CUSHİNG CUSHİNG SENDROMUSENDROMU

SAĞLIK BAKANLIĞISAĞLIK BAKANLIĞI İZMİR EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİİZMİR EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ

3. İÇ HASTALIKLARI KLİNİĞİ3. İÇ HASTALIKLARI KLİNİĞİ DR. Ahmet ÇayakarDR. Ahmet Çayakar

ADRENAL BEZ ANATOMİSİ

Doğumda İleride bu oran olur !Adrenal BezBöbrek

: 13

: 130

Sarı renkli retroperitoneal organlar olup Sarı renkli retroperitoneal organlar olup böbreklerin üst kutupları yakınında yağ dokusu böbreklerin üst kutupları yakınında yağ dokusu içine gömülü olarak bulunurlar. Yarımay içine gömülü olarak bulunurlar. Yarımay şeklinde yassılaşmış yapılardır ve şeklinde yassılaşmış yapılardır ve böbreklerden böbreklerden capsula adiposacapsula adiposa ile ayrılıp ile ayrılıp fascia fascia renalisrenalis adlı kollajenöz bağ dokusundan bir adlı kollajenöz bağ dokusundan bir kapsülkapsül ile sarılmıştır. ile sarılmıştır.

4-6 cm. uzunluğunda , 1-2 cm. genişliğinde ve 4-6 cm. uzunluğunda , 1-2 cm. genişliğinde ve 4-6 mm. kalınlığındadır. Normal ağırlığı tek bez 4-6 mm. kalınlığındadır. Normal ağırlığı tek bez için 4 gr.’dır.için 4 gr.’dır.

Bez içiçe 2 tabakadan oluşur. Bunlar Bez içiçe 2 tabakadan oluşur. Bunlar sarı sarı renkli renkli mezodermal mezodermal orjinli orjinli periferikperiferik tabaka tabaka adrenal adrenal korteks korteks ve ve kırmızı – kahverenklikırmızı – kahverenkli nöroektodermalnöroektodermal orjinli orjinli merkezi merkezi tabaka olan tabaka olan adrenal adrenal medullamedulladır.dır.

Adrenal Adrenal korteks heterotopikkorteks heterotopik olarak olarak gonadların migrasyonu boyunca ve onlarla gonadların migrasyonu boyunca ve onlarla birlikte bulunabilir. En sık retroperitoneum birlikte bulunabilir. En sık retroperitoneum ayrıca çöliak pleksus , böbrekler, spermatik ayrıca çöliak pleksus , böbrekler, spermatik kord ve over venleri boyunca, testis, over, kord ve over venleri boyunca, testis, over, broad ligamenti, apendiks mezosu ve broad ligamenti, apendiks mezosu ve karaciğerde bulunur. Bu bölgelerde neoplazm karaciğerde bulunur. Bu bölgelerde neoplazm dahi gelişebilir. Mikroskobik olarak korteks dahi gelişebilir. Mikroskobik olarak korteks içinde , kapsülde veya kapsül dışında küçük içinde , kapsülde veya kapsül dışında küçük nodüller bulunabilir. Genellikle klinik önem nodüller bulunabilir. Genellikle klinik önem taşımazlar.taşımazlar.

A.Phrenica inferior’unSuprarenal dalı

A.Abdominalis’inSuprarenal dalı

A.Renalis’inSuprarenal dalı

Vena Cava İnferiorVena Renalis

Kapsül

Zona glomeruloza

Zona fasikulata

Zona retikularis

Adrenal medulla

Splanchnic sinir

Medüller Ven

Subkapsüler Arteryel pleksus

Medüller Arter

Kapiller

Zona Glomerüloza ( %15)Zona Glomerüloza ( %15) : : Pirizmatik yada piramidalPirizmatik yada piramidal hücreler , kapillerle çevrili yuvarlak yada yay şeklinde toplulukları hücreler , kapillerle çevrili yuvarlak yada yay şeklinde toplulukları oluşurturur. oluşurturur. 17 – alfa hidroksilaz enzimleri yoktur17 – alfa hidroksilaz enzimleri yoktur.. 18 .. 18 hidroksilaz sadece bu kısımda bulunur..hidroksilaz sadece bu kısımda bulunur..

Zona Fasikulata (%65)Zona Fasikulata (%65) : : Sitoplazmalarında Sitoplazmalarında lipidlipid damlacıkları içeren damlacıkları içeren polihedral polihedral hücreler, bezin yüzeyine hücreler, bezin yüzeyine dik düzgün dik düzgün kordonlarkordonlar oluşturur. oluşturur.

Zona Retikülaris ( %7 )Zona Retikülaris ( %7 ) : : Küçük şekilli hücreler olup Küçük şekilli hücreler olup içerdiği içerdiği lipofuskin lipofuskin pigmentleri büyüktür ve çok sayıda bulunur. Ağ pigmentleri büyüktür ve çok sayıda bulunur. Ağ şeklinde düzensiz kordonlardan oluşur. şeklinde düzensiz kordonlardan oluşur.

** Adrenal MedullaAdrenal Medulla : : Retiküler lif ağı ile desteklenmiş Retiküler lif ağı ile desteklenmiş polihedralpolihedral hücreler ( hücreler ( Akson ve dendritlerini kaybetmiş modifiye Akson ve dendritlerini kaybetmiş modifiye post-ganglioner nöronlar !!?post-ganglioner nöronlar !!? ) kordonlar yada gruplar oluşturur. ) kordonlar yada gruplar oluşturur. Kordonlar arasında yaygın kapiller ağ ve parasempatik ganglion Kordonlar arasında yaygın kapiller ağ ve parasempatik ganglion hücreleri bulunur. Parankim hücreleri çok sayıda hücreleri bulunur. Parankim hücreleri çok sayıda salgı granülüsalgı granülü taşır. Bu granüller epinefrin yada norepinefrinden birini ,ATP, taşır. Bu granüller epinefrin yada norepinefrinden birini ,ATP, kromograninlerkromograninleri ( i ( bağlayıcı proteinbağlayıcı protein ), ), dopamin beta hidroksilazdopamin beta hidroksilaz ve ve opiat benzeri peptidleri ( enkafalinler ) içerir. Adrenal vene verilen opiat benzeri peptidleri ( enkafalinler ) içerir. Adrenal vene verilen katekolaminlerin %80’ i epinefrindir. katekolaminlerin %80’ i epinefrindir.

Adrenal korteksin hücreleri salgı ürünlerini granüller halinde Adrenal korteksin hücreleri salgı ürünlerini granüller halinde depolamazlardepolamazlar ; daha ziyade gerektiğinde steroid hormonları ; daha ziyade gerektiğinde steroid hormonları sentezlerler ve sentezlerler ve salgılarlarsalgılarlar. Steroidler yağda çözünen düşük . Steroidler yağda çözünen düşük molekül ağırlıklı moleküller olduklarından molekül ağırlıklı moleküller olduklarından plazma plazma membranından serbestçe geçebilirlermembranından serbestçe geçebilirler ve salgılanmaları için özel ve salgılanmaları için özel egzositoz olayına gereksinim olmaz. egzositoz olayına gereksinim olmaz.

-- Zona Glomeruloza : Mineralokortikoidler ( 21 Karbonlu )Zona Glomeruloza : Mineralokortikoidler ( 21 Karbonlu ) -- Zona Fasikülata : Glikokortikoidler ( 21 Karbonlu )Zona Fasikülata : Glikokortikoidler ( 21 Karbonlu ) -- Zona Retikülaris : Androjenler ( 19 Karbonlu )Zona Retikülaris : Androjenler ( 19 Karbonlu ) Adrenal steroidlerin ana yapısı 17 karbon atomu taşıyan Adrenal steroidlerin ana yapısı 17 karbon atomu taşıyan

siklopentanoperhidrofenantren halkasısiklopentanoperhidrofenantren halkasıdır. Biosentez dır. Biosentez kolesterolkolesterolden başlar. Kolesterolün önemli kaynağı plazma den başlar. Kolesterolün önemli kaynağı plazma lipoproteinleridir ; ayrıca bez içinde düz endoplazmik lipoproteinleridir ; ayrıca bez içinde düz endoplazmik retikulumda asetatdan da sentezlenmektedir. Kolesterol retikulumda asetatdan da sentezlenmektedir. Kolesterol Steroid Steroid Akut Regülatuvar ProteinAkut Regülatuvar Protein aracılığıyla hücre içine alınır. aracılığıyla hücre içine alınır. Kolesterolün Kolesterolün pregnenolonpregnenolona dönüşümü ise a dönüşümü ise mitokondrilerde mitokondrilerde desmolazdesmolaz enzimi ile gerçekleşir ve hız kısıtlayıcı basamaktır. . enzimi ile gerçekleşir ve hız kısıtlayıcı basamaktır. . Bundan sonraki aşama mitokondriumda devam eder. Korteks Bundan sonraki aşama mitokondriumda devam eder. Korteks tabakalarının içerdiği enzimatik aktivite farklılığına göre tabakalarının içerdiği enzimatik aktivite farklılığına göre biyosentezde değişiklikler yollar izlenerek değişik aktif biyosentezde değişiklikler yollar izlenerek değişik aktif hormonlar oluşturulur. hormonlar oluşturulur.

Adrenal korteks steroidlerinin Adrenal korteks steroidlerinin yarısını kortizolyarısını kortizol oluşturur. oluşturur. Kalan yarısının büyük bir bölümü adrenal Kalan yarısının büyük bir bölümü adrenal androjenlerdir.Mineralokortikoidler küçük bir kısmını androjenlerdir.Mineralokortikoidler küçük bir kısmını oluşturmaktadır. oluşturmaktadır.

KolesterolKolesterol

PregnenolonPregnenolon 17-OH 17-OH pregnenolonpregnenolon

DehidroepiDehidroepi

androsteronandrosteron Delta5Delta5

AndrostedionAndrostedion

ProgesteronProgesteron 17- OH Progesteron17- OH Progesteron Delta4Delta4

AndrostedionAndrostedion TestosteronTestosteron

11-11-DeoksikortikosteronDeoksikortikosteron

11- 11- DeoksikortizolDeoksikortizol

EstroneEstrone EstrodiolEstrodiol

KortikosteronKortikosteron KortizolKortizol

AldosteronAldosteron

Kolesterol Desmolaz Sistemi20 alfa hidroksilaz, 20-22 Desmolaz

3-Beta Hidroksisteroid Dehidrogenaz

17- alfa Hidroksilaz

21-alfa Hidroksilaz

11-beta Hidroksilaz

Kortikosteroid metiloksidaz tip 2-3

17-20 Desmolaz

17 steroid redüktaz

Aromataz

Adrenal medullanın katekolaminleriAdrenal medullanın katekolaminleri Merkezi sinir sisteminin sempatik bölümüne aittir. Sempato-adrenal Merkezi sinir sisteminin sempatik bölümüne aittir. Sempato-adrenal

sistem de denir. Hormonları esansiyel değildir. Ancak stres halinde sistem de denir. Hormonları esansiyel değildir. Ancak stres halinde vücudun dengesinin sağlanmasında önemlidirler. Tirozinden sentezlenirler. vücudun dengesinin sağlanmasında önemlidirler. Tirozinden sentezlenirler. Bu hormonlar : Bu hormonlar :

- - DopaminDopamin - - EpinefrinEpinefrin - - NorepinefrinNorepinefrin Biyolojik olarak aktif aminlerdir ve katekolaminler olarak da anılırlar. Biyolojik olarak aktif aminlerdir ve katekolaminler olarak da anılırlar.

