecten van hersenschade (Ross et al., 1997) en studies

waarin gebruikgemaakt is van functionele Magnetic

Resonance Imaging (fMRI) (Mitchell et al., 2003) of Trans-

craniele Magnetische Stimulatie (TMS) (Van Rijn et al.,

2005b) hebben laten zien dat in contrast tot taal, die

voornamelijk verwerkt wordt in de linker hersenhelft,

de emotionele lading in prosodie voornamelijk wordt

geanalyseerd in de rechter hersenhelft. In een van onze

studies hebben we geobserveerd dat XXY-mannen meer

moeite haddenmet dit pragmatische aspect van taal (Van

Rijn et al., in druk). Niet alleen maakten XXY-mannen

meer fouten in het herkennen van emoties op basis van de

betekenis van woorden (semantiek), zoals je zou voor-

spellen op basis van de gerapporteerde taalstoornissen,

maar specifiek met het herkennen van emoties op basis

van stemgebruik maakte de XXY-groep de meeste fouten.

Een andere cognitieve vaardigheid die belangrijk is

voor succesvolle sociale interacties is de mogelijkheid

snel en automatisch basiselementen van een sociaal sig-

naal op te pikken (Frith et al., 1999). Deze basiselemen-

ten kunnen bijvoorbeeld kijkrichting, hoofdorientatie of

lichaamshouding zijn (Jellema et al., 2005). Onze onder-

zoeken hebben aangetoond dat XXY-mannen minder

geneigd zijn dan mannen uit de algemene populatie om

automatisch te letten op basale sociale signalen zoals

kijkrichting en bewegingen. De prestatie van de XXY-

mannen was niet te onderscheiden van die van mannen

met schizofrenie en mannelijke genetische verwanten van

mensen met schizofrenie. Deze gelijkenis in prestatie

suggereert dat er op cognitief niveau, meer specifiek in

het domein van sociale perceptie, overeenkomsten zijn

tussen XXY-mannen en mensen met een verhoogd risico

op schizofrenie of patienten met schizofrenie.

Niet alleen stoornissen in de perceptie, maar ook in de

ervaring en expressie van emoties hebben we gevonden

bij XXY-mannen. In vergelijking met mannen uit de alge-

mene populatie waren XXY-mannen minder goed in staat

hun emoties te identificeren en uit te drukken in woor-

den, maar rapporteerden sneller emotioneel geraakt te

zijn (Van Rijn, Swaab, Aleman, et al., 2006b). Een ver-

hoogde emotionele ervaring zoals gerapporteerd door de

XXY-mannen was in overeenkomst met onze observaties

dat zij vaker in een strategisch beslissingsspel een finan-

cieel aanbod verwierpen als dat bod oneerlijk was, ook al

konden ze er geld mee verdienen door het te accepteren,

waaruit blijkt dat emotie in dit beslissingsproces een

grotere invloed heeft bij de XXY-mannen. Andere onder-

zoekers hebben eerder in een fMRI-studie laten zien dat

Neuropraxis (2007) 11:93–100 95

13

het verwerpen van oneerlijke financiele aanbiedingen in

deze strategische beslissingstaak gepaard gaat met meer

activiteit in hersengebieden die een rol spelen in emotio-

nele arousal en ervaring (Sanfey et al., 2003). Bij de XXY-

mannen lijkt er dus sprake te zijn van een verhoogde

invloed van emoties op cognitieve processen zoals stra-

tegische beslissingen nemen.

De neurale basis van sociale cognitie

Omdat gedacht wordt dat taalstoornissen in het Kline-

felter-syndroom een belangrijke bijdrage kunnen leveren

aan verslechterd sociaal adaptief gedrag (Samango-

Sprouse, 2001), hebben we de neurale basis van taalver-

werking in de hersenen onderzocht bij XXY-mannen.

Door gebruik te maken van fMRI waren we in staat de

mate van taalspecialisatie van beide hersenhelften te

bestuderen op lokaal niveau in het brein. Door de rela-

tieve bijdrage van beide hersenhelften te meten tijdens

taalopdrachten werd aangetoond dat bij mannen uit de

algemene populatie de linker hersenhelft meer gespeciali-

seerd was voor het verwerken van taal. Echter, bij XXY-

mannen was de mate van specialisatie van de hersenhelf-

ten (lateralisatie) significant minder, doordat er meer

betrokkenheid van de rechter hersenhelft was tijdens

het verwerken van taal. Deze verminderde asymmetrie

in hersenactiviteit tijdens taal was het meest prominent in

de superieure temporale gyrus (STG), een gebied dat ligt in

de auditieve associatiecortex. Deze regionale vermin-

derde specialisatie in de XXY-groep was sterk gerelateerd

aan de mate van desorganisatie (vage of incoherente

spraak en vreemd/excentriek gedrag). Deze bevindingen

zijn in overeenkomst met het idee dat het X-chromosoom

mogelijk een belangrijke rol speelt in de ontwikkeling van

specialisatie en asymmetrie in het brein. Daarnaast sug-

gereren deze resultaten dat verminderde specialisatie

voor taal in het brein kan bijdragen aan taal- en denk-

stoornissen in het Klinefelter-syndroom.

We hebben ook onderzocht of er effecten zijn van een

extra X-chromosoom op de hersensystemen die betrok-

ken zijn bij andere aspecten van sociaal gedrag, namelijk

de perceptie van sociale signalen. Omdat de amygdala

een cruciale rol speelt in sociale perceptie en sociaal

gedrag, zijn we nagegaan in de literatuur hoe sterk de

evidentie is voor anatomische afwijkingen in dit gebied

bij het Klinefelter-syndroom. De neuro-anatomische

bevindingen werden vergeleken met wat er bekend is

over neuro-anatomische afwijkingen van de amygdala

in populaties met een verhoogde kwetsbaarheid voor

schizofrenie, namelijk mensen uit de algemene populatie

die milde symptomen of kenmerken van de stoornis laten

zien en genetische verwanten van patienten met

schizofrenie die een genetische predispositie bij zich kun-

nen dragen. Een kleiner volume van de amygdala bleek

zowel voor te komen bij het Klinefelter-syndroom als bij

populaties met een verhoogd risico op schizofrenie, dus

over een breed spectrum van kwetsbaarheid voor schizo-

frenie (Van Rijn et al., 2005a). De bevinding dat abnor-

male ontwikkeling van de amygdala niet alleen een

kenmerk is van patienten met schizofrenie, maar ook

gevonden wordt bij mensen met een verhoogde gevoelig-

heid voor schizofrenie suggereert dat dit een uiting kan

zijn in het brein van kwetsbaarheid voor deze stoornis.

Observaties van anatomische afwijkingen van de

amygdala bij het Klinefelter-syndroom roepen de vraag

op of er ook functionele afwijkingen in dit gebied zijn en

mogelijk in het neurale netwerk waar dit gebied deel

vanuit maakt. Met behulp van fMRI hebben we het func-

tioneren van verschillende gebieden in dit neurale net-

werk onderzocht tijdens sociale evaluatie van gezichten.

We hebben hersenactiviteit tijdens het beoordelen van

betrouwbaarheid van gezichten gemeten in de amygdala,

fusiforme gyrus, superieure temporale sulcus en insula.

Wanneer gezichten als onbetrouwbaar werden gezien,

bleek er in de amygdala en fusiforme gyrus (fusiforme

face area) minder activiteit te zijn in de XXY-groep ten

opzichte van de groepmannen uit de algemene populatie.

De amygdala is vooral betrokken bij het signaleren van

dreiging en heeft sterke connecties met de fusiforme face

area waar visuele kenmerken van gezichten in detail

worden geanalyseerd. Deze bevindingen geven voor het

eerst inzicht in de neurobiologische basis en neurale

mechanismen die ten grondslag liggen aan sociaal cogni-

tieve stoornissen in het Klinefelter-syndroom.

Het X-chromosoom en sociale cognitie

Omdat het Klinefelter-syndroom gekenmerkt wordt

door een X-chromosomale afwijking, suggereren onze

bevindingen dat het X-chromosoom mogelijk een rol

kan spelen in de ontwikkeling van bepaalde sociaal cog-

nitieve vaardigheden en onderliggende neurale mecha-

nismen. Aanvullende ondersteuning voor een mogelijke

rol van het X-chromosoom in de ontwikkeling van sociale

informatieverwerking komt van observaties van sociaal

cognitieve stoornissen en sociaal disfunctioneren bij

mensen met het Turner-syndroom (Mazzocco et al.,

1998; McCauley et al., 2006; Ross et al., 2000). Het

Turner-syndroom is een andere X-chromosomale aan-

doening, waarbij het X-chromosoom gedeeltelijk of in

geheel afwezig is bij vrouwen (45 X0). Ook bij het Tur-

ner-syndroom lijkt er een neurobiologische basis ten

grondslag te liggen aan beperkingen in sociaal gedrag

en het verwerken van sociale informatie. Gebieden waar

96 Neuropraxis (2007) 11:93–100

13

afwijkingen zijn gevonden zijn onder andere de amyg-

dala, superieure temporale sulcus, anterieure cingulus,

orbitofrontale cortex en insula (Cutter et al., 2006; Kesler

et al., 2003; Kesler et.al., 2004; Molko et al., 2004;

Murphy et al., 1997; Skuse et al., 2005).

Er lijken ook aanwijzingen te zijn dat het extra X-

chromosoom een effect heeft op neurale systemen in het

brein die betrokken zijn bij taal. Genetische mechanis-

men waarbij het X-chromosoom is betrokken hebben

mogelijk invloed op de ontwikkeling van specialisatie

van de hersenhelften voor taal, aangezien verminderde

specialisatie werd gezien bij XXY-mannen met behulp van

fMRI. Een verband tussen het X-chromosoom en vermin-

derde specialisatie van de hersenhelften voor taal is in

overeenkomst met de hypothese van een algemene ver-

minderde cerebrale asymmetrie bij mensen met het

Klinefelter-syndroom, zoals gesuggereerd door een ver-

hoogde prevalentie van linkshandigheid en neuropsycho-

logische aanwijzingen van verminderde dominantie van

de linker hersenhelft in het verwerken van verbale infor-

matie bij mensen met het Klinefelter-syndroom _

(Geschwind et al., 1998; Netley et al., 1984). Ook bij

mensen met het Turner-syndroom heeft neuropsycholo-

gisch onderzoek uitgewezen dat er mogelijk verminderde

dominantie van de linker hersenhelft kan zijn in het ver-

werken van auditief-verbale informatie (Netley et al.,

1982).

Samengevat wijzen onze bevindingen op eenmogelijke

rol van het X-chromosoom in de ontwikkeling van sociale

cognitie en maturatie van hersengebieden die betrokken

zijn bij sociale perceptie en taal. Echter, wat de exacte

genetische mechanismen zijn die leiden tot afwijkingen in

het brein bij Klinefelter-syndroom is nog onduidelijk.

Zulke genetische mechanismen kunnen onder andere te

maken hebben met overexpressie of abnormale inactiva-

tie van genen op het X-chromosoom of genomische

imprinting.

De rol van testosterondeficienties

Demate waarin cognitieve en neurobiologische afwijkin-

gen die we geobserveerd hebben bij XXY-mannen het

resultaat zijn van een testosterondeficientie die bij XXY-

jongens in de puberteit lijkt te ontstaan is onduidelijk.

Het verband tussen testosteronniveaus en ontwikkeling

van de hersenen is complex: het moment van blootstel-

ling aan testosteron, gevoeligheid voor testosteron gere-

flecteerd in androgeen receptor dichtheid en modulatie

door omgevingsfactoren zijn belangrijke determinanten

van de effecten van testosteron (Craig et al., 2004).

Abnormale testosteronniveaus kunnen mogelijk onder-

deel zijn van het mechanisme waarop afwijkingen aan het

X-chromosoom kunnen leiden tot verstoorde ontwikke-

ling van hersensystemen die een belangrijke rol spelen in

sociale cognitie.

Echter, dit kan een van vele mogelijke mechanismen

zijn waarop geslachtschromosomen invloed uitoefenen

op de ontwikkeling van het brein. Recente dierstudies

hebben laten zien dat geslachtschromosomen ook

directe, niet-hormonale effecten hebben op maturatie

van de hersenen (Dewing et al., 2003). Hiermee in over-

eenkomst zijn bevindingen bij vrouwen met het XXX-

chromosomale patroon die geen hormonale afwijkingen

lijken te hebben, maar bij wie wel sprake lijkt te zijn van

sociale disfuncties en taalstoornissen (Bender, Harmon,

Linden, et al., 1999; Harmon et al., 1998).

Implicaties voor studies naar autisme en schizofrenie

Onze bevindingen hebben potentiele implicaties voor

studies naar ontwikkelingsstoornissen die geassocieerd

worden met ernstige beperkingen in sociale adaptatie.

Het X-chromosoom kan mogelijk ook een rol spelen in

bepaalde sociaal cognitieve disfuncties en onderliggende

hersenmechanismen in het autisme- en schizofreniespec-

trum. Voorzichtige ondersteuning voor deze hypothese

komt van observaties van milde symptomen en kenmer-

ken van autisme in vrouwen met het Turner-syndroom

(Creswell et al., 1999) en een verhoogde kwetsbaarheid

voor symptomen uit het autisme- en schizofreniespec-

trum in mannen met het Klinefelter-syndroom (Van

Rijn, Aleman, Swaab, et al., 2006a). Autistische en schi-

zotypische gedragskenmerken bij XXY-mannen lijken op

het milde fenotype zoals gezien wordt bij mensen met een

verhoogd risico op autisme of schizofrenie. Op basis van

tweelingstudies is gesuggereerd dat het typische klinische

fenotype van autisme of schizofrenie (zoals gezien wordt

bij patienten) en het mildere subklinische fenotype kun-

nen voortkomen uit eenzelfde genetische basis (Rutter,

2000; Torgersen et al., 2002).

Moeilijkheden op het gebied van taal, sociale adapta-

tie en emoties worden gezien als onderdeel van de kern-

stoornissen in autisme en schizofrenie (Aleman et al.,

2005; Crow, 2004; Fein et al., 1986). Sommige van deze

disfuncties vertonen veel gelijkenis met de disfuncties die

we geobserveerd hebben bij XXY-mannen. Ook zijn er

overeenkomsten op het niveau van onderliggende her-

senmechanismen die een belangrijke rol spelen in sociale

perceptie en taal. We zouden kunnen speculeren dat deze

overeenkomsten duiden op een rol van het X-chromo-

soom in sommige van de sociaal cognitieve- en neurobio-

logische afwijkingen in deze ontwikkelingsstoornissen.

De overeenkomsten in gedrag, cognitie en neurobiologie

tussenmannenmet Klinefelter enerzijds en patienten met

Neuropraxis (2007) 11:93–100 97

13

een autistische of psychotische stoornis anderzijds, lijken

specifiek betrekking te hebben op beperkingen in sociaal

inzicht, communicatie en taal. Deze hypothese is in over-

eenstemming met het idee dat genetische factoren in de

stoornis een effect hebben op specifieke onderdelen van

de stoornis in plaats van de stoornis als geheel (Gottes-

man et al., 2003; Jablensky, 2006; Rutter, 2000).

Het bestuderen van een mogelijke rol van geslachts-

chromosomen in de ontwikkeling van het brein en cog-

nitie is vooral relevant voor autisme en schizofrenie

omdat deze stoornissen vaker bij jongens en mannen

voorkomen. Schizofrenie komt ongeveer anderhalf

maal zo vaak en autistische stoornissen komen ongeveer

viermaal zo vaak voor bij mannen als bij vrouwen (Ale-

man et al., 2003; Volkmar et al., 1993). Sekseverschillen

in de prevalentie van deze stoornissen hebben ertoe geleid

dat ook anderen een rol van het X-chromosoom in het

ontstaan van stoornissen in sociale adaptatie, zoals in

ernstige vorm te zien is bij autisme en schizofrenie, ver-

onderstellen (Baron-Cohen et al., 2005; Skuse, 2000).

Samengevat kan worden gesteld dat het extra X-

chromosoom in het Klinefelter-syndroom mogelijk een

rol kan spelen in afwijkende ontwikkeling van hersenme-

chanismen die betrokken zijn bij taal, emotie en sociaal

inzicht. Dit zou kunnen bijdragen aan sociaal disfuncti-

oneren en mogelijk aan een verhoogde kwetsbaarheid

voor ontwikkelingsstoornissen zoals autisme of schizo-

frenie in deze groep. Het bestuderen van het Klinefelter-

syndroom kan ons niet alleen inzicht bieden in geneti-

sche, neurale en cognitieve determinanten van sociaal

gedrag, maar mogelijk ook inzichten bieden in de mecha-

nismen die ten grondslag liggen aan symptomen uit het

autisme- en schizofreniespectrum.

Literatuur

Aleman, A. & Kahn, R.S. (2005). Strange feelings: Do amygdalaabnormalities dysregulate the emotional brain in schizophre-nia? Progress in Neurobiology, 77, 283–298.

Aleman, A., Kahn, R.S. & Selten, J.P. (2003). Sex differences in therisk of schizophrenia: evidence frommeta-analysis.Archives ofGeneral Psychiatry, 60, 565–571.

Arrindell, W.A., Bridges, K.R., van der Ende, J. et al. (2001).Normative studies with the Scale for Interpersonal Behaviour(SIB): II. US students: A cross-cultural comparison with Dutchdata. Behaviour Research and Therapy, 39, 1461.

Baron-Cohen, S., Knickmeyer, R.C. &Belmonte,M.K. (2005). Sexdifferences in the brain: implications for explaining autism.Science, 310, 819–823.

Baron-Cohen, S., Wheelwright, S., Skinner, R., et al. (2001). Theautism-spectrum quotient (AQ): evidence from Aspergersyndrome/high-functioning autism, males and females, scien-tists and mathematicians. Journal of Autism and Developmen-tal Disorders, 31, 5–17.

Bender, B.G., Harmon, R.J., Linden, M.G., et al. (1999). Psycho-social competence of unselected young adults with sex

chromosome abnormalities. American Journal of MedicalGenetics ’ Neuropsychiatric Genetics, 88, 200.

Bojesen, A., Juul, S., Birkebaek, N.H. et al. (2006). Morbidity inKlinefelter syndrome; a Danish register study based on hospi-tal discharge diagnoses. The Journal of Clinical Endocrinologyand Metabolism, 91, 1254–1260.

Bojesen, A., Juul, S. & Gravholt, C.H. (2003). Prenatal andpostnatal prevalence of Klinefelter syndrome: a national regi-stry study. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabo-lism, 88, 622–626.

Boone, K.B., Swerdloff, R.S., Miller, B.L. et al. (2001). Neuropsy-chological profiles of adults with Klinefelter syndrome. Jour-nal of the International Neuropsychological Society, 7,446–456.

Craig, I.W., Harper, E. & Loat, C.S. (2004). The genetic basis forsex differences in human behaviour: Role of the sex chromo-somes. Annals of Human Genetics, 68, 269–284.

Creswell, C.S. & Skuse, D.H. (1999). Autism in association withTurner syndrome: Genetic implications for male vulnerabilityto pervasive developmental disorders. Neurocase, 5, 511–518.

Crow, T.J. (2004). Cerebral asymmetry and the lateralization oflanguage: Core deficits in schizophrenia as pointers to thegene. Current Opinion in Psychiatry, 17, 97–106.

Cutter, W.J., Daly, E.M., Robertson, D.M.W. et al. (2006). Influ-ence of X chromosome and hormones on human brain deve-lopment: A magnetic resonance imaging and proton magneticresonance spectroscopy study of Turner syndrome. BiologicalPsychiatry, 59, 273–283.

DeLisi, L.E., Friedrich, U., Wahlstrom, J. et al. (1994). Schizoph-renia and sex chromosome anomalies. Schizophrenia Bulletin,20, 495–505.

DeLisi, L.E.,Maurizio, A.M., Svetina, C. et al. (2005). Klinefelter’ssyndrome (XXY) as a genetic model for psychotic disorders.American Journal of Medical Genetics B NeuropsychiatricGenetics, 135, 15–23.

Dervaux, A. & Artiges, E. (2002). Olanzapine for violent schizoph-renia and Klinefelter syndrome. American Journal of Psychi-atry, 159, 493–494.

Dewing, P., Shi, T., Horvath, S. et al. (2003). Sexually dimorphicgene expression in mouse brain precedes gonadal differentia-tion. Molecular Brain Research, 118, 82–90.

Fein, D., Pennington, B. & Markowitz, P. (1986). Toward a neu-ropsychological model of infantile autism: Are the social defi-cits primary? Journal of the American Academy of ChildPsychiatry, 25, 198.

Forssman, H. (1970). The mental implications of sex chromosomeaberrations. British Journal of Psychiatry, 117, 353–363.

Frith, C.D. & Frith, U. (1999). Interacting Minds-A BiologicalBasis. Science, 286, 1692–1695.

Geschwind, D.H., Boone, K.B., Miller, B.L., et al. (2000). Neuro-behavioral phenotype of Klinefelter syndrome. Mental Retar-dation and Developmental Disabilities Research Reviews, 6,107–116.

Geschwind, D.H. & Dykens, E. (2004). Neurobehavioral and Psy-chosocial Issues in Klinefelter Syndrome.Learning DisabilitiesResearch & Practice, 19, 166–173.

Geschwind, D.H., Gregg, J., Boone, K., et al. (1998). Klinefelter’ssyndrome as a model of anomalous cerebral laterality: testinggene dosage in the X chromosome pseudoautosomal regionusing a DNA microarray. Developmental Genetics, 23,215–229.

Gottesman, I.I. &Gould, T.D. (2003). The endophenotype conceptin psychiatry: etymology and strategic intentions. The Ameri-can Journal of Psychiatry, 160, 636–645.

Harmon, R.J., Bender, B.G., Linden,M.G. et al. (1998). Transitionfrom adolescence to early adulthood: Adaptation and

98 Neuropraxis (2007) 11:93–100

13

psychiatric status of women with 47, XXXJournal of the Ame-rican Academy of Child and Adolescent Psychiatry, 37, 286.

Itti, E., Gaw Gonzalo, I.T., Boone, K.B. et al. (2003). Functionalneuroimaging provides evidence of anomalous cerebral late-rality in adults with Klinefelter’s syndrome. Annals of Neuro-logy, 54, 669–673.

Itti, E., Gaw Gonzalo, I.T., Pawlikowska-Haddal, A. et al. (2006).The structural brain correlates of cognitive deficits in adultswith Klinefelter’s syndrome. Journal of Clinical Endocrinologyand Metabolism, 91, 1423–1427.

Jablensky, A. (2006). Subtyping schizophrenia: Implications forgenetic research. Molecular Psychiatry, 11, 815.

Jellema, T. & Perret, D.I. (2005). Neural Basis for the Perception ofGoal-Directed Actions. In The Cognitive Neuroscience ofSocial Behavior (eds A. Easton & N.J. Emery). New York:Psychology Press.

Kay, S.R., Fiszbein, A. & Opler, L.A. (1987). The Positive andNegative Syndrome rating Scale (PANSS) for Schizophrenia.Schizophrenia Bulletin, 13, 261–276.

Kesler, S.R., Blasey, C.M., Brown, W.E. et al. (2003). Effects of X-monosomy and X-linked imprinting on superior temporalgyrus morphology in Turner syndrome. Biological Psychiatry,54, 636–646.

Kesler, S.R., Garrett, A., Bender, B., et al. (2004). Amygdala andhippocampal volumes in Turner syndrome: a high-resolutionMRI study of X-monosomy. Neuropsychologia, 42, 1971–1978.

Kunugi, H., Lee, K.B. & Nanko, S. (1999). Cytogenetic findings in250 schizophrenics: evidence confirming an excess of the Xchromosome aneuploidies and pericentric inversion of chro-mosome 9. Schizophrenia Research, 40, 43–47.

Lanfranco, F., Kamischke, A., Zitzmann, M. et al. (2004). Kline-felter’s syndrome. The Lancet, 364, 273–283.

Lishman, W.A. (1998). Endocrine Diseases and Metabolic Disor-ders. InOrganic Psychiatry: the Psychological Consequences ofCerebral Disorder (edW.A. Lishman), 526–527. Oxford: Blac-kwell Science.

Mazzocco, M.M.M., Baumgardner, T., Freund, L.S. et al. (1998).Social functioning among girls with fragile X or Turner syn-drome and their sisters. Journal of Autism and DevelopmentalDisorders, 28, 509–517.

McCauley, E. & Sybert, V. (2006). Social and behavioral develop-ment of girls and women with Turner syndrome. InternationalCongress Series, 1298, 93.

Michielsen, P.J.S., Verhoeven,W.M.A. & de Blecourt, C.V. (2001).Klinefelter syndrome and psychiatric disturbances ’ 2 casestudies and a survey of the literature. Acta Neuropsychiatrica,13, 15–20.

Mitchell, R.L., Elliott, R., Barry, M. et al. (2003). The neuralresponse to emotional prosody, as revealed by functionalmagnetic resonance imaging. Neuropsychologia, 41,1410–1421.

Molko, N., Cachia, A., Riviere, D. et al. (2004). Brain anatomy inTurner syndrome: Evidence for impaired social and spatial-numerical networks. Cerebral Cortex, 14, 840–850.

Money, J. (1993) Specific neuro-cognitive impairments associatedwith Turner (45, X) and Klinefelter (47, XXY) syndromes: areview. Social Biology, 40, 147–151.

Mors, O., Mortensen, P.B. & Ewald, H. (2001). No evidence ofincreased risk for schizophrenia or bipolar affective disorder inpersons with aneuploidies of the sex chromosomes. Psycho-logical Medicine, 31, 425–430.

Murphy, D.G.M., Mentis, M.J., Pietrini, P. et al. (1997). A PET

study of Turner’s syndrome: Effects of sex steroids and the X

chromosome on brain. Biological Psychiatry, 41, 285–298.Netley, C. & Rovet, J. (1982). Atypical hemispheric lateralization

in Turner syndrome subjects. Cortex, 18, 377.

Netley, C. & Rovet, J. (1984). Hemispheric lateralization in 47, XXY

Klinefelter’s syndrome boys. Brain and Cognition, 3, 10–18.Nielsen, J., Johnsen, S.G. & Sorensen, K. (1980). Follow-up 10

years later of 34 Klinefelter males with karyotype 47, XXY and16 hypogonadal males with karyotype 46,XY. PsychologicalMedicine, 10, 345.

Ong, S.H. & Robertson, J.R. (1995). Schizophrenia with Karyo-type Mosaic 47,XXY/48,XXY+8. Psychiatric Genetics, 5,67–69.

Patwardhan, A.J., Brown, W.E., Bender, B.G. et al. (2002). Redu-ced size of the amygdala in individuals with 47,XXY and 47, XXX

karyotypes.American Journal ofMedical Genetics, 114, 93–98.Patwardhan, A.J., Eliez, S., Bender, B. et al. (2000). Brain morp-

hology in Klinefelter syndrome: extra X chromosome andtestosterone supplementation. Neurology, 54, 2218–2223.

Raine, A. (1991). The SPQ: a scale for the assessment of schizotypalpersonality based on DSM-III-R criteria. Schizophrenia Bulle-tin, 17, 555–564.

Ratcliffe, S. (1999). Long-term outcome in children of sex chromo-some abnormalities. Archives of Disease in Childhood, 80,192–195.

Ross, E.D., Thompson, R.D. & Yenkosky, J. (1997). Lateraliza-tion of affective prosody in brain and the callosal integrationof hemispheric language functions. Brain and Language, 56,27–54.

Ross, J., Zinn, A. & McCauley, E. (2000). Neurodevelopmentaland psychosocial aspects of turner syndrome.Mental Retarda-tion and Developmental Disabilities Research Reviews, 6, 135.

Rovet, J., Netley, C., Keenan, M. et al. (1996). The psychoeduca-tional profile of boys with Klinefelter Syndrome. Journal ofLearning Disabilities, 29, 193–196.

Roy, A. (1981). Schizophrenia and Klinefelter’s syndrome.Canadian Journal of Psychiatry, 26, 262.

Rutter, M. (2000). Genetic studies of autism: From the 1970s intothe millennium. Journal of Abnormal Child Psychology, 28, 3.

Samango-Sprouse, C. (2001). Mental development in polysomy X

Klinefelter syndrome (47,XXY; 48, XXXY): Effects of incompleteX inactivation. Seminars in Reproductive Medicine, 19,193–202.

Sanfey, A.G., Rilling, J.K., Aronson, J.A. et al. (2003). The NeuralBasis of Economic Decision-Making in the Ultimatum Game.Science, 300, 1755–1758.

Shen, D., Liu, D., Liu, H. et al. (2004). Automated morphometricstudy of brain variation in XXY males. Neuroimage, 23,648–653.

Skuse, D., Morris, J. S. & Dolan, R.J. (2005). Functional dissocia-tion of amygdala-modulated arousal and cognitive appraisal,in Turner syndrome. Brain, 128, 2084–2096.

Skuse, D.H. (2000). Imprinting, the X-chromosome, and the malebrain: explaining sex differences in the liability to autism.Pediatric Research, 47, 9–16.

Torgersen, S., Edvardsen, J., Øien, P.A. et al. (2002). Schizotypalpersonality disorder inside and outside the schizophrenic spec-trum. Schizophrenia Research, 54, 33.

Toyota, T., Shimizu, H., Yamada, K. et al. (2001). Karyotypeanalysis of 161 unrelated schizophrenics: no increased ratesof X chromosome mosaicism or inv(9), using ethnically mat-ched and age-stratified controls. Schizophrenia Research, 52,171–179.

Van Rijn, S., Aleman, A., Swaab, H. et al. (2006a). Klinefelter’ssyndrome (karyotype 47, XXY) and schizophrenia-spectrumpathology. British Journal of Psychiatry, 189, 459–461.

Van Rijn, S., Aleman, A., Swaab, H. et al. (2005a). Neurobiologyof emotion and high risk for schizophrenia: role of the amyg-dala and the X-chromosome. Neuroscience and BiobehavioralReviews, 29, 385–397.

Neuropraxis (2007) 11:93–100 99

13

Van Rijn, S., Aleman, A., Swaab, H. et al. (in press) What it is saidversus how it is said: Comprehension of affective prosody inmen with Klinefelter (47, XXY) syndrome. Journal of the Inter-national Neuropsychological Society (JINS).

Van Rijn, S., Aleman, A., van Diessen, E. et al. (2005b). What issaid or how it is said makes a difference: role of the rightfronto-parietal operculum in emotional prosody as revealedby repetitive TMS. European Journal of Neuroscience, 21,3195–3200.

VanRijn, S., Swaab, H., Aleman, A. et al. (2006b). X Chromosomaleffects on social cognitive processing and emotion regulation:

A study with Klinefelter men (47, XXY). SchizophreniaResearch, 84, 194–203.

Volkmar, F.R., Szatmari, P. & Sparrow, S.S. (1993). Sex differen-ces in pervasive developmental disorders. Journal of Autismand Developmental Disorders, V23, 579.

Warwick,M.M., Lawrie, S.M., Beveridge, A. et al. (2003).Abnormalcerebral asymmetry and schizophrenia in a subject with Kline-felter’s syndrome (XXY). Biological Psychiatry, 53, 627–629.

Wesner, C.E., Spangler, P., Petrides, A. et al. (1973). PrepubertalKlinefelter syndrome: a report of six cases. Journal of MentalDeficiency Research, 17, 237–246

100 Neuropraxis (2007) 11:93–100

13