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Prof. H. Stark ‐ [email protected] 31.01.2014

Heinrich‐Heine‐Universität Düsseldorf 1

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Morbus ParkinsonDiagnose, Therapie, Interaktionen

Prof. Dr. Holger StarkHeinrich Heine-Universität Düsseldorf

E-Mail: [email protected]

6. Februar 2014, Davos, CH

44. pharmacon

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James Parkinson beschreibt 1817 die Schüttellähmung (An Essay on the Shaking Palsy)

Fortschreitende Erkrankung des zentralen Nervensystems u.a. mit Beeinträchtigungen der Bewegung und

der Kontrolle der Bewegung

Erkrankungsrateca. 100 Personen von 100 000 (0,1-0,2%)ab 60. Lebensjahr bereits 1000 von 100 000 (1%)Frauen : Männer (SRY) (1 : 1,5)

Lebenserwartungunbehandelt: nach ersten Symptomen ca. 9 Jahrebehandelt: normal

Krankheit – Morbus Parkinson



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Häufige Frühsymptome Schmerzen (bes. Wirbelsäule)

Verlangsamung

Haltungs- und Gangstörungen

starrer, unbeteiligter Gesichtsausdruck

innere Unruhe, inneres Zittern • Schlafstörung• Speichelausfluss• rasche Ermüdbarkeit• nachlassende Leistungsfähigkeit• Antriebsmangel, Libidoverminderung• Depression• Ungeschicklichkeit• häufige Unfälle• verstärktes Schwitzen

www.neuro24.de/parkinson

Krankheitsbild

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Krankheitsbild II Bradykinese (Bewegungsverlangsarmung)Rigor (Muskelsteifheit)Tremor (grobes Zittern in der Ruhe)Geh- und Haltungsstörungen (spät)

Kreislaufprobleme

Verstopfung

Temperaturregulationsstörungen

Mimikverlust

Apathie

Depressive Verstimmungen (Rivastigmin)

IntelligenzverminderungBei Wirbelsäulenbeschwerden

im Alter an M. Parkinson denken!www.m-ww.de/krankheiten

Motorik

Vegetative Symptome (ACh-Effekte)

Psychische Störungen



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Symptom Ja Nein1. Kommt es vor, dass Ihre Hand zittert, obwohl sie entspannt aufliegt?

2. Ist ein Arm angewinkelt und schlenkert beim Gehen nicht mit?

3. Haben Sie eine vornüber gebeugte Körperhaltung?4. Haben Sie einen leicht schlurfenden Gang oder ziehen Sie ein Bein

nach?5. Haben Sie einen kleinschrittigen Gang oder kommt es häufiger vor,

dass Sie stolpern oder stürzen?6. Leiden Sie an Antriebs- und Initiativmangel?7. Haben Sie häufig Schmerzen im Nacken-Schultergürtel-Bereich?

8. Haben Sie bemerkt, dass Sie sich von Ihren Freunden und Angehörigen zurückziehen, dass Sie Kontakte meiden und zu nichts Lust haben?

9. Haben Sie Veränderungen in Ihrer Stimme bemerkt? Ist sie monotoner und leiser als früher oder hört sich heiser an?

10. Haben Sie eine Verkleinerung Ihrer Schrift bemerkt?

11. Haben Sie Ihren Geruchssinn verloren?

SelbstcheckKrankheitsbild

www.parkinson-vereinigung.de



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Krankheitsursache

Morbus Parkinson – spezielle radiologische Diagnostik

PET-Diagnose mit [18F]FluorDOPASPECT-Diagnostik DaTScan [123I]Iodoflupan

HO

HO

COOH

18FNH2

max.

Hirn-aktivität

0

Normales M. Parkinson Präklinische Gehirn Erkrankter Phase

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Morbus ParkinsonNur die Spitze

des Eisbergs? Substantia nigra

Pons Basales Vorderhirn Medulla

Amygdala Hypothalamus

Riechsystem Rückenmark

Peripheres autonome Nervensystem(Herz, Blase, GI-Trakt)

Neocortex

Olfactorisches Cortex

Temporaler Cortex

-Synuclein Lewy-Körper

Poly-proteinopathy

(2011- H. pylori ?)

Braak, Del Tredici, Nervenarzt 2008; 78, 1440; Langston, Ann. Neurol. 2006, 59, 591-596.

Z e

i t s

k a

l a



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Diagnose

Radiologische VerfahrenComputertomographie (CT)Kernspintomographie (MRT, MRC)

zeigen allg. Veränderungen im Gehirn (Atrophie)

Single-Photon-Computer-Tomographie (SPECT) / Positronenemissions-Tomographie (PET)

neu, aufwendig, nicht immer eindeutig, teuer

Fehlende Biomarker

Die Diagnose wird klinisch anhand der Symptome erstellt.

Abgrenzung zum arzneistoffinduziertem Parkinson (MCP, Haloperidol) bzw. zum essentiellen Tremor (Kopf; -Blocker). Cave: Borreliose !

www.adni-info.org/

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Therapiemöglichkeiten

AcetylcholinGlutamat

Dopamin

Symptomatische Therapie zur Wiederherstellung des Gleichgewichts der Neurotransmitter

Anticholinergikaevtl. bei Tremor (Biperiden u.a.)aber manchmal Verwirrtheitselten bei idiopath. M. Parkinson

Glutamatantagonisten (NMDA)

Dopaminergikabes. bei Akinese u. Rigoraber manchmal Hyperkinesen

Stoffe, die wie Dopamin wirken oder den Abbau im Gehirn reduzieren

Konz.steigern

Konz.senken



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L-Tyrosin

L-DOPA

D2-Rezeptorfamilie

Gi/oAC

DopaminMAO B

Metabolite

COMT

NMDA

DCCOMT-Inhibitor L-DOPA

MAO B-Inhibitor

NMDA-Antagonisten

Dopamin-agonisten

Decarboxylase-Inhibitor (peripher)

Pharmakologische Angriffspunkte- schematisiert -

ACh-Antagonisten

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L-DOPA-Therapie (“Goldstandard”)in Kombination mit Enzym-Inhibitor

L-DOPA (Dopaflex®)L-DOPA + Carbidopa (Sinemet®, NACOM®, Isiscom®, Striaton® u.a.)L-DOPA + Benserazid (Madopar® CR u.a.)

4 : 1 uAW: on/off-Fluktuation, DyskinesienProdrug : Decarboxylase-Inhibitor

Peripherie Gehirn

L-DOPA L-DOPA

Decarboxylase Decarboxylase

Dopamin Dopamin

Decarboxylase-Inhibitor

Patientenberatung:

Verringerte Resorption mit Proteinen 30-90 min vor bzw. nach Mahlzeiten

WW mit Sympathomimetika hypertensive Krisen

Cave: Glaukom, Niereninsuffizenz, Melanom

Ausschleichende Dosierungen beim Absetzen



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Krankheitsverlauf

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Enzym-InhibitorenAngriffsorte

Peripherie Gehirn

L-DOPA L-DOPA L-DOPA

DC DC

Dopamin Dopamin

3-OMDCOMT

3-MT

MAO B

DOPAC

3-OMDCOMT

3-MT

MAO B

DOPAC

L-DOPA-Spätkomplikationen nach 3-5 Jahren(uAW: Fluktuationen, Dyskinesien, Wirkungsverminderung etc.)



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Enzym-Inhibitoren IICOMT-Hemmer

O

HO

HO

NO2

CH3CN

N CH3

CH3

O

HO

HO

NO2

Tolcapon (Tasmar®) Entacapon (Comtan®, 1998)Peripher + zentral Nur peripher (t1/2 1,5h)

uAW: Hepatotoxizität ≤ 10 x 200 mg/d(R.d.Z. 1998-2005)

Patientenberatung:

Rötlich-braune Urinverfärbung (Fe3+ + Catechol) Nicht unter 18 Jahren, nicht bei Leberinsuffizienz

Add-on-Therapie

L-DOPA / Carbidopa / EntacaponStalevo®

Fixe Komb.

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Enzym-Inhibitoren III

MAO B-Hemmer

N

CH3

CH3H

Selegilin (Jumex®, Movergan®, s.l. Xilopar® (1/8 Dosis), u.a.)

Irreversibler MAO B-Hemmer (t1/2 1,5h)

Add-on-TherapieMonoth. bei leichtem Parkinson im Alter

Patientenberatung:

WW mit 5-HT-Reuptake-Inhibitoren (Citalopram etc.), Triptanen,Sympathomimetika, Opioide

Relative Selektivität (MAO-B zu –A)(Erhaltungsdosis ≤ 10 mg/d, Cheese-Effekt)

Schlafstörungen (Dosierungsschema: 5-0-0, 5-5-0 oder 10-0-0)(Metabolismus)



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Enzym-Inhibitoren IVMAO B-Hemmer

Rasagilin (Azilect®) 1-2 mg/d

Irreversibler MAO B-Hemmerbei motorischen Komplikationen

Add-on-Therapie, Monotherapie

Cave: CYP1A2-Inhibitoren (u.a. Ciprofloxazin)Dyskinesien (Add-on-Th.)

HN

HC

CH

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

Kontrolle Entacapon RasagilinClin

ical

Glo

bal I

mpr

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ent

Sco

re (

unte

r L-

DO

PA

-Th.

)

Kontrolle Entacapon Rasagilin

0.37 0.72 0.86

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Enzym-Inhibitoren VMAO B-Hemmer

Rasagilin (Azilect®) ADAGIO-StudieH

NH

CCH

Olanow, Rascol et al. New Engl J Med 2009, 361, 1268; FDA: 17. Oktober 2011

Attenuation of Disease Progression with Azilect Given Once-daily

Verzögerter Start-Studiendesign

Verzögerter Start(Placebo – Rasagilin)

Früher Start(Rasagilin – Rasagilin)

Be

sse

run

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ers

chle

chte

rung

Ve

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ng U

PD

RS

(P

un

kte

)

WocheBasislinie

Rasagilin (1 mg/d)

Verzögerter Start(Placebo – Rasagilin)

Früher Start(Rasagilin – Rasagilin)

Bes

seru

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hlec

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Ver

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rung

UP

DR

S (

Pun

kte)

WocheBasislinie

Rasagilin (2 mg/d)

Pramipexol PROUD 2013



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Leitlinien zur Behandlung

19 Leitlinien S2K Sept. 2012 – Eggert, Oertel, Reichmann u.a. (AWMF-Reg. 030/010)

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DopaminagonistenRezeptorprofile

Gerlach et al., Nervenheilkunde 2000, 19, 53.Milan, Pharmacol. Ther. 2010, 128, 229.

D2 D3 D1 5-HT Ergolin-Derivate ++ ++ (+)- ++ ++

(Bromocriptin, Lisurid, Pergolid, Cabergolin, Dihydroergocryptin)“dirty drugs” - uAW: Herzklappenfibrose (5-HT2B/A)

Apomorphin ++ ++ + + +

Pramipexol + +++ -- - --

Ropinirol ++ ++ -- - -

Rotigotin ++ +++ ++ + +

Piribedil + + - - +



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Dopaminagonisten IIApomorphin

Crono APO-go® Pumpe, kontinuierliche Infusion

Apomorphin (APO-go® PEN, 2001)

Bedarfstherapeutikum (s.c.)Akutbehandlung: schmerzhafte Dystonie, off-Phasen(Co-Medikation: Domperidon)

sonst: • Emetikum (≤ 10 mg s.c./i.m)• erektile Dysfunktion (2-3 mg s.l. Tabl.)(Ixense®, Uprima®)

N CH3

HO

HO

Häufig eine der letzten Möglichkeiten der Therapie

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Dopaminagonisten IIINicht-Ergolinderivate

NHN

CH3

H3C

O

N

S

NH

HNH2

H3C

Ropinirol (ReQuip®) Pramipexol (Sifrol®)t1/2 3-6 h t1/2 6-12 h

Mono- und Kombinationstherapeutika Hohe D2- und z.T. D3-Rezeptorselektivitäten Anxiolytische und antidepressive Begleiteffekte Meist gute Verträglichkeit Renale Eliminationen

uAW: Somnolenzen (alle Agonisten)

Patientenberatung: Möglichkeit von Schlafattacken

Beeinträchtung der Aufmerksamkeit (Fahrverbot)

Cave: Alkohol, sedierende Arzneimittel

Zubereitungen mit retardierter Freisetzung (nasal Klin. Entwicklung (RLS))



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Dopaminagonisten IV Entwicklung von Dyskinesien

Pat

ient

en o

hne

Dys

kine

sien

[%

]

Ropinirol

L-DOPA

0 1 2 3 4 5 t [Jahre]

Ropinirol 179 143 125 111 101 85 Anz. mit RisikoL-DOPA 89 73 67 62 56 45 Anz. mit Risiko

Rascol et al. 2000

100

80

60

40

20

0

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Dopaminagonisten V Transdermales therapeutisches System

N

H

CH3

S

OHOH

Vorteile: CDS (Continious Delivery System) 24 hbei Schluckbeschwerdenzusätzliche, neue Applikationsmöglichkeitleichte Dosierungstitration

Wirkstoffmenge [mg]/ Pflastergröße [cm2]: 2 / 10, 4 / 20, 6 / 30, 8 / 40 (Nasenspray in Vorb.)

uAW: Hautirritationen, Übelkeit, Somnolenz RLS

Rotigotin (Neupro®) TTS(transzelluläre u.a. Resorption)

Sommer 2006

Monotherapie

2009 Retardformen: Ropinirol-CR (Modutab)

Pramipexol-Retard

Rivastigmin (Exelon®) TTSSelegilin - TTS



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L-DOPA Dopamin-Agonisten MAO-B*-Inhibitoren

Wirkstärke + + + + + +

Wirkungseintritt + + + + + +

Nebenwirkungs-risiko + + + +

Risiko motor.Komplikationen + + + -

NeuropsychiatrischeKomplikationen + + + -

Einfache Titrationund Dosierung + + + + + +

Leitlinien S2K Sept. 2012 – Eggert, Oertel, Reichmann u.a. (AWMF-Reg. 030/010)

Ersteinstellungskriterien

* basierend auf Rasagelin-Studien

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NMDA-Rezeptorantagonisten

H3CCH3

NH2NH2

N

CH3

CH3

CH3

Memantin Amantadin Budipin

(Axura®) (PK-Merz Schoeller® u.a.) (Parkinsan®)

Frühphase:Monotherapie

Spätphase:Kombination mit L-DOPA/Decarboxylase-Inhibitor u.a.

Besonders bei motorischen Fluktuationen und Dyskinesieni.v. bei akinetischen Krisen

uAW: Psychosen (Ü, Niereninsuff.), Wassereinlagerungen,evtl. neuroprotektive Effekte - Weitere Substanzen in der Entwicklung

Budipin

Komplexe Pharmakologie

Zahlreiche uAW und Interaktionen (Cyp2D6)z.B. Torsade de pointes (QT-Intervall)

Vertriebseinschränkung(Direktlieferung Apo. / Verpflichtungserklärung Arzt)

Patientenberatung Budipin:

regelmäßige kardiologische Kontrollen

Zusätzliche Medikamenteneinnahmenur nach fachlicher Beratung



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Interaktionen

27

Pharmakodynamik

Pharmakokinetik

Dopaminantagonisten(Antidepressiva, MCP, Antipsychotika, H1-Antagonisten 1. Gen. …)

Antihypertensiva(Ca-Blocker, ACE-Inhibitor, Angiotensin-II-Inh.)

Vitamin B6, Eisenpräparate

MAO-Inhibitoren(Moclobemid, Tranycypromin, Phenelzin)

Alkohol (Sedativa (Benzodiazepine))

Antibiotika(Fluorchinolone (DA-Ago), (Ampicillin, Erythromycin, Chloramphenicol (COMT-Inh.))

Chinin(renale Clearance (Amantadin))

http://reference.medscape.com/drug-interactionchecker

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Therapieansätze in der Entwicklung

Zonisamid (JapanAdd-on; Na+/Ca++-Kanäle, Antiepileptikum)

Adenosin-A2A-Antagonisten(Preladenant: Phase III (Istradefyllin (Japan), Kaffee))

Nicotinrezeptoren / Raucher

Neuroprotektive Faktoren(BDNF, GDNF, antioxidative Stoffe …)

Gentherapie (Neurturin 2010, Glutaminsäure-Decarboxylase 2011, ProSavin (Arom-L-AS-DC/DGTP-Cyclohydrolase/Tyr-Hydroxylase) Jan. 2014)

Safinamid (MAO-B/GluT), AFQ056 (mGlu5R), ACP103,Cogan (Saponin), CoQ10, Methylphenidat, Fipamezol …

Neue Wirkstoffformulierungen (extended release etc.)

ProSavin - Palfi et al. Lancet 2014 in press



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Andere Therapiemaßnahmen

Anticholinergika(essentielles P.)

Stereotaxie- Pallidothomie- Thalamotomie

Transplantationen- dopaminerge Zellen (Neuronen, Retina)- embryonale Stammzellen (exp.!)

Tiefe Hirnstimulation (DBS)(subkortikaler „Hirnschrittmacher“)

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Zusätzliche Maßnahmen (Beratung)

Physiotherapie

Sprachtherapie/Logopädie

Ausgewogene Ernährung

Geeignete Hilfsmittel

IMPACT - Lancet 2013, 12, 947



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Lee Silverman Voice Treatment – LOUDLee Silverman Voice Treatment – BIG

Spezielles Sprachtraining mit gezielten Übungen von Bewegungen mit großer Amplitude (Umfang)(Geschwindigkeit, Kraft, Reichweite; 8 Übungen 4 Wochen)

All you need is loud

www.lsvtglobal.com

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Zusammenfassung

keine kausale Therapie, nur symptomatisch

steigende Dosierungen von L-Dopa/DC-Inh. erforderlich

regelmäßige Therapieanpassungen (L-DOPA/COMT-, MAO B-Inhibitoren, DA-Agonisten, NMDA-Antagonisten->DBS)

neue Arzneistoffe (verlangsamte Freisetzung) vermutl. langfristig bessere Effektebei weniger unerwünschten Begleitwirkungen

Frühe Diagnose, begleitende Maßnahmen und sachgerechte Therapieverschieben den Krankheitsverlauf um 6-12 Jahre.

Therapierter Morbus Parkinsonnormale Lebenserwartung bei rel. guter Lebensqualität

Auch Angehörige und Familie einbeziehen/beachtenInformationen: www.kompetenznetz-parkinson.de

www.parkinson-club-U40.de



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Früher erkennen

Individuell behandeln

Besser versorgen

Morbus Parkinson

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Weiterführende Informationen:

Deutsche Pharmazeutische Gesellschaftwww.dphg.de

M. Parkinson-Therapiezentren

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