Salgılanan katekolaminlerin Salgılanan katekolaminlerin %80’i%80’i epinefrinepinefrindir. Epinefrin başka bir dokuda dir. Epinefrin başka bir dokuda sentezlenemez. Norepinefrin ise sempatik sinirlerin innerve ettiği diğer sentezlenemez. Norepinefrin ise sempatik sinirlerin innerve ettiği diğer dokularda da sentezlenir.reseptörleri hücre zarındadır. dokularda da sentezlenir.reseptörleri hücre zarındadır.

TirozinTirozin

L- DopaL- Dopa

DopaminDopamin

NorepinefrinNorepinefrin

EpinefrinEpinefrin

Tirozin hidroksilaz : Hız klısıtlayıcı basamak. Tetrahidrobiopterin kofaktörüdür

Alfa – N metil-p- tirozin inhibitörüdür Feokromasitoma tedavisinde kullanılır.

Dopa dekarboksilaz : Piridoksal fosfat kofaktördür. Alfa metil dopa ile inhibe edilir.Parkinson tedavisinde kullanılır.

Dopamin hidroksilaz : Kofaktörü C Vitaminidir.

Feniletanolamin N – metiltransferaz : Sadece adrenal medullada bulunur.Aktivitesi glukokortikoidlerle artar,

epinefrin ile azalır.

Norepinefrin Epinefrin

Normetanefrin Metanefrin

Dihidroksimandelik asit

Vanil Mandelik Asit

COMT

MAO

MAO MAOCOMT

MAO

COMT

Feokromasitoma , nöroblastomretinoblastom , karsinoid tümör

streste artar.

MAO : Monoaminooksidaz

COMT : Katekol – o- metil transferaz

ACTH :ACTH :YapıYapı : : 39 aminoasitli polipepti , Hipofiz ön lobundaki bazofil hücrelerde 39 aminoasitli polipepti , Hipofiz ön lobundaki bazofil hücrelerde

pro-opiomelanokortin hidrolizi sonucu sentezlenir. İntrensek MSH pro-opiomelanokortin hidrolizi sonucu sentezlenir. İntrensek MSH aktivitesi vardır. ACTH’ın ilk 13 aminoasit dizisi alfa MSH’a benzer.aktivitesi vardır. ACTH’ın ilk 13 aminoasit dizisi alfa MSH’a benzer.

Yarılanma ÖmrüYarılanma Ömrü : Son derece kısa ( : Son derece kısa ( 7 – 12 dakika7 – 12 dakika ) ) EtkiEtki : : - Adrenal korteks steroidlerinde steroid sekresyonu- Adrenal korteks steroidlerinde steroid sekresyonu - Ekstra adrenal etkiler : Yüksek dozda- Ekstra adrenal etkiler : Yüksek dozda * Ketozis, lipoliz, hipoglisemi, hiperpigmentasyon * Ketozis, lipoliz, hipoglisemi, hiperpigmentasyon Salgılatıcı faktörlerSalgılatıcı faktörler : : - CRH - CRH - Vazopressin- Vazopressin - Glukokkortikoidler- Glukokkortikoidler - Stres - Stres * Hipoglisemi, soğuk, ağrı, korku, hemoraji* Hipoglisemi, soğuk, ağrı, korku, hemoraji - Ciddi enfeksiyon, büyük ameliyat- Ciddi enfeksiyon, büyük ameliyat

Preparatları Preparatları : : Cosyntropin IV , IM Cosyntropin IV , IM **** TürkiyeTürkiye’de Synacthen depot ’de Synacthen depot amp.amp.

0,25 mg : 25 Ü ACTH 0,25 mg : 25 Ü ACTH 1 mg ( Damar içine 1 mg ( Damar içine verilmez ! )verilmez ! )

KORTİZOLKORTİZOL ::

10-20 mg/gün10-20 mg/gün kadar sekrete edilir.kadar sekrete edilir.

Plazma konsantrasyonu : Plazma konsantrasyonu :

Sabah : 16 microgr/ 100 mlSabah : 16 microgr/ 100 ml

Akşam : 4 microgr/ 100 mlAkşam : 4 microgr/ 100 ml

Yarı ömrüYarı ömrü : : 60-90 dakika60-90 dakika

Karaciğerde metabolizeKaraciğerde metabolize edilir. edilir.

Böbrekten atılır.Böbrekten atılır.

DolaşımdaDolaşımda CBG (Alfa–2 globulin): TranskortinCBG (Alfa–2 globulin): Transkortin ‘e ‘e

ve daha az oranda albumine bağlı olarak taşınır.ve daha az oranda albumine bağlı olarak taşınır.

% 10 ‘ u serbest haldedir. % 10 ‘ u serbest haldedir.

MİNERALOKORTİKOİDLER :MİNERALOKORTİKOİDLER : * * ALDOSTERONALDOSTERON ( Major ): ( Major ): Distal renal tübüllerde sodyum reabsorbsiyonu ve potasyum ile hidrojen iyonu Distal renal tübüllerde sodyum reabsorbsiyonu ve potasyum ile hidrojen iyonu

atılımıatılımı

Yarı ömrüYarı ömrü : : 15-20 dakika15-20 dakika

Sekresyon oranı : 0,125 mg/günSekresyon oranı : 0,125 mg/gün

Plazma konsantrasyonu : 0,01 microgr/100 mlPlazma konsantrasyonu : 0,01 microgr/100 ml

Salgılatıcı faktörlerSalgılatıcı faktörler : : - Kan volümünde azalma - Anjiotensin 2- Kan volümünde azalma - Anjiotensin 2

- ACTH - Diyette sodyum azlığı- ACTH - Diyette sodyum azlığı

** DEOKSİKORTİKOSTERONDEOKSİKORTİKOSTERON ( DOC ) : ( DOC ) : Aldosteron prekürsörü olarak da fonksiyon görürAldosteron prekürsörü olarak da fonksiyon görür. . Yarı ömrüYarı ömrü : : 70 Dakika70 Dakika

Salgılatıcı faktörSalgılatıcı faktör : : - ACTH - Adrenal Kanser - Konjenital Adrenal Hiperplazi alt - ACTH - Adrenal Kanser - Konjenital Adrenal Hiperplazi alt tipleritipleri

** FLUDROKORTİZONFLUDROKORTİZON

Streste Adrenal KorteksStreste Adrenal KorteksHipotalamusHipotalamus

HipofizHipofiz

Sürrenal KorteksSürrenal Korteks

DokuDoku

SitokinlerSitokinler( ( IL 1 – 6 , İnterferonIL 1 – 6 , İnterferon …… ))

Lokal SteroidLokal Steroid Aktivitede artışAktivitede artış

CBG AzalırCBG AzalırKortizol ArtarKortizol Artar

Stres sırasında diürnal ritm kaybolur ve günlük glukokortikoid üretimi 6 kata Stres sırasında diürnal ritm kaybolur ve günlük glukokortikoid üretimi 6 kata çıkabilir.çıkabilir.

Kortizolün etki Kortizolün etki mekanizmasımekanizması

nasıl olmaktadırnasıl olmaktadır

Kortikosteroid

Isı Şok Proteini Glukokortikoid reseptörü

Fosfolipid Membran

Bazı genlerin Transkripsiyon Regülasyonu

DNA

mRNA

Ribosome

Sitoplazma

Çekirdek

Yeni sentezlenen proteinler

Transkripsiyon regülasyonu Transkripsiyon regülasyonu

2 şekilde olmaktadır…2 şekilde olmaktadır…

DİREKT İNDİREKT ( )

Ekspresyonu artan genler :* İnhibitör kappa Beta

* IL 4 – 10 - 13 * TGF Beta* Lipocortin 1

Nükleer FaktörKappa Beta

İnhibitör Kappa Beta Alfa

( İnflamatuar protein sentez kaynağı )

Aktivasyonunu engeller !

Fosfolipaz A2inhibisyonu

Prostoglandin Lökotrien

Aktivatör protein 1

Ekspresyonu azalan genler :* IL 1 Beta* TNF Alfa* COX - 1* MMP - 1* NOS

* * KORTİZOLÜN ETKİLERİKORTİZOLÜN ETKİLERİ * * ** Karbonhidrat metabolizmasındaKarbonhidrat metabolizmasında : Glukoneogenez enzimlerini indüklerler. Hücre içi glukoz girişini azaltırlar . : Glukoneogenez enzimlerini indüklerler. Hücre içi glukoz girişini azaltırlar .

Sonuçta hiperglisemi olur.Sonuçta hiperglisemi olur. ** Protein metabolizmasındaProtein metabolizmasında : Karaciğer dışındaki dokularda protein sentezini inhibe ederler. : Karaciğer dışındaki dokularda protein sentezini inhibe ederler.

( antianabolik etki ) ( antianabolik etki ) Çizgili kas vb. dokularda protein yıkımını arttırırlar. ( Katabolik etki )Çizgili kas vb. dokularda protein yıkımını arttırırlar. ( Katabolik etki ) ** Lipid metabolizmasındaLipid metabolizmasında : Lipolizi uyarırlar.İştahı arttırarak lipojenik etki yaparlar. : Lipolizi uyarırlar.İştahı arttırarak lipojenik etki yaparlar. Vücutta yağ dağılımı değişir( Reaksiyonel insülin salınımı ) Vücutta yağ dağılımı değişir( Reaksiyonel insülin salınımı ) ** Anti-inflamatuar EtkileriAnti-inflamatuar Etkileri : : - Nötrofillerin , monosit ve makrofajların migrasyonunu önlerler. ( Selektin up-regülasyonu inhibisyonu )- Nötrofillerin , monosit ve makrofajların migrasyonunu önlerler. ( Selektin up-regülasyonu inhibisyonu ) - PAF , TNF - alfa ve IL – 1’i inhibe ederler.- PAF , TNF - alfa ve IL – 1’i inhibe ederler. - Lizozomal membranı stabilize ederler. Lizozomlar içindeki proteolitik enzimler hücreye yayılamaz.- Lizozomal membranı stabilize ederler. Lizozomlar içindeki proteolitik enzimler hücreye yayılamaz. - Lipokortin sentezini arttırıp Fosfolipaz A2 enzimini inhibe ederler. Eikozanoidlerin ( Prostaglandin, - Lipokortin sentezini arttırıp Fosfolipaz A2 enzimini inhibe ederler. Eikozanoidlerin ( Prostaglandin,

prostosiklin, lökotrien , tromboksan ) sentezini önlerler.prostosiklin, lökotrien , tromboksan ) sentezini önlerler. - İnflamasyon bölgesine hücre proliferasyonunu engellerler. Böylece onarım ve nedbeleşmeyi geciktirirler.- İnflamasyon bölgesine hücre proliferasyonunu engellerler. Böylece onarım ve nedbeleşmeyi geciktirirler. - NO sentezini azalttıkları ileri sürülmektedir.- NO sentezini azalttıkları ileri sürülmektedir. - Hücresel immüniteyi bozarlar. ( Makrofajdan IL- 1 ve aktive edilmiş T Lenfositlerden IL- 2 salınımını inhibe - Hücresel immüniteyi bozarlar. ( Makrofajdan IL- 1 ve aktive edilmiş T Lenfositlerden IL- 2 salınımını inhibe

ederler.ederler. - Kompleman sistemini inhibe ederler. - Kompleman sistemini inhibe ederler. ** Hemopoetik sitemHemopoetik sitem : Hemoglobin / eritrosit / trombosit ve nötrofil yapımını arttırırlar. Kanın koagülasyon : Hemoglobin / eritrosit / trombosit ve nötrofil yapımını arttırırlar. Kanın koagülasyon

yeteneğini arttırırlar. yeteneğini arttırırlar. Lenfosit ,eosinofil ve bazofil sayısını azaltırlar.Lenfosit ,eosinofil ve bazofil sayısını azaltırlar. ** Kardiovasküler sistemKardiovasküler sistem : Plazmada sodyumun re- uptake’ini azaltarak sempatik ve vazokonstrüktör : Plazmada sodyumun re- uptake’ini azaltarak sempatik ve vazokonstrüktör

maddelere duyarlılığı arttırırlar. Glukokortikoid eksikliğinde dolaşım kollapsına eğilim artar.maddelere duyarlılığı arttırırlar. Glukokortikoid eksikliğinde dolaşım kollapsına eğilim artar. * * Kalsiyum MetabolizmasıKalsiyum Metabolizması : Barsaklardan emilimini azaltıp , böbrekten atılımlarını arttırırlar. Osteoklastik : Barsaklardan emilimini azaltıp , böbrekten atılımlarını arttırırlar. Osteoklastik

aktiviteyiaktiviteyi arttırıp , osteoblastik aktiviteyi azaltırlar. Osteoporoz ve avasküler nekroz ! arttırıp , osteoblastik aktiviteyi azaltırlar. Osteoporoz ve avasküler nekroz ! ** Böbrekler üzerindeBöbrekler üzerinde K, Ca , fosfat ve ürik asit itrahında artış yaparlar. Hafif minaralokortikoid etki K, Ca , fosfat ve ürik asit itrahında artış yaparlar. Hafif minaralokortikoid etki

oluştururlar. Hormon fazlalığında önem kazanır , vücut sodyumunu arttırır.oluştururlar. Hormon fazlalığında önem kazanır , vücut sodyumunu arttırır. * * Endokrin etkiEndokrin etki : Gonadotropin ve TSH salınımını inhibe ederler. Sürfaktan sentezini uyarırlar. T4’ ün T3’e : Gonadotropin ve TSH salınımını inhibe ederler. Sürfaktan sentezini uyarırlar. T4’ ün T3’e

dönüşümünü inhibe ederler. dönüşümünü inhibe ederler. ** SSS SSS : Uzun süre kullanımında eksitan / öforizan ve psikotik bir tablo oluşturabiliirler. Konvülsiyon eğilimi : Uzun süre kullanımında eksitan / öforizan ve psikotik bir tablo oluşturabiliirler. Konvülsiyon eğilimi

yapabilirler.yapabilirler. ** MideMide saslgısını arttırıp , mukus tabakasının koruyucu etkinliğini azaltırlar. saslgısını arttırıp , mukus tabakasının koruyucu etkinliğini azaltırlar. ** GözGöz içi basınç artışı ve katarakt oluşturabilirler. içi basınç artışı ve katarakt oluşturabilirler. ** Bag dokusundaBag dokusunda fibroblastları inhibe ederler. fibroblastları inhibe ederler.

Plazma yarı Plazma yarı ömrü ömrü ( ( Dak Dak ))

Biyolojik yarı Biyolojik yarı ömrü ömrü (( Saat Saat ) )

KORTİZONKORTİZON 3030 Kısa Kısa ((8-128-12))

HİDROKORTİZONHİDROKORTİZON (( KortizolKortizol )) 9090 Kısa Kısa ((8-128-12))

PREDNİZOLONPREDNİZOLON 200200 OrtaOrta ((12-12-3636))

METİLPREDNİZOLONMETİLPREDNİZOLON 180180 OrtaOrta ((12-12-3636))

TRİAMSİNOLONTRİAMSİNOLON 300300 UzunUzun ((24-24-4848))

BETAMETAZONBETAMETAZON 100-300100-300 Uzun Uzun ((36-36-5454))

DEKSAMETAZONDEKSAMETAZON 150-270150-270 UzunUzun ((36-36-5454))

CUSHİNG CUSHİNG SENDROMUSENDROMU

1909’ da

1909’ da A

tlantik

City

’de d

üzenlenen A

meric

an Medica

l Ass

ociatio

n’da

Atlantik

City

’de d

üzenlenen A

meric

an Medica

l Ass

ociatio

n’da

‘’

‘’ T

he Hyp

ophysis

Cerebri

: Clin

ical a

spect

s of h

yperp

itıita

rism

The H

ypophys

is Cere

bri : C

linica

l asp

ects o

f hyp

erpitı

itaris

m

and of h

ypopitu

itaris

m’’

and of h

ypopitu

itaris

m’’

1912’de ‘

12 vaka

lık re

wiew ‘

1912’de ‘

12 vaka

lık re

wiew ‘

İlki :

İlki :

Min

ieM

inie

CushingCushingCushingCushing

1931’de a

drenal t

ümör t

eşhisi

konan ve

opera

syona a

lınan a

ncak

1931’de a

drenal t

ümör t

eşhisi

konan ve

opera

syona a

lınan a

ncak

Tüm

ör bulanam

ayıp p

ost – o

p kayb

edilen o

lgu sunum

u

Tüm

ör bulanam

ayıp p

ost – o

p kayb

edilen o

lgu sunum

u

1932 ‘de

‘’ A ca

se o

f Baso

phil adenom

a of t

he ante

rior l

obe of t

he pitu

itary

1932 ‘de

‘’ A ca

se o

f Baso

phil adenom

a of t

he ante

rior l

obe of t

he pitu

itary

‘’ ‘’ Cush

ing S

yndro

me ‘’

Cushin

g Syn

drom

e ‘’

Julius Julius BauerBauer

Bishop Bishop CloseClose

1933’de

ACTH ke

şfedild

i

1933’de

ACTH ke

şfedild

i

CollipCollip Wermer Wermer MedveiMedvei

1934’de

7 has

talık

‘’ p

ituita

ry a

denom

a ‘’

gözle

mle

ri

1934’de

7 has

talık

‘’ p

ituita

ry a

denom

a ‘’

gözle

mle

ri

Jores Jores AlbrightAlbright

1935 – 1945 C

ushin

g has

talığ

ı tar

ifi

1935 – 1945 C

ushin

g has

talığ

ı tarifi

ve

genel

kabulü

ve g

enel

kabulü

HolmesHolmesWeberWeber

Suprare

nal kit

leler

i olan

Suprare

nal kit

leler

i olan

viriliz

an,

viriliz

an,

hip

erko

rtizo

lizm

beli

rtiler

ine

hiper

korti

zoliz

m b

elirti

lerin

e

benze

r

benze

r

İlgin

ç vak

a su

numlar

ı …

İlgin

ç vak

a su

numlar

ı …

1962

‘de

Ekto

pik

ACTH se

ndro

mu

1962

‘de

Ekto

pik

ACTH se

ndro

mu

tarif

edi

ldi

tarif

edi

ldi

LiddleLiddleCushingCushing

1932’de

1932’de ‘’

The b

asophili

c adenom

as o

f

‘’ The

basophili

c aden

omas

of

the

pituita

ry b

ody

the

pituita

ry b

ody

and th

eir cl

inic

al man

ifest

ations

‘’

and th

eir cl

inic

al m

anife

stat

ions

‘’

1925’ de Nikolai Mikhailovich Itsenko ( 1889 – 1954 )1925’ de Nikolai Mikhailovich Itsenko ( 1889 – 1954 )Cushing sendromundan patojenik ve doğru bir şekilde bahsetmiştir ! Cushing sendromundan patojenik ve doğru bir şekilde bahsetmiştir !

TanımTanım :: Glukokortikoid kan düzeylerinin herhangibir nedenle Glukokortikoid kan düzeylerinin herhangibir nedenle uzun süreli olarak yüksek bulunması ve bunun sonucunda ortaya uzun süreli olarak yüksek bulunması ve bunun sonucunda ortaya çıkan belirtilerin oluşturduğu klinik tablodur. Glukokortikoid artışı çıkan belirtilerin oluşturduğu klinik tablodur. Glukokortikoid artışı ACTH‘ nın hipofizer kökenli artışına bağlı ise ’’ Cushing Hastalığı ‘‘ ACTH‘ nın hipofizer kökenli artışına bağlı ise ’’ Cushing Hastalığı ‘‘ olarak isimlendirilir. Diğer nedenlere bağlı artışlarda tablo ’’ Cushing olarak isimlendirilir. Diğer nedenlere bağlı artışlarda tablo ’’ Cushing Sendromu ‘‘ olarak anılır.Sendromu ‘‘ olarak anılır.

Özellikleri : Özellikleri : Daha çok Daha çok kadınkadınlarda görülür. Erkek / Kadın oranı larda görülür. Erkek / Kadın oranı 1 / 8‘ dir. Çocukluk çağından 70 yaşına kadar görülebilmesine 1 / 8‘ dir. Çocukluk çağından 70 yaşına kadar görülebilmesine rağmen rağmen en sık 20 – 40en sık 20 – 40 yaş arası popülasyonda rastlanılmaktadır. yaş arası popülasyonda rastlanılmaktadır. Sıklığı konusunda kesin bir bilgi yoktur. Farmakolojik dozda Sıklığı konusunda kesin bir bilgi yoktur. Farmakolojik dozda glukokortikoid alan çok sayıda insanda oldukça sık egzojen kökenli glukokortikoid alan çok sayıda insanda oldukça sık egzojen kökenli cushing sendromu geliştiği sanılmaktadır. Endojen olarak yılda cushing sendromu geliştiği sanılmaktadır. Endojen olarak yılda milyonda 13 yeni vakanın geliştiği tahmin edilmektedir. Sinsi milyonda 13 yeni vakanın geliştiği tahmin edilmektedir. Sinsi başlangıçlıdır ve tanı konulmadan önce hastalığın süresi ortalama 3- başlangıçlıdır ve tanı konulmadan önce hastalığın süresi ortalama 3- 5 yıldır. Tanı konmamış ve tedavi edilmemiş olgularda 5 yıldır. Tanı konmamış ve tedavi edilmemiş olgularda mortalite 5 yıl mortalite 5 yıl için % 50için % 50‘ dir. Ölüm tümöre bağlı yada hipertansiyon, ‘ dir. Ölüm tümöre bağlı yada hipertansiyon, kardiovasküler hastalık, stroke, tromboemboli ile enfeksiyonlara kardiovasküler hastalık, stroke, tromboemboli ile enfeksiyonlara bağlı olabilir. İatrojenik dediğimiz egzojen steroid alımında klinik bağlı olabilir. İatrojenik dediğimiz egzojen steroid alımında klinik belirtiler tamamen glukokortikoid alımına bağlıdır. Diğer nedenlerle belirtiler tamamen glukokortikoid alımına bağlıdır. Diğer nedenlerle oluşan cushing sendromunda ise oluşan cushing sendromunda ise androjenikandrojenik hormonların artışı da ek hormonların artışı da ek bulgular oluşturur. Adrenal adenom ve karsinomlarda bulgular oluşturur. Adrenal adenom ve karsinomlarda karşı taraf karşı taraf sürrenalsürrenal bezde bezde atrofiatrofi gelişir. Bu nedenle patolojik sürrenalin cerrahi gelişir. Bu nedenle patolojik sürrenalin cerrahi olarak uzaklaştırılmasından sonra olarak uzaklaştırılmasından sonra sürrenal yetmezliğisürrenal yetmezliği başgösterir. başgösterir. Nadir de olsa hipofizde kliniği açıklayıcak bir patoloji bulunamaz ise Nadir de olsa hipofizde kliniği açıklayıcak bir patoloji bulunamaz ise hipotalamik disfonksiyon düşünülmelidir. hipotalamik disfonksiyon düşünülmelidir.

Yüksek riskli popülasyonda yapılan tarama çalışmaları göstermiştir Yüksek riskli popülasyonda yapılan tarama çalışmaları göstermiştir ki;ki;

cushing sendromu daha önce bildirilenlerden daha sıktır ve taramadacushing sendromu daha önce bildirilenlerden daha sıktır ve taramada sıklıkla atlanmaktadır. sıklıkla atlanmaktadır.

** 1996’ da Lebowitz ve ark.‘ nın yaptığı bir tarama çalışmasında1996’ da Lebowitz ve ark.‘ nın yaptığı bir tarama çalışmasında : : -- Kötü kontrollü diabeti olan ( HgbA1c > % 9 ) 90 obez hastanın Kötü kontrollü diabeti olan ( HgbA1c > % 9 ) 90 obez hastanın 3’ ünde ( %3,3 ) cerrahi olarak ispatlanmış cushing sendromu3’ ünde ( %3,3 ) cerrahi olarak ispatlanmış cushing sendromu saptanmış.saptanmış.

** 2003’ de Catargi ve ark.‘ nın yaptığı bir çalışmada2003’ de Catargi ve ark.‘ nın yaptığı bir çalışmada : : -- HgbA1c değeri > % 8 olan Tip 2 diabetes mellütüs tanılı 200 HgbA1c değeri > % 8 olan Tip 2 diabetes mellütüs tanılı 200

obezin obezin 4’ ünde ( % 2 ) aşikar cushing sendromu , 7’ sinde tek taraflı 4’ ünde ( % 2 ) aşikar cushing sendromu , 7’ sinde tek taraflı

adenom ileadenom ile subklinik cushing sendromu saptanmış. subklinik cushing sendromu saptanmış.

* * 2004’ de Kadıoğlu ve ark.‘ nın yaptığı bir çalışmada2004’ de Kadıoğlu ve ark.‘ nın yaptığı bir çalışmada : : - - VKİ > 25 kg/m2 olan 100 obez hastada 9 cushing sendromu ( 5 VKİ > 25 kg/m2 olan 100 obez hastada 9 cushing sendromu ( 5

pitüiter, 4 adrenal ) cerrahi olarak ispatlanmış. pitüiter, 4 adrenal ) cerrahi olarak ispatlanmış.

** Bir çalışmada osteoporozlu hastaların %3 kadarında hafif Bir çalışmada osteoporozlu hastaların %3 kadarında hafif hiperkortizolizm bulunmuştur. hiperkortizolizm bulunmuştur.

* * Adrenal insidentomalı hastaların % 6 – 10‘ unda subklinik Adrenal insidentomalı hastaların % 6 – 10‘ unda subklinik hiperkortizolizm vardır. hiperkortizolizm vardır.

%85%85

%15%15

Cushing Sendromu Cushing Sendromu nedenleri nedenleri ::

ACTH bağımlıACTH bağımlı : :

** Pitiüter Pitiüter - Kortikotrop adenom ( % 70 ) - Kortikotrop adenom ( % 70 ) - Kortikotrop hiperplazi ( Nadir ) - Kortikotrop hiperplazi ( Nadir ) * * Ektopik ACTH ( % 15 ) Ektopik ACTH ( % 15 ) ** Ektopik CRH salınımı ( < % 1 ) Ektopik CRH salınımı ( < % 1 )

ACTH bağımsızACTH bağımsız : : ( % 15 – 20 )( % 15 – 20 )

** Adrenal adenom Adrenal adenom * * Adrenal karsinomaAdrenal karsinoma ** Mikronodüler hiperplazi Mikronodüler hiperplazi ** Makronodüler hiperplazi Makronodüler hiperplazi ** Egzojen glukokortikoid Egzojen glukokortikoid - Terapotik- Terapotik - Factitious - Factitious

( % 1-2 )( % 1-2 )

ÇocuklardaÇocuklarda

% 50-70 oranında % 50-70 oranında Cushing hastalığı Cushing hastalığı

şeklindedir. Adrenal şeklindedir. Adrenal tümörler % 30-50, tümörler % 30-50,

ektopik ACTH salınımı ektopik ACTH salınımı %2 – 3 oranında %2 – 3 oranında

görülür. görülür. % 1 oranında da % 1 oranında da

mikronodüler adrenal mikronodüler adrenal hiperplaziye bağlı hiperplaziye bağlı cushing sendromu cushing sendromu şeklinde prezente şeklinde prezente

olabilirolabilir

Hipotalamus, talamus altında olup arteryel kanlanması Wills poligonundan Hipotalamus, talamus altında olup arteryel kanlanması Wills poligonundan gelir. Venöz drenajının büyük bir kısmını Galen venine kalan kısmını ise ön gelir. Venöz drenajının büyük bir kısmını Galen venine kalan kısmını ise ön hipofize giden Hipotalamo – Hipofizer portal sisteme yapar. hipofize giden Hipotalamo – Hipofizer portal sisteme yapar.

Hipofiz ; Kendisini çevreleyen sella tursika adlı kemik doku içerisinde, anterior Hipofiz ; Kendisini çevreleyen sella tursika adlı kemik doku içerisinde, anterior ve posterior olmak üzere İki lob şeklinde bulunan , 13*9*6 mm boyutlarunda ve posterior olmak üzere İki lob şeklinde bulunan , 13*9*6 mm boyutlarunda 0,6 gr. ağırlığında küçük bir bezdir. Diafragma sella tarafından çevrelenir. 0,6 gr. ağırlığında küçük bir bezdir. Diafragma sella tarafından çevrelenir.

* * Gebelik, primer hipotiroidizm, addison hastalığı seyrinde boyutları Gebelik, primer hipotiroidizm, addison hastalığı seyrinde boyutları 2 katına çıkabilir2 katına çıkabilir. .

Anterior lob ( % 80 ) glandüler hücreler içerir ve en fazla kanlanan memeli Anterior lob ( % 80 ) glandüler hücreler içerir ve en fazla kanlanan memeli dokusudur. Bu kanlanma İnternal karotislerden orta ve inferior hipofizer dokusudur. Bu kanlanma İnternal karotislerden orta ve inferior hipofizer arterler aracılığıyla olur. Embriyolojik olarak Ratke cebinden arterler aracılığıyla olur. Embriyolojik olarak Ratke cebinden oluşmuştur.Hipotalamusa nöral sapın etrafını saran portal ven pleksusuyla oluşmuştur.Hipotalamusa nöral sapın etrafını saran portal ven pleksusuyla bağlanır. Birçok polipeptid hormon sentez ve sekrete eder. Growth hormon ve bağlanır. Birçok polipeptid hormon sentez ve sekrete eder. Growth hormon ve prolaktin doğrudan hedef hücrede etkili polipeptid yapılı hormonlardır. TSH , prolaktin doğrudan hedef hücrede etkili polipeptid yapılı hormonlardır. TSH , LH ve FSH glikopeptid yapıda olup ACTH ise polipeptid yapıdadır. Salınan bu LH ve FSH glikopeptid yapıda olup ACTH ise polipeptid yapıdadır. Salınan bu hormonlar, venöz drenaj ile önce kavernöz sinüse oradan petrozal sinüslere ve hormonlar, venöz drenaj ile önce kavernöz sinüse oradan petrozal sinüslere ve nihayetinde juguler vene salınır. Ayrıca feedback mekenizma amaçlı retrograd nihayetinde juguler vene salınır. Ayrıca feedback mekenizma amaçlı retrograd olarak hipotalamusa da aktarım vardır. olarak hipotalamusa da aktarım vardır.

Posterior hipofiz ( nörohipofiz ) ise sinir hücrelerinden oluşur. Embriyolojik Posterior hipofiz ( nörohipofiz ) ise sinir hücrelerinden oluşur. Embriyolojik

olarak 3. ventrükül tabanının bir uzantısıdır ve bir nöral sap ile ( infundibulum ) olarak 3. ventrükül tabanının bir uzantısıdır ve bir nöral sap ile ( infundibulum ) hipotalamusla bağlantılıdır. Hipotalamusun supraoptik ( Vazopressin ) ve hipotalamusla bağlantılıdır. Hipotalamusun supraoptik ( Vazopressin ) ve paraventrüküler ( Oksitosin ) nukleuslarında taşıyıcısı nörofizin ile birlikte paraventrüküler ( Oksitosin ) nukleuslarında taşıyıcısı nörofizin ile birlikte oktapeptid yapıda sentezlenip salınan hormonlar, taşıyıcı ile bağlandıktan oktapeptid yapıda sentezlenip salınan hormonlar, taşıyıcı ile bağlandıktan sonra günde 1-2 mm. hızla sinir aksonlarından hipofizin arka lobuna göçerler. sonra günde 1-2 mm. hızla sinir aksonlarından hipofizin arka lobuna göçerler. Hormon salınımı terminal membranları depolarize eden aksiyon Hormon salınımı terminal membranları depolarize eden aksiyon potansiyellerinin sinir uçlarına ulaşması sonucu olmaktadır. potansiyellerinin sinir uçlarına ulaşması sonucu olmaktadır.

Sella tursikanın,Sella tursikanın, önön bölümbölümünü tüberkülum sella, sfenoid kanatların posterior uzantısı olan klinoid proceslerünü tüberkülum sella, sfenoid kanatların posterior uzantısı olan klinoid procesler arkaarka bölümbölümünü dorsum sella ünü dorsum sella tabantabanını sfenoid sinüsün bir duvarıını sfenoid sinüsün bir duvarı tavantavanını ise klinoid proceslere tutunan ve diafragma sella adı verilen dura tabakası yapar. ını ise klinoid proceslere tutunan ve diafragma sella adı verilen dura tabakası yapar. Pitüiter bezin Pitüiter bezin laterallateral duvarları duvarları kavernöz sinüslerkavernöz sinüsler ile komşudur. ile komşudur. Optik kiazmaOptik kiazma adenohipofizin adenohipofizinönündeki tavanın 5-10 mm üzerinde yer alır.önündeki tavanın 5-10 mm üzerinde yer alır. Adenom belli bir büyüklüğe ulaştıkça Adenom belli bir büyüklüğe ulaştıkça diafragmadiafragma yukarıya doğru itilir ve gerilip esneyerek ince yukarıya doğru itilir ve gerilip esneyerek incebir örtü halini alır. İşte bu cerrahi olarak nitelenen bir örtü halini alır. İşte bu cerrahi olarak nitelenen kapsülkapsüldür. Yakın komşuluğundan dolayıdür. Yakın komşuluğundan dolayıbüyüme ile büyüme ile kiazma ve optik sinirlerdenkiazma ve optik sinirlerden birine bası olur. En sık kiazma ortadan sıkıştığı için birine bası olur. En sık kiazma ortadan sıkıştığı içinbitemporal hemianopsibitemporal hemianopsi gelişir. Optik sinirlerden birinin basısı daha belirgin ise bulgular buna gelişir. Optik sinirlerden birinin basısı daha belirgin ise bulgular bunaparalel olarak tek taraflı olur. Bası altında kalan yerlerde demiyelinizasyon, subaraknoidparalel olarak tek taraflı olur. Bası altında kalan yerlerde demiyelinizasyon, subaraknoidmesafe de tıkanma ve neticede mesafe de tıkanma ve neticede optik atrofioptik atrofi gelişebilir. Ender olarak lateral büyüme gösterirse gelişebilir. Ender olarak lateral büyüme gösterirsekavernöz sinusa baskı altına alarak oküler sinirlerin ( 3,4,6 ) tutuluşuna yol açabilir. Yukarıya kavernöz sinusa baskı altına alarak oküler sinirlerin ( 3,4,6 ) tutuluşuna yol açabilir. Yukarıya

vevegeriye aşırı büyüme gösteren tümörler diensefalona bası ile bilinç bozukluğu yapabilir. Ya da 3.geriye aşırı büyüme gösteren tümörler diensefalona bası ile bilinç bozukluğu yapabilir. Ya da 3.ventrükülün önden – alttan blokajı ile BOS dolaşımı engellenip, hidrosefali ve KİBAS gelişebilir. ventrükülün önden – alttan blokajı ile BOS dolaşımı engellenip, hidrosefali ve KİBAS gelişebilir.

Normal koşullarda sellanın derinliği 8 - 12 mm ve uzunluğu 10 - 16 mm’ dir. Normal koşullarda sellanın derinliği 8 - 12 mm ve uzunluğu 10 - 16 mm’ dir.

Tümöral basıya bağlı 4 derecede değişiklik beklenir : Tümöral basıya bağlı 4 derecede değişiklik beklenir :

1. derece1. derece : : Küçük bir tümörle sella tabanının asimetrik erozyona uğraması Küçük bir tümörle sella tabanının asimetrik erozyona uğraması sonrasısonrası

çift kontürçift kontür oluşur. Burada sella boyutları normaldir. oluşur. Burada sella boyutları normaldir.

2. derece2. derece : : Sella boyutları simetrik olarak genişler. Posterior klinoid ve dorsum Sella boyutları simetrik olarak genişler. Posterior klinoid ve dorsum sellada harabiyet yoktur. Bu duruma ‘‘ sellada harabiyet yoktur. Bu duruma ‘‘ Balone SellaBalone Sella ’’ denir. ’’ denir.

3. derece3. derece : : Klinoid çıkıntılar demineralize ve erozyone olmaya başlar, sella Klinoid çıkıntılar demineralize ve erozyone olmaya başlar, sella konturları yer yer farkedilmez.konturları yer yer farkedilmez.

4. derece4. derece : : Sella seçilemez. Kemik duvar yaygın harabiyete uğrar. Konturları Sella seçilemez. Kemik duvar yaygın harabiyete uğrar. Konturları belirsizleşir. Bu duruma ise ‘‘ belirsizleşir. Bu duruma ise ‘‘ Fantom SellaFantom Sella ’’ denir. ’’ denir.

Anterior lob, birbirinden damardan zengin ince bağ dokusu ağı ile ayrılan, ufak Anterior lob, birbirinden damardan zengin ince bağ dokusu ağı ile ayrılan, ufak yuvarlak hücrelerin oluşturduğu adalar ve kordonları içerir. Bu hücrelerin yuvarlak hücrelerin oluşturduğu adalar ve kordonları içerir. Bu hücrelerin sitoplazmaları rutin boyalar ile 3 farklı boyanma gösterdiğinden sitoplazmaları rutin boyalar ile 3 farklı boyanma gösterdiğinden asidofilasidofil, , bazofil bazofil ve ve kromofobkromofob olarak isimlendirilmiştir. Ancak günümüzde ürettikleri hormonları olarak isimlendirilmiştir. Ancak günümüzde ürettikleri hormonları tanımlayan immunhistokimyasal yöntemler ile tanınır ve hormona göre tanımlayan immunhistokimyasal yöntemler ile tanınır ve hormona göre isimlendirilirler. Bunların isimlendirilirler. Bunların % 15-20 % 15-20 ‘si ‘si nonreaktifnonreaktif olup nonsekretuar hücre adını olup nonsekretuar hücre adını alırlar. alırlar.

Kortikotrop AdenomKortikotrop Adenom :: Çoğu ön hipofizde Çoğu ön hipofizde yerleşen yerleşen mikroadenommikroadenomdur. Kapsül dur. Kapsül bulundurmayıp bulundurmayıp bazofilbazofil boyanırlar. Tümör boyanırlar. Tümör hücrelerinde immunhistokimyasal boyalarla hücrelerinde immunhistokimyasal boyalarla ACTH, B-LPH, B-endorfin gösterilmiştir. ACTH, B-LPH, B-endorfin gösterilmiştir. Histolojik olarak Crooke değişiklikleri Histolojik olarak Crooke değişiklikleri

( Perinükleer hyalinizasyon ) oluşur. ( Perinükleer hyalinizasyon ) oluşur. Plazma ACTH düzeyleri 40 – 200 pg/ ml’dir. Plazma ACTH düzeyleri 40 – 200 pg/ ml’dir. Hastaların %50’sinde normal sınırlarda Hastaların %50’sinde normal sınırlarda olabilir. olabilir. Yüksek doz deksametazon ile Yüksek doz deksametazon ile kortizol ve ACTH düzeyleri baskılanabilirkortizol ve ACTH düzeyleri baskılanabilir. .

** Normal popülasyonda herhangi bir tür Normal popülasyonda herhangi bir tür pitüiter adenomanın insidentolama olarak pitüiter adenomanın insidentolama olarak rastlanma oranı % 10’dur. rastlanma oranı % 10’dur.

-- Cushing hastalığında vakaların %80-90’ Cushing hastalığında vakaların %80-90’ ında adenom < 1 cm.’ dir. Bunlarında %50’ ında adenom < 1 cm.’ dir. Bunlarında %50’ si 2-5 mm. arasında olması nedeniyle si 2-5 mm. arasında olması nedeniyle görüntülemede yanlış negatif sonuçların görüntülemede yanlış negatif sonuçların doğabileceği unutulmamalı… doğabileceği unutulmamalı…

-- Sürrenalde basit hiperplaziye yol açar… Sürrenalde basit hiperplaziye yol açar…

Ektopik ACTHEktopik ACTH : : Hızlı başlangıçlı, ciddi hiperkortizolizmli erkek Hızlı başlangıçlı, ciddi hiperkortizolizmli erkek hastada hipokalemi, anemi, kilo kaybı varsa düşünülmelidir. Ayrıca hastada hipokalemi, anemi, kilo kaybı varsa düşünülmelidir. Ayrıca primer tümöre ait bulgular da vardır. Plazma ACTH 500 – 10,000 primer tümöre ait bulgular da vardır. Plazma ACTH 500 – 10,000 pg/ml’dir. %60 hastada 200 pg/ml nin üstündedir. pg/ml’dir. %60 hastada 200 pg/ml nin üstündedir. Yüksek doz Yüksek doz deksametazon ile baskılanma olmazdeksametazon ile baskılanma olmaz..

En çok neden olan tümörlerEn çok neden olan tümörler : : - Küçük hücreli akciğer kanseri ( %50 ) - Küçük hücreli akciğer kanseri ( %50 ) - Diğer tip akciğer kanseri ( % 5 )- Diğer tip akciğer kanseri ( % 5 ) - Pankreatik tümörler ( % 10 ) - Pankreatik tümörler ( % 10 ) - Timik tümörler ( % 5 ) - Timik tümörler ( % 5 ) - Akciğer karsinoid tümörü ( % 10 ) - Akciğer karsinoid tümörü ( % 10 ) - Medüller tiroid kanseri ( % 5 ) - Medüller tiroid kanseri ( % 5 ) - Feokromasitoma ( % 3 ) - Feokromasitoma ( % 3 ) ** Şüphenilen tümör, görüntüleme yöntemleriyle taranmalıdır. Şüphenilen tümör, görüntüleme yöntemleriyle taranmalıdır. ** Hipofiz ön lobunda Crooke değişiklikleri görülür.Hipofiz ön lobunda Crooke değişiklikleri görülür. ** Basit hiperplazilerde 12-24 gr.’a kadar ağırlık artışına uğrayan sürrenaller, Basit hiperplazilerde 12-24 gr.’a kadar ağırlık artışına uğrayan sürrenaller,

ektopik ACTH salınımında 50 gr.’a kadar artar. ektopik ACTH salınımında 50 gr.’a kadar artar. ** Tümörlerin çoğu hücre yüzeyinde somatostatin reseptörü taşıdıklarından Tümörlerin çoğu hücre yüzeyinde somatostatin reseptörü taşıdıklarından

somatostatin reseptör sintigrafisi ( SRS ) : I – 123 ile işaretli octreitide kullanılır. BT somatostatin reseptör sintigrafisi ( SRS ) : I – 123 ile işaretli octreitide kullanılır. BT veya MR’ a üstünlüğü tartışmalı. veya MR’ a üstünlüğü tartışmalı.

Ektopik CRHEktopik CRH : : Cushing sendromu kliniği olup, adenom öngörülerek yapılan Cushing sendromu kliniği olup, adenom öngörülerek yapılan transsfenoidal cerrahide kortikotrop hiperplazi saptandığında; şüphenilip ölçülen transsfenoidal cerrahide kortikotrop hiperplazi saptandığında; şüphenilip ölçülen CRH seviyesinin yüksek bulunması ile ortaya çıkar.CRH seviyesinin yüksek bulunması ile ortaya çıkar.

Karsinoid TümörKarsinoid Tümör ! ! Octreotid SintigrafisiOctreotid Sintigrafisi ! !

Adrenal AdenomAdrenal Adenom : : Klinik belirtiler yavaş başlar.Klinik belirtiler yavaş başlar. Kapsülsüzdürler. 10-70 gr ağırlıkta ve 1-6 cm. Kapsülsüzdürler. 10-70 gr ağırlıkta ve 1-6 cm.

büyüklüğündedir. Karşı adrenalde atrofi görülür. büyüklüğündedir. Karşı adrenalde atrofi görülür.

Adrenal KanserAdrenal Kanser : : Klinik belirtiler çok hızlı başlar. Glukokortikoid, mineralokortikoid ve Klinik belirtiler çok hızlı başlar. Glukokortikoid, mineralokortikoid ve

androjenik hormonlar aşırı derecede artar. DHEAH-S seviyeleri artabilir. androjenik hormonlar aşırı derecede artar. DHEAH-S seviyeleri artabilir. Hipokalemi, karın ağrısı, kitlenin palpe edilmesi, pulmoner metastazlar, Hipokalemi, karın ağrısı, kitlenin palpe edilmesi, pulmoner metastazlar, çok hızlı ilerliyen psikolojik değişiklikler olur. Suicid en fazla bu gruptadır. çok hızlı ilerliyen psikolojik değişiklikler olur. Suicid en fazla bu gruptadır. Sonuçta hipertansiyon ve kalp yetmezliği gelişir. Kapsülsüz, nekroze, Sonuçta hipertansiyon ve kalp yetmezliği gelişir. Kapsülsüz, nekroze, kanamalı ve kistik yapılar gösteren tümörlerdir. Akciğer, karaciğer, böbrek kanamalı ve kistik yapılar gösteren tümörlerdir. Akciğer, karaciğer, böbrek ve transperitoneal alana metastaz yapabilir. Karşı adrenalde atrofi görülür. ve transperitoneal alana metastaz yapabilir. Karşı adrenalde atrofi görülür. Mitotan parsiyel veya tam tümör regresyonu sağlar, adrenal hormon Mitotan parsiyel veya tam tümör regresyonu sağlar, adrenal hormon üretimini azaltır ve kontrolsüz randomize olmayan vakalarda surveyi üretimini azaltır ve kontrolsüz randomize olmayan vakalarda surveyi arttırır. Etoposid ile mitotan, sisplatin ve doxorubisin kombinasyonları ümit arttırır. Etoposid ile mitotan, sisplatin ve doxorubisin kombinasyonları ümit verici olmakla birlikte genel anlamda kemoterapiye cevap hayal kırıklığıdır. verici olmakla birlikte genel anlamda kemoterapiye cevap hayal kırıklığıdır.

ADRENAL İNSİDENTALOMAADRENAL İNSİDENTALOMA Belirgin adrenal hastalık Belirgin adrenal hastalık

kuşkusu yokken çeşitli kuşkusu yokken çeşitli sebepler ile yapılan batın sebepler ile yapılan batın görüntüleme yöntemleri görüntüleme yöntemleri veya abdominal laparotomi veya abdominal laparotomi esnasında tesadüfen esnasında tesadüfen saptanan adrenal kitlelere saptanan adrenal kitlelere denir.denir.

-- Çap > 1 cm Çap > 1 cm-- İnsidens 30 yaş altı : % 2 İnsidens 30 yaş altı : % 2 70 yaş üstü : % 6,9 70 yaş üstü : % 6,9 - - Otopsi serilerinde % 32Otopsi serilerinde % 32-- Abdominal BT Abdominal BT tarama serilerindetarama serilerinde

- - 2 soru cevaplanmalı !2 soru cevaplanmalı ! * Malign , bening ?* Malign , bening ? * fonksiyonel mi ?* fonksiyonel mi ?

% 1- 5

Adrenal İnsidentaloma VakalarıAdrenal İnsidentaloma Vakaları- - Bening non-fonksiyoneBening non-fonksiyone -- Fonksiyonel kitleFonksiyonel kitle * * Adenom Adenom * * Konjenital adrenal hiperplaziKonjenital adrenal hiperplazi * * AmiloidozisAmiloidozis * * Nodüler HiperplaziNodüler Hiperplazi * * KistKist * * Feokromasitoma Feokromasitoma * * Ganglioneuroma Ganglioneuroma * * Primer AldosteronizmPrimer Aldosteronizm * * GranülomGranülom * * Cushing sendromuCushing sendromu * * HamartomHamartom * * Maskülinizan TmMaskülinizan Tm * * Hematom Hematom * * Primer TmPrimer Tm * * HemanjiomHemanjiom * * İnfeksiyonİnfeksiyon * * LeiomyomaLeiomyoma * * Lipom Lipom - - Pseudoadrenal kitlePseudoadrenal kitle * * Neurofibrom Neurofibrom * * Hatalı vaskülarizasyonHatalı vaskülarizasyon * * Teratom Teratom * * LAPLAP- - Malign non-fonksiyoneMalign non-fonksiyone * * Mide , karaciğer , böbrekMide , karaciğer , böbrek * * AnjiosarkomAnjiosarkom dalak , pankreas kökenlidalak , pankreas kökenli * * Ganglioneuroblastom Ganglioneuroblastom * * Teknik hataTeknik hata * * LeiomyosarkomLeiomyosarkom * * Malign schwanomMalign schwanom * * Metastatik karsinom ( Meme, akciğer, lenfoma, lösemi .. )Metastatik karsinom ( Meme, akciğer, lenfoma, lösemi .. ) * * Adrenokortikal karsinomAdrenokortikal karsinom * * Primer Malign melanomPrimer Malign melanom

Normal Adrenal bez

Atrofik bez

Hiperplazik bez

Adrenal Adenom

Adrenal kanser

Hemoraji

Tüberküloz

Metastaz

Amiloid depolanması

BeningBening -- Küçük (<4 cm)Küçük (<4 cm) -- Düzgün sınırlı Düzgün sınırlı x x HomojenHomojen -- Unilateral Unilateral -- Yuvarlak yada oval Yuvarlak yada oval -- Kontrast sınırları net Kontrast sınırları net -- BT’de düşük dansite BT’de düşük dansite x x MR T2 çekimlerde MR T2 çekimlerde

izointens yada izointens yada hipointenshipointens

x x Nekroz, kalsifikasyon, Nekroz, kalsifikasyon, hemoraji nadir hemoraji nadir

xx Feokromasitomada tersi Feokromasitomada tersi olabilir olabilir

MalignMalign -- > 4cm> 4cm -- Düzensiz sınırlı Düzensiz sınırlı -- İnhomojen İnhomojen -- Lokal yayılım Lokal yayılım

eğilimindedireğilimindedir -- Bulanıklık Bulanıklık -- BT’de yüksek dansite BT’de yüksek dansite -- MR’da T1 ve T2 MR’da T1 ve T2

çekimlerde hiperintensçekimlerde hiperintens -- Nekroz,kalsifikasyon Nekroz,kalsifikasyon hemoraji olabilirhemoraji olabilir

Kimyasal Shift MRKimyasal Shift MR : : Su ve yağ moleküllerinin aynı manyatik alanda proton spinlerinin Su ve yağ moleküllerinin aynı manyatik alanda proton spinlerinin farklı sıklığı farklı sıklığı

ana prensiptir. Kitlede sinyal kaybı yüksek oranda oluyorsa adenom ana prensiptir. Kitlede sinyal kaybı yüksek oranda oluyorsa adenom lehinedirlehinedir. .

ADENOMADENOM KARSİNOMKARSİNOMBoyutBoyut Genellikle < 3 cmGenellikle < 3 cm Genellikle > 4 cmGenellikle > 4 cm

BiçimBiçim Yuvarlak yada ovalYuvarlak yada oval

düzgün sınırlıdüzgün sınırlıDüzensiz, belirsiz sınırDüzensiz, belirsiz sınır

İçerikİçerik Homojen , KC ile Homojen , KC ile karşılaştırıldığında düşük karşılaştırıldığında düşük dansitedansite

İnhomojen , KC ile İnhomojen , KC ile karşılaştırıldığında karşılaştırıldığında mikst dansitedemikst dansitede

LateralityLaterality Genellikle tek ve Genellikle tek ve unilateralunilateral

Genellikle tek ve Genellikle tek ve unilateralunilateral

BTBT Kontrastsız < 10HUKontrastsız < 10HU

Kontrastlı < 37 HUKontrastlı < 37 HUKontrastsız > 10 HUKontrastsız > 10 HU

Post-kontrast Post-kontrast 30. dak30. dak > > 40 HU 40 HU

MRMR T2’ de KC ile izointensT2’ de KC ile izointens T2’ de KC’den T2’ de KC’den HiperintensHiperintens

Nekroz , hemorajiNekroz , hemoraji

kalsifikasyonkalsifikasyonNadirNadir SıklıklaSıklıkla

Büyüme Büyüme PaterniPaterni

Stabil yada çok Stabil yada çok yavaşyavaş

HızlıHızlı

** Vakaların % 5 - 10 ‘nunda hafif hiperkortizolizm bulunur. Bu duruma Vakaların % 5 - 10 ‘nunda hafif hiperkortizolizm bulunur. Bu duruma Subklinik Subklinik Cushing SendromuCushing Sendromu denir ve tipik klinik belirti görülmez. denir ve tipik klinik belirti görülmez.

** Biopsi >> Biyokimyasal olarak Feokromasitoma ekarte edilmedikçe Biopsi >> Biyokimyasal olarak Feokromasitoma ekarte edilmedikçe yapılmamalı !yapılmamalı ! Bening- malign ayırımından çok metastatik / primer kanser / Bening- malign ayırımından çok metastatik / primer kanser / enfeksiyon ayırımında yeri vardır.enfeksiyon ayırımında yeri vardır.

** FeokromasitomaFeokromasitomaların %10’u adrenal insidentaloma şeklinde presente olur.ların %10’u adrenal insidentaloma şeklinde presente olur. ** Adrenal SintigrafiAdrenal Sintigrafi : Radiokolesterol (Iodocholesterol) tutuyorsa bening, tutmuyorsa : Radiokolesterol (Iodocholesterol) tutuyorsa bening, tutmuyorsa

genellikle malign olarak değerlendirilir.genellikle malign olarak değerlendirilir. ** 4 cm. üstü ( 3 cm. ? ) ve fonksiyonel adenom >> Cerrahi 4 cm. üstü ( 3 cm. ? ) ve fonksiyonel adenom >> Cerrahi

PRİMER ADRENAL KANSERPRİMER ADRENAL KANSER

Nadirdir. (1 milyonda 0,5 – 2) 4.-5. dekadlarda daha sıkNadirdir. (1 milyonda 0,5 – 2) 4.-5. dekadlarda daha sık % 65-90 bayanlarda , sağ adrenalde daha sıktır.% 65-90 bayanlarda , sağ adrenalde daha sıktır. % 2- 10 % 2- 10 Bilateral Bilateral - Ort. Survey 18 ay - Ort. Survey 18 ay % 45-50 % 45-50 Non- sekratuarNon- sekratuar - Agressif cerrahi ile 48 ay - Agressif cerrahi ile 48 ay % 30-40 % 30-40 Cushing sendromuCushing sendromu * Lokalize hastalıkta * Lokalize hastalıkta % 20-30 % 20-30 VirilizasyonVirilizasyon olabilir.. 5 yıllık survey %70 olabilir.. 5 yıllık survey %70

EvreEvre T , N ,MT , N ,M TarifTarif

11 T 1,N 0,M 0T 1,N 0,M 0 Tm<5 cm, bez içindeTm<5 cm, bez içinde

22 T 2,N0,M 0T 2,N0,M 0 Tm> 5 cm, bez Tm> 5 cm, bez içindeiçinde

33 T 1 yada T 2, N 1,M T 1 yada T 2, N 1,M 00

Bez içinde, lokal lenf Bez içinde, lokal lenf beziyayılımıbeziyayılımı

T 3,N 0,M 0T 3,N 0,M 0 Bez dışında ama Bez dışında ama kemiğe yayılım yokkemiğe yayılım yok

44 T 3 - T 4,N1,M 0T 3 - T 4,N1,M 0 Bez dışı , komşu Bez dışı , komşu organa invazyonorgana invazyon

Subklinik Cushing SendromuSubklinik Cushing Sendromu

** Literatürde sıklığı % 5-20 oranındadır. Literatürde sıklığı % 5-20 oranındadır.

** Glukokortikoid fazlalığının preklinik bir durumu değildir. Glukokortikoid fazlalığının preklinik bir durumu değildir.

** Hafif olan bir kortizol fazlalığı mevcut olup, günlük fizyolojik Hafif olan bir kortizol fazlalığı mevcut olup, günlük fizyolojik kortizol yapımının az üzerindedir. kortizol yapımının az üzerindedir.

** Bu sebeple Cushingoid fenotip oluşamaz. Ancak bu hafif Bu sebeple Cushingoid fenotip oluşamaz. Ancak bu hafif fazlalık kronik olarak etki gösterdiği zaman hipertansiyon, fazlalık kronik olarak etki gösterdiği zaman hipertansiyon, obesite, insülin direnci, diabet gibi uzun vadeli obesite, insülin direnci, diabet gibi uzun vadeli komplikasyonların görülmesi beklenebilir. komplikasyonların görülmesi beklenebilir.

** Subklinik cushing sendromunda hipotaloma – pitüiter aksın Subklinik cushing sendromunda hipotaloma – pitüiter aksın fonksiyonunu değerlendiren testlerde farklı değişiklikler fonksiyonunu değerlendiren testlerde farklı değişiklikler bulunmaktadır. Bu yüzden cushing sendromu taramasında bulunmaktadır. Bu yüzden cushing sendromu taramasında kullanılan standart biyokimya testleri kullanımı uygun kullanılan standart biyokimya testleri kullanımı uygun olmamaktadır. olmamaktadır.

* * Subklinik cushing sendromundan normale spontan Subklinik cushing sendromundan normale spontan dönüşüm olabilmektedir.dönüşüm olabilmektedir.

* * Subklinikten aşikar cushinge ilerleme oranı ise oldukça Subklinikten aşikar cushinge ilerleme oranı ise oldukça düşüktür. düşüktür.

Diürnal ritm bozukluğuDiürnal ritm bozukluğu

DMST yanıtsızlığıDMST yanıtsızlığı

Bazal ACTH düşüklüğüBazal ACTH düşüklüğü

CRH testine yanıtsızlıkCRH testine yanıtsızlık

İdrar serbest kortizol artışıİdrar serbest kortizol artışı

??

Preklinik cushingPreklinik cushing Aşikar cushingAşikar cushing

- - Preklinik cushing sendromuPreklinik cushing sendromu ? ? - - Sessiz cushing sendromuSessiz cushing sendromu ? ? - - Subklinik cushing sendromuSubklinik cushing sendromu ? ?

Subklinik otonom glukokortikoid hipersekresyonuSubklinik otonom glukokortikoid hipersekresyonu ( ( SOGH SOGH ))demek daha doğru olacaktır…demek daha doğru olacaktır…

** İnsidentolamanın çapıİnsidentolamanın çapı : : < 4 cm. olanlarda karsinom prevalansı % 2< 4 cm. olanlarda karsinom prevalansı % 2

4 – 6 cm. arasında olanlarda % 64 – 6 cm. arasında olanlarda % 6

> 6 cm. olanlarda % 25 > 6 cm. olanlarda % 25 • Bilateral adrenal kitlelerin metastatik kitle olasılığı daha Bilateral adrenal kitlelerin metastatik kitle olasılığı daha

yüksektir. Morfolojik olarak bening kitlelerden farksız yüksektir. Morfolojik olarak bening kitlelerden farksız olabilir. olabilir.

* * Perkütan Biopsi komplikasyonlarıPerkütan Biopsi komplikasyonları : :

Pnömotoraks , kanama, pankreatit, bakteriemi, ateş ve Pnömotoraks , kanama, pankreatit, bakteriemi, ateş ve tümör ekimi .tümör ekimi .

Karsinom yada adenom ayırımını yapamaz.Karsinom yada adenom ayırımını yapamaz. • Subklinik cushing sendromu tanısı alan genç vakalarda, Subklinik cushing sendromu tanısı alan genç vakalarda,

android obezlerde, hipertansiyon öyküsü olanlarda ve Tip 2 android obezlerde, hipertansiyon öyküsü olanlarda ve Tip 2 diabetes mellütüs , metabolik sendrom tanısı söz konusu diabetes mellütüs , metabolik sendrom tanısı söz konusu olanlara erken dönemde adrenelektomi önerilir. olanlara erken dönemde adrenelektomi önerilir.

Hikaye , fizik muayine, biokimya, hormonlar Hikaye , fizik muayine, biokimya, hormonlar • Aldesterone / PRA oranıAldesterone / PRA oranı• DDMSTDDMST

• İdrar metanefrinİdrar metanefrin

PozitifPozitif

Geniş testlerGeniş testlerConnConn

CushingCushingFeokrositomaFeokrositoma

PozitifPozitif

BT / MRBT / MR

> 4 cm> 4 cmYadaYada

Düzensiz şekilDüzensiz şekilDüzensiz sınırDüzensiz sınır

Düzensiz Dansite Düzensiz Dansite

Radiokolesterol Radiokolesterol SintigrafisiSintigrafisi

Uptake yokUptake yok

SitolojiSitoloji

AdrenelektomiAdrenelektomi

< 4 cm< 4 cm

* 3 – 6 ay sonra * 3 – 6 ay sonra BT / MRBT / MR

3 yıl boyunca her yıl3 yıl boyunca her yıl * Her yıl endokrin * Her yıl endokrin

değerlendirmedeğerlendirme

Boyutta artışBoyutta artış Hormon AktifHormon Aktif

AdrenelektoAdrenelektomimi

Pigmente Nodüler Adrenal DisplaziPigmente Nodüler Adrenal Displazi ::

Klinik olarak bilateralKlinik olarak bilateral pigmente adrenal nodülleri olan ACTH pigmente adrenal nodülleri olan ACTH bağımsız cushing sendromu vardır. Dikkatli radyolojik çalışmalar bağımsız cushing sendromu vardır. Dikkatli radyolojik çalışmalar nodül boyutları ufaktan 3 cm.’e kadar değişen unilateral veye nodül boyutları ufaktan 3 cm.’e kadar değişen unilateral veye bilateraladrenal nodülariteyi ortaya çıkarmıştır. Çoğu koyu bilateraladrenal nodülariteyi ortaya çıkarmıştır. Çoğu koyu pigmentlidir ve kesitlerinde siyah veya kahverengi imaj verir. pigmentlidir ve kesitlerinde siyah veya kahverengi imaj verir. Adrenal stimüle edici immunglobulinlerden kaynaklanan Adrenal stimüle edici immunglobulinlerden kaynaklanan otoimmun bir hastalık olduğu düşünülmektedir. Klinik otoimmun bir hastalık olduğu düşünülmektedir. Klinik semptomlar daha erken olarak hayatın 2. dekadında oluşur. semptomlar daha erken olarak hayatın 2. dekadında oluşur. Küratif tedavisi bilateral adrenalektomidir. Küratif tedavisi bilateral adrenalektomidir.

Makronodüler HiperplaziMakronodüler Hiperplazi : :

Zaman içinde yüksek rezolüsyonlu BT icadı ile Cushing sendromlu Zaman içinde yüksek rezolüsyonlu BT icadı ile Cushing sendromlu bazı hastalarda çapları 0,5 ile 7 cm. arasında değişen bilateral bazı hastalarda çapları 0,5 ile 7 cm. arasında değişen bilateral adrenal nodüllerin varlığı tespit edilmiştir. Muhtemel teori ise adrenal nodüllerin varlığı tespit edilmiştir. Muhtemel teori ise uzun süreli ACTH uyarısının adrenal nodüllere yol açtığı ve uzun süreli ACTH uyarısının adrenal nodüllere yol açtığı ve bazılarının zaman içinde otonomi kazandığı şeklindedir. Yani bazılarının zaman içinde otonomi kazandığı şeklindedir. Yani değişen derecelerde adrenal otonomisi olan heterojen bir hasta değişen derecelerde adrenal otonomisi olan heterojen bir hasta kümesidir. Bu yüzden tedavi her hasta için kişişelleştirilmelidir. kümesidir. Bu yüzden tedavi her hasta için kişişelleştirilmelidir. En önemli karar hastanın ACTH bağımlı olup olmadığıdır. En önemli karar hastanın ACTH bağımlı olup olmadığıdır.

Psikoz

Katarakt Egzoftalmus

Aydede yüz

Peptik ülser

Sentripedal obesiteStrialar

Menstrüel bozukluklar

Kemik kırıkları

OsteoporozKompresyon kırığı

Sırt ağrısıBoy kısalması

Azalmış İnflamatuar cevapYara iyileşmesinde gecikme

Enfeksiyonlara yatkınlık

HiperglisemiHipertansiyon

Doku kalınlığındaazalma

Morarma

Akne , pletore

İncelmiş saç , HirsutizmKlinik ÖzellikleriKlinik Özellikleri

GG : : Glikokortikoit Glikokortikoit

MM : : MineralokortikoMineralokortikoidid

AA : : AndrojenikAndrojenik

P P : : PitüiterPitüiter

Belirti – Bulgu Sıklık (%)

Spesifite (%)

Sensivite (%)

Mekanizma

Aydede yüz – santral obesite 90 71 90 G

Obesite 88 38 3 G

Pletore 85 69 82 G

Libido kaybı 85 G

Hipertansiyon 77 83 39 MG

Hirsutizm 76 71 50 A

Menstruel değişiklik 71 49 72 A

Karbonhidrat intoleransı 67 23 88 G

Halsizlik - kuvvetsizlik 66 93 65 G

Ekimoz 59 94 53 G

Osteoporoz 59 94 26 G

Stria 57 78 46 G

Ödem 56 GM

Depresyon 54 G

Ateroskleroz 52 G

Yağlı ense 51 G

Başağrısı 51 P

Akne 50 76 52 G

Kadınlarda tipik saç dökülmesi 32 A

Böbrek taşı oluşumu 15

Hipokalemi ( K < 3,6 mg/dl ) 96 25 M

Kadınların testesteron fazlalığında maskülinleşmesi

Tanı Tanı ::* * Dikkatli anemnez almaDikkatli anemnez alma ( Oral, parenteral, inhale veya topikal kortikosteroid kullanımı )( Oral, parenteral, inhale veya topikal kortikosteroid kullanımı )* * Fizik muayine Fizik muayine ( Karekteristik özellikler )( Karekteristik özellikler )* * Biyokimyasal testlerBiyokimyasal testler ( Hastadan klinik olarak şüphenilmesine bağımlı )( Hastadan klinik olarak şüphenilmesine bağımlı )** Biyokimyasal tarama Biyokimyasal tarama ( Bazı hastalarda kortizol salınımının periyodik olabileceği ( Bazı hastalarda kortizol salınımının periyodik olabileceği

unutulmamalı )unutulmamalı )** Önce hiperkortizolizm doğrulanmalı … Önce hiperkortizolizm doğrulanmalı …** Ayırıcı tanı ile ilgili spesifik testler daha sonra yapılmalı … Ayırıcı tanı ile ilgili spesifik testler daha sonra yapılmalı …

Hiçbir semptom ve bulgu cushing sendromu için patognomik değildir. Hiçbir semptom ve bulgu cushing sendromu için patognomik değildir. AncakAncak

birden fazla semptom ya da bulgunun eş zamanlı ya da yakın aralıklıbirden fazla semptom ya da bulgunun eş zamanlı ya da yakın aralıklıbaşlaması uyarıcı olmalıdır. başlaması uyarıcı olmalıdır.

Kimler taranmalı ?Kimler taranmalı ? - Hiperkortizolizmin oldukça spesifik belirti ve bulguları olanlar- Hiperkortizolizmin oldukça spesifik belirti ve bulguları olanlar - Endojen kortizol fazlalığının neden olabileceği klinik tanılar konmuş - Endojen kortizol fazlalığının neden olabileceği klinik tanılar konmuş

olanlarolanlar

Tarama testleriTarama testleri : :

** Kortizol diurnal ritmiKortizol diurnal ritmi - - Sabah saat 08:00 – 09:00 plazma kortizolüSabah saat 08:00 – 09:00 plazma kortizolü - - Gece 22:00 – 24: 00 plazma kortüzolüGece 22:00 – 24: 00 plazma kortüzolü - - Uyku kortizolüUyku kortizolü

** 24 Saatlik idrar serbest kortizolü24 Saatlik idrar serbest kortizolü* * Düşük doz deksametazon supresyon testleriDüşük doz deksametazon supresyon testleri - - 1 mg ile1 mg ile - - 2 mg ile2 mg ile

** Tükrük kortizolü Tükrük kortizolü

Kortizol diürnal ritmiKortizol diürnal ritmi : : Normal bireylerde plazma kortizolü, sabah en yüksek ( 10 – 20 microgr/dL ) ve Normal bireylerde plazma kortizolü, sabah en yüksek ( 10 – 20 microgr/dL ) ve gece 22:00 – 24:00 ( < 5 microgr/dL ) arasında uyanıklığın en düşük düzeylerindedir. gece 22:00 – 24:00 ( < 5 microgr/dL ) arasında uyanıklığın en düşük düzeylerindedir. Uykuya daldıktan sonra da düşmeye devam eder ve uykunun yaklaşık 1. saatinde Uykuya daldıktan sonra da düşmeye devam eder ve uykunun yaklaşık 1. saatinde

günün günün en düşük düzeyine ulaşır. Cushing sendromunda bu ritm değişmiştir. Sabah en düşük düzeyine ulaşır. Cushing sendromunda bu ritm değişmiştir. Sabah plazma kortizol düzeyleri normal ya da yüksek olabilirken gece ve uyku kortizollerinin plazma kortizol düzeyleri normal ya da yüksek olabilirken gece ve uyku kortizollerinin artmış olması söz konusudur. Bu test sırasında hasta hospitalize edilmeli ve artmış olması söz konusudur. Bu test sırasında hasta hospitalize edilmeli ve hastane şartlarına alışması için 48 saat beklenmesi gereklidir. Sabah 08:00’ de ve hastane şartlarına alışması için 48 saat beklenmesi gereklidir. Sabah 08:00’ de ve gece 23:00’ de plazma kortizol düzeylerinin ölçülmesi en sık uygulanan yöntemdir.gece 23:00’ de plazma kortizol düzeylerinin ölçülmesi en sık uygulanan yöntemdir.Gece kortizolünün Gece kortizolünün 7,5 microgr/dL7,5 microgr/dL’nin üzerinde olması tanı koydurucudur. Spesifitesi ’nin üzerinde olması tanı koydurucudur. Spesifitesi neredeyse % 100’ lere yakındır. neredeyse % 100’ lere yakındır.

24 Saatlik idrar serbest kortizolü24 Saatlik idrar serbest kortizolü : : Plazma total kortizol düzeyi serbest ve bağlı formu gösterir. 24 saatlik idrarda serbest kortizolPlazma total kortizol düzeyi serbest ve bağlı formu gösterir. 24 saatlik idrarda serbest kortizoldüzeylerinin ölçülmesi değerli bir testtir ve kanda dolaşan serbest kortizolün bir göstergesidir. düzeylerinin ölçülmesi değerli bir testtir ve kanda dolaşan serbest kortizolün bir göstergesidir. Normal seviyeleri laboratuardan laboratuara değişiklik gösterir. Unutulmaması gereken noktaNormal seviyeleri laboratuardan laboratuara değişiklik gösterir. Unutulmaması gereken noktaperiyodik hormonogenezis nedeniyle klinik şüphe varsa 3 kez tekrarlanmalıdır. Renalperiyodik hormonogenezis nedeniyle klinik şüphe varsa 3 kez tekrarlanmalıdır. Renalfonksiyonlardan etkilenir. GFR < 30 ml/dak ise hatalı düşük sonuç verebilir. Kişi fazla sıvı alıpfonksiyonlardan etkilenir. GFR < 30 ml/dak ise hatalı düşük sonuç verebilir. Kişi fazla sıvı alıpfazla idrara çıkarsa hafif ya da orta dereceli yüksek bulunabilir. Hastanın idrarı tam toplamasıfazla idrara çıkarsa hafif ya da orta dereceli yüksek bulunabilir. Hastanın idrarı tam toplamasıönemlidir. Bu amaçla kreatinin bakılması da gerekebilir. önemlidir. Bu amaçla kreatinin bakılması da gerekebilir. Yanlış pozitif sonuç görülebilenler : - Obez hastalar Yanlış pozitif sonuç görülebilenler : - Obez hastalar Normal Üst Sınır Normal Üst Sınır - Depresyonu olanlar - Depresyonu olanlar 80-120 microgr/24 saat80-120 microgr/24 saat - Kronik hastalığı olanlar - Kronik hastalığı olanlar çocuklarda :çocuklarda : - Östrojen kullanımı - Östrojen kullanımı 60 microgr/m2/24 saat60 microgr/m2/24 saat - Fenitoin kullanımı - Fenitoin kullanımı normal normal < 100 - - - 300 > < 100 - - - 300 > cushingcushing Pseudo Pseudo

Deksametazon supresyon testiDeksametazon supresyon testi : : 1 veya 2 mg deksametazon ( 1 veya 2 mg deksametazon ( Dekort tab 0,5 mgDekort tab 0,5 mg ) gece 23:00’ de tek dozda verilir ve ) gece 23:00’ de tek dozda verilir ve sabah saat 08:00’ de plazma kortizol düzeyi ölçülür. Eskiden 5 microgr/dL olan sınır yenisabah saat 08:00’ de plazma kortizol düzeyi ölçülür. Eskiden 5 microgr/dL olan sınır yenikriterlere göre kriterlere göre 1,8 microgr/dlL1,8 microgr/dlL ‘dir.( Sensivite % 95 ) Bu sınırın altında ölçülen değerlerde ‘dir.( Sensivite % 95 ) Bu sınırın altında ölçülen değerlerde cushing sendromu ekarte edilir. Ancak 24 saatlik idrar kortizolü normal değil ise kuşku yine decushing sendromu ekarte edilir. Ancak 24 saatlik idrar kortizolü normal değil ise kuşku yine desürebilir. Klasik 2 mg deksametazon supresyon testinde hastaya 2 gün süresince günde sürebilir. Klasik 2 mg deksametazon supresyon testinde hastaya 2 gün süresince günde 2 mg deksametazon verilir. 2. gün hasta deksametazon kullanırken 24 saatlik idrar toplanır. 2 mg deksametazon verilir. 2. gün hasta deksametazon kullanırken 24 saatlik idrar toplanır. 3. gün sabahı plazma kortizolü ölçülür. Sonuç < 1,8 microgr/dL ise cushing sendromu ekarte3. gün sabahı plazma kortizolü ölçülür. Sonuç < 1,8 microgr/dL ise cushing sendromu ekarteedilir. 24 saatlik idrar sonuçları ise edilir. 24 saatlik idrar sonuçları ise serbest kortizolü < 25 microgr/ 24 saatserbest kortizolü < 25 microgr/ 24 saat,,17 OHKS düzeyleri <4 mg/ 24 saat17 OHKS düzeyleri <4 mg/ 24 saat olmalıdır. olmalıdır.

Tükrük kortizolüTükrük kortizolü : : Gece kortizolünün ölçülmesinin alternatif bir yoludur. Tükrükteki kortizol Gece kortizolünün ölçülmesinin alternatif bir yoludur. Tükrükteki kortizol

konsantrasyonu plazma serbest kortizolü ile paralellik gösterir ve bu düzey tükrük konsantrasyonu plazma serbest kortizolü ile paralellik gösterir ve bu düzey tükrük miktarından bağımsızdır. Oda ısısında 1 hafta stabildir. Kolay , ucuz , non – invaziv miktarından bağımsızdır. Oda ısısında 1 hafta stabildir. Kolay , ucuz , non – invaziv olup sensivitesi oldukça yüksektir. Tarama testi olarak oldukça iyi. İdrar serbest olup sensivitesi oldukça yüksektir. Tarama testi olarak oldukça iyi. İdrar serbest kortizolü ile kombine edildiğinde tanı değeri artar. Özellikle ileri de obez kortizolü ile kombine edildiğinde tanı değeri artