BAB I

PENDAHULUAN

Sindrom Cushing adalahgangguan hormonal yang disebabkan kortisol plasmaberlebihandalamtubuh(hiperkortisolisme),baikolehpemberian glukokortikoidjangkapanjang dalam dosis farmakologik (iatrogen) atau oleh sekresi kortisolyang berlebihan akibat gangguan aksis hipotalamus-hipofisis- adrenal (spontan). 1 2 Nama sindrom Cushing diambil dari Harvey Cushing, seorang ahli bedah yang pertama kali mengidentifikasikan penyakit ini pada tahun 1912. Penyakit ini ditandai dengan obesitas badan (truncal obesity), hipertensi, mudah lelah, amenorea, hirsutisme, striae abdomen berwarna ungu, edema, glukosuria, osteoporosis, dan tumor basofilik hipofisis. 1Sindrom Cushingrelatiflangka dan paling seringterjadi pada usia 20 hingga 50 tahun. Orang yang menderita obesitas dan DM-tipe 2, disertai dengan hipertensi dangula darah yang tidak terkontrol,akanmeningkatkanrisiko terserang penyakit ini.3Sebagian besar kasus sindrom Cushingdisebabkan iatrogenik pemberian glukokortikoideksogen,sedangkan kejadian tahunan sindrom Cushing endogen telah diperkirakan sebesar 13 kasus per juta individu. Dari kasus-kasus ini, sekitar70% disebabkan hiperplasi adrenal bilateral oleh hipersekresi ACTH hipofisis atau produksi ACTH oleh tumor non endokrin (pituitary ACTH-producing tumor), 15% karena ACTH ektopik, dan 15% karena tumor adrenal primer.4 Insiden hiperplasi

hipofisis adrenal tiga kali lebih besar pada wanita dari pada laki-laki, kebanyakan

muncul pada usia dekade ketiga atau keempat.1Insiden puncakdari sindrom Cushing,baikyang disebabkan oleh adenoma adrenal maupun hipofisis terjadi sekitar usia 25-40 tahun. Pada ACTH ektopik, insiden lebih sering pada laki-laki dibanding wanita. 4Mengingat kejadiannya yang masih relatif langka dan namanya yang masih terdengarasing di masyarakat luas,tentunya penyakit ini masih jarang diperbincangkanbaikdalamsegi patofisiologi, diagnosismaupun penatalaksanaan.Oleh karena itu,diperlukan suatu bahan pembahasan yang mungkin dapat menambah wawasan mengenai sindrom Cushingdanmembantupara praktisi kesehatan dalam menatalaksana pasien-pasien tersebut.

BAB II

PEMBAHASAN

A. Definisi

Sindrom Cushingadalah gangguan hormonal yang disebabkan kortisol plasmaberlebihandalamtubuh(hiperkortisolisme),baikolehpemberian glukokortikoidjangkapanjang dalam dosis farmakologik (iatrogen) atau oleh sekresi kortisolyang berlebihan akibat gangguan aksis hipotalamus-hipofisis- adrenal (spontan). 1 2

B. Klasifikasi

Sindrom Cushing dapat dibagi menjadi dua jenis, yaitu : 2

a. Dependen ACTH, yang terdiri atas : Hiperfungsi korteks adrenal tumor. Sindrom ACTH ektopik.b. Independen ACTH, yang terdiri atas : Hiperplasi korteks adrenal autonomHiperfungsi korteks adrenal tumor ( adenoma dan karsinoma).

C. Etiologi

Penyebab sindrom Cushing dapat berupa : 4

a. Pemberian steroid eksogen

Pemberiansteroid eksogen dapat menyebabkan terjadinya sindrom

Cushing. 4

Gejala kelebihan glukokortikoid umumnya terjadi dengan pemberian

steroid oral, namun kadang-kadang suntikan steroid ke dalam sendi dan penggunaan inhaler steroid juga dapat menyebabkan sindrom Cushing. Pasien yang sedang mendapat terapi steroid dapat mengalami sindrom Cushing dengan gangguan yang mencakup berbagai penyakit rematologi, paru, saraf, dan nefrologi. 4Pasien yang telah mengalami transplantasi organ juga beresiko terkena sindrom Cushing karena steroid eksogen diperlukan sebagai bagian dari rejimen obat antipenolakan. 4

b. Overproduksi glukokortikoid endogen

Adenoma penghasil ACTH hipofisis

Adenoma hipofisis yang mensekresi ACTHberasaldari

corticotrophs di hipofisis anterior.

ACTH yang disekresi oleh corticotrophs dilepaskan ke dalam sirkulasi dan bekerja pada korteks adrenal untuk menghasilkan hiperplasia dan merangsang sekresi steroid adrenal. Adenoma yangbesar dapat menyebabkan hilangnya produksi hormon lainnya darihipofisis anterior (TSH, FSH, LH, hormon pertumbuhan, dan prolaktin) dan hormon vasopresin dihipofisis posterior.

Adrenal lesi Primer

Overproduksi glucocorticoidsdapatdisebabkanadanya adenomaadrenal, karsinomaadrenal, macronodularatau hiperplasiaadrenalmicronodular.Parazonafasciculata dan reticularis zona lapisan korteks adrenal biasanya menghasilkan glukokortikoid dan androgen.

KompleksCarneyadalahbentukfamilialmicronodular

hiperplasia kelenjar adrenal. Ini merupakan gangguan dominan autosomal dan ACTHyangmenyebabkan sindrom Cushing independen. Hiperpigmentasi merupakan salah satu ciri gangguan tersebut. 4

c. Ektopik ACTH kadang-kadang disekresi oleh sel oat atau small-cell lung tumors atau oleh tumor karsinoid. 4

D. Manifestasi Klinis 4

Pasien dengan sindrom Cushing dapatmengeluhkan berat badannya bertambah, terutama di wajah, daerah supraclavicula, punggung atas, dan dada.Pasien sering melihat perubahan di kulit mereka, termasuk stretch mark ungu, mudah memar, dan tanda-tanda lain dari kulit yang menipis.Karena kelemahan otot proksimal yang progresif, pasien mungkin mengalami kesulitan naik tangga, keluar dari kursi yang rendah, dan mengangkat tangan mereka.Haid tidak teratur, amenore, infertilitas, dan penurunan libido dapat terjadi pada wanita karena inhibisi sekresi berdenyut dari luteinizing hormon (LH) dan follicle-stimulating hormone (FSH), yang kemungkinan disebabkan gangguan luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH).Pada pria, penghambatan LHRH dan FSH / LH fungsi dapat menyebabkan penurunan libido dan impotensi.Masalah-masalahpsikologissepertidepresi,disfungsikognitif,dan emosional.

Memburuknyahipertensidandiabetesmellitus,kesulitandengan

penyembuhan luka,peningkatan infeksi,osteopenia, danosteoporosis sehingga dapat terjadi fraktur.Pasien dengan tumor pituitari yang menghasilkan ACTH (penyakit Cushing) dapat mengeluh sakit kepala, poliuria dan nokturia, masalah penglihatan, atau galaktorea.Gejala kelebihan glukokortikoid dalam hubungannya dengan virilisasi pada wanita atau feminisasi pada pria menunjukkan sebuah karsinoma adrenal sebagai penyebab dari sindrom Cushing.

Pada pemeriksaan fisik akan didapatkan : Obesitas

Pasien mengalami peningkatan jaringan adiposa di wajah (moon face), punggung atas di pangkal leher (buffalo hump), dan di atas klavikula (bantalan lemak supraklavikularis). obesitas sentral dengan jaringan adiposa meningkat di mediastinum dan peritoneum; peningkatan ratio pinggang-pinggul yakni > 1 pada pria dan>0,8 pada wanita. Hasil CT scan abdomen, menunjukkan peningkatan lemak visceral yang jelas. 4

Kulit

Facial plethora terutama di pipi.

Violaceous striae (striae ungu) > 0,5 cm, umumnya di abdomen, pantat, punggung bawah, paha atas, lengan atas, dan payudara. Terdapat ekimosis.

Pasien dapat mempunyai telangiectasias dan purpura.

Atrofi cutaneousdenganeksposur jaringan vaskular subkutan dan kulit

tenting . Kelebihan glucocorticoid menyebabkan peningkatan lanugo facial hair. Acanthosis nigricans, yang berhubungan dengan resistensiinsulin dan hiperinsulinisme . Umumnya ditemukan di axila, siku, leher, dan di bawah payudara.

Jantung dan renal

Hipertensi dan edema dapat terjadi karena aktivasi kortisol dari reseptor mineralokortikoid menuju natrium dan retensi air. 4

Gastroenterologi

Ulkus peptikumdapat terjadi dengan atau tanpa gejala. Khususnya pada risiko pasien yang diberi dosis tinggi glukokortikoid. 4

Endokrin

Galaktore dapat terjadi ketika tumor hipofisis anterior menghambat tangkai hipofisis yang mengarah ke tingkat prolaktin tinggi. 4 Rendahnyakadartestosteronpadapriadapatmengakibatkan penurunan volume testis dari penghambatan LHRH dan LH / FSH fungsi.4

Rangka / otot

Dapat terjadi kelemahan otot proksimal.

Terjadinyaosteoporosisdapat menyebabkan patah tulang, kyphosis, kehilangan tinggi, dan nyeri tulang rangka aksial. 4

Tanda klinis pada sindrom cushing berdasarkan frekuensi penderitanya : 1 7

Tanda Klinik Sindrom CushingFrekuensi Penderita (%)

Tipikal habitus97

Berat badan bertambah94

Lemah dan lelah87

Hipertensi (TD> 150/90 mmHg)82

Hirsutisme80

Amenore77

Striae Kutan67

Perubahan personal66

Ekimosis65

Edema62

Poliura, polidipsi23

Hipertrofi klitoris19

Physical findings in Cushing syndrome. 4

E.Patofisiologi

Secara fisiologis hipotalamus berada di otak dan kelenjar hipofisis berada tepat di bawahny. Inti paraventrikular(PVN)dari hipotalamus melepaskan Corticotrophin-releasing hormone (CRH), yang merangsang kelenjar hipofisis untuk melepaskan adrenocorticotropin (ACTH). ACTH bergerak melalui darah ke kelenjar

adrenal kemudian merangsang pelepasan kortisol. Kortisol disekresi oleh korteks

kelenjar adrenal dari daerah yangdisebutzonafasciculatasebagai respons terhadap ACTH. Peningkatankadarkortisol menyebabkan umpan baliknegatif (negative feedback)pada hipofisis sehinggamenurunkan jumlah ACTH yang dilepaskan dari kelenjar hipofisis. 5Sindrom Cushing mengacu terhadap kelebihan kortisol berdasarkan etiologi apapun,baik kelebihankadarpemberianglukokortikoideksogenataupun overproduksikortisolendogen.Overproduksiglukokortikoidendogenatau hiperkortisolismeyang independen ACTH biasanya disebabkan oleh neoplasma yang mensekresi kortisol dalam korteks kelenjar adrenal (neoplasma adrenocortical primer). 45 Biasanya merupakan sebuahadenomadanjarang karsinoma.5Adenoma ini menyebabkan kadar kortisol dalam darah sangat tinggi,terjadinya umpan balik negatif terhadap hipofisis dari tingkat kortisol yangtinggi akan menyebabkan tingkat ACTH sangat rendah.5Pada kasus lain dengan dependen ACTH, sindrom Cushing hanya merujuk kepada hiperkortisolismesekunderakibatproduksi berlebihan ACTH dari corticotrophic pituitary adenoma.Hal ini menyebabkankadarACTHdalam darah meningkat bersamaan dengan kortisol dari kelenjar adrenal. Kadar ACTH tetap tinggi karena tumor menyebabkan hipofisis menjadi tidak responsif terhadap umpan balik negatif dari kadar kortisol yang tinggi.5 ACTH juga dapat disekresi berlebihan pada pasien-pasien dengan neoplasma yang memiliki kapasitas untuk menyintesis dan melepaskan peptida mirip ACTH baik secara kimia maupun fisiologik. ACTH berlebihan yang dihasilkan dalam keadaan ini menyebabkan rangsangan yang berlebihan terhadap sekresi kortisol oleh korteks adrenal dan disebabkan oleh penekanan pelepasan ACTH hipofisis. Jadi, kadar ACTH yang tinggi pada penderita ini berasal dari neoplasma dan bukan dari kelenjar hipofisisnya. 2Sejumlah besar neoplasma dapat menyebabkan sekresi ektopik ACTH. Neoplasma-neoplasma ini biasanya berkembang dari jaringan-jaringan yang berasal dari lapisan neuroektodermal selama perkembangan embrional. Karsinoma sel oatparu, karsinoid bronkus, timoma, dan tumor sel-sel pulau di pankreas, merupakan

contoh-contoh yang paling sering ditemukan. Beberapa tumor ini mampu menyekresi CRH ektopik. Pada keadaan ini, CRH ektopik merangsang sekresi ACTH hipofisis, yang menyebabkan terjadinya sekresi kortisol secara berlebihan oleh korteks adrenal. Jenissindrom Cushing yang disebabkan oleh sekresi ACTH yang berlebihan-hipofisis atau ektopik- seringkali disertai hiperpigmentasi. Hiperpigmentasi ini disebabkan oleh sekresi peptida yang berhubungan dengan ACTH dan kerusakan bagian-bagian ACTH yang memiliki aktivitas melanotropik. Pigmentasi terdapat pada kulit dan selaput lendir.2Hiperplasiabilateral micronodulardanhiperplasiamacronodular merupakanpenyebab Cushing sindrom yang langka.4Sindrom Cushing juga merupakan penyakit autoimun pertama kali diidentifikasi pada manusia.

F.Pemeriksaan Penunjang

Pemeriksaan kadar ACTH plasma dapat digunakan untuk membedakan berbagai penyebab Sindrom Cushing, terutama memisahkan penyebab dependen ACTH dan independen ACTH. Pada sindrom ACTH ektopik,kadar ACTH bisa jadi meningkat > 110 pmol/L (500pg/mL), dan pada kebanyakan pasien, kadar ACTH berada di atas 40 pmol/L (200pg/mL). Pada sindrom Cushing sebagai akibat mikroadenoma atau disfungsi hopotalamik pituitari, kadar ACTH berkisar 6-30pmol/L (30-150pg/mL) [normal : < 14 pmol/L (< 60pg/mL) ]. 1

Pada pemeriksaan laboratorium juga biasanya ditemukan leukositosis dengan granulositosis dan limpopenia relatif. Hipokalemia, hipokloremi, dan alkalosis metabolik biasanya ditemukan pada kasus ACTH ektopik. 1 6Diagnosis adenoma adrenal yang menghasilkan kortisol disangkakan dengan peningkatan tidak proporsional kadar kortisol bebas basal urin dengan hanya perubahan sedang pada 17-ketosteroid urin atau DHEA sulfat plasma. Sekresiestrogen adrenal menurun pada pasien ini sehubungan dengan supresi ACTH yang diinduksi kortisol dan involusi zona retikularis yang menghasilkan androgen. 7

G. Diagnosis

PenatalaksanaanNeoplasma adrenal Bila diagnosis adenoma atau karsinoma ditegakkan, dilakukan eksplorasi adrenal dengan eksisi tumor. Oleh karena kemungkinan atrofi adrenal kontralateral, pasien diobati pra- dan pascaoperatif jika akan dilakukan adrenalektomi total, bila disangkakan lesi unilateral, rutin menjalani tindakan bedah efektif sama dengan

pasien Addison. Obat utama untuk pengobatan karsinoma kortikoadrenal adalah mitotan (o,p-DDD), isomer dari insektisida DDT. Obat ini menekan produksi kortisol dan menurunkan kadar kortisol plasma dan urin. Obat ini biasanya diberikan dalam dosis terbagi tiga sampai empat kali sehari, dengan dosis ditingkatkan secara bertahap menjadi 8 sampai 10g per hari. Pada kebanyakan pasien, mitotan hanya menghambat steroidogenesis dan tidak menyebabkan regresi metastasis tumor. 1

Hiperplasia Bilateral

Pasien dengan hiperplasia bilateral mengalami peningkatan kadar ACTH absolut atau relatif. Terapi harus ditujukan untuk mengurangi kadar ACTH, pengobatan ideal adalah pengangkatan. Kadang-kadang eksisi tidak memungkinkan oleh karena penyakit sudah lanjut. Pada keadaan ini, medik atau adrenalektomi bisa memperbaikihiperkortisolisme.Penghambatansteroidogenesis jugabisa diindikasikan pada subjek cushingoid berat sebelum intervensi pembedahan. Adrenalektomi kimiawi mungkin lebih unggul dengan pemberian penghambat steroidogenesisketokonazol(600-1200mg/hari). Mitotan(2-3g/hari) dan penghambat sintesis steroid aminoglutetimid (1 g/hari) dan metiraponi (2-3 g/hari) mungkin efektif secara tunggal atau kombinasi.1

I.Komplikasi

Sindrom Cushing, jika tidak diobati, menghasilkan morbiditas serius dan bahkan kematian. Pasien mungkin menderita dari salah satu komplikasi hipertensi atau diabetes. Kerentanan terhadap infeksi meningkat. Kompresi patah tulang belakang osteoporosis dan nekrosis aseptik kepala femoral dapat menyebabkan kecacatan.

Nefrolisiasis dan psikosis dapat terjadi. Setelah adrenalektomi bilateral, seorang

dengan adenoma hipofisis dapat memperbesar progresifitas, menyebabkan kerusakan lokal (misalnya, penurunan bidang visual) dan hiperpigmentasi; komplikasi ini dikenal sebagai sindrom Nelson. 8

J.Prognosis

Adenoma adrenal yang berhasil diobati dengan pembedahan mempunyai prognosis baik dan tidak mungkin kekambuhan terjadi. Prognosis bergantung pada efek jangka lama dari kelebihan kortisol sebelum pengobatan, terutama aterosklerosis dan osteoporosis.Prognosis karsinoma adrenal adalah amat jelek, disamping pembedahan. Laporan-laporan memberi kesan survival 5 tahun sebesar 22 % dan waktu tengah survival adalah 14 bulan. Usia kurang 40 tahun dan jauhnya metastasis berhubungan dengan prognosis yang jelek.1

BAB IIIKESIMPULANSindrom Cushingadalah gangguan hormonal yang disebabkan kortisol

plasmaberlebihandalam tubuh(hiperkortisolisme),baik olehpemberian glukokortikoidjangkapanjang dalam dosis farmakologik (iatrogen) atau oleh sekresi kortisolyang berlebihan akibat gangguan aksis hipotalamus-hipofisis- adrenal (spontan). 1 2 Sindrom ini dibagi menjadi dua jenis, yaitu Dependen ACTH dan Independen ACTH. 2.Penyebab dari sindrom Cushing dapat berasal dari pemberian steroid eksogen, overproduksi glukokortikoid endogen karena adenoma penghasil ACTH hipofisis maupunadrenal lesi primer, danektopik ACTH. Manifestasi klinis yang dapat ditemukan pada penderita penyakit ini antara lain : penumpukan lemak pada wajah, sehingga tampak gambaran moon face, obesitas sentral, lemah dan lelah, hipertensi (TD> 150/90), hirsutisme, amenore, striae kutan, ekimosis, edema, poliura, polidipsi, dan hipertrofi klitoris. 4 Secara patofisiologi, sindrom Cushing mengacu terhadap kelebihan kortisol berdasarkan etiologi apapun, Peningkatan kadar kortisol menyebabkan umpan balik negatif (negative feedback) pada hipofisis sehingga menurunkan jumlah ACTH yang dilepaskan dari kelenjar hipofisis. 5Namun pada kasus lain, kadarACTHdalamdarahmeningkat bersamaan dengan kortisol dari kelenjar adrenal. Kadar ACTH tetap tinggi karena tumor menyebabkan hipofisis menjadi tidak responsif terhadap umpan balik negatif darikadar kortisolyangtinggi.5Salah satutumor yang berperan adalah corticotrophic pituitary adenoma. Penegakkan diagnosis sindrom cushing didapat dari tanda-tanda klinis ditambah dengan pemeriksaan penunjang. 1Pemeriksaan kadar ACTH plasma dapat digunakan untuk membedakan berbagai penyebab Sindrom Cushing, terutama memisahkan penyebab dependen ACTH dan independen ACTH.1 Pencitraan yang biasanya dilakukan adalah CT scan kelenjar adrenal. CT scan kelenjar adrenal biasanya menunjukkan pembesaran adrenal pada pasien dengan sindrom Cushing dependen ACTH dan massa adrenal pada pasien dengan adenoma atau karsinoma adrenal. 2 7Penatalaksanaan yang diberikan tergantung etiologinya, sebagai contoh bila diagnosis adenoma atau karsinoma ditegakkan, maka dapat dilakukan eksplorasi

adrenal dengan eksisi tumor. Sindrom Cushing,jika tidak diobati, menghasilkan

morbiditas serius dan bahkan kematian. Pasien mungkin menderita dari salah satu komplikasi hipertensi atau diabetes. Kerentanan terhadap infeksi meningkat. Kompresi patah tulang belakang osteoporosis dan nekrosis aseptik kepala femoral dapat menyebabkan kecacatan. 8

DAFTAR PUSTAKA

1. Piliang S, Bahri C. Hiperkortisolisme. In : Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam.

Jilid III. Jakarta: Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam. Edisi IV FKUI. 2006.halm .1979-1983.

2. Schteingart D. Gangguan Hipersekresi Adrenal. In : Price SA, Wilson LM, editors. Patofisiologi Konsep Klinis Proses Penyakit. Ed 6. Vol 2. Jakarta: EGC; 2003.hlm.1237-1244.

3. NIDDK. Cushing Syndrome. U.S Department of Health and Human Services.

2010 . http://endocrine.niddk.nih.gov/pubs/cushings/Cushings_Syndrome_FS. pdf

4. Adler GK. Cushing Syndrome. Harvard Medical School. USA 2009.

Available from http://emedicine.medscape.com/article/117365.

5. The History of Cushings Disease: a controversial tale, J R Soc Med. 1991

June; 84(6): 363366

6. Stephen J, McPhess, Maxine A. Current Medical diagnosis and Treatment

2010. Chapter 26-Cushing Syndrome. McGraw-Hill : 2010

7. Gordon H, et al. Disorders of the Adrenal Cortex-Cushing syndrome. In: Kasper D, et al, editors. Harrison Principle Of Internal Medicine Sixteenth Edition.Mc. Graw-Hill. New York. USA 2005.hlm.2134-2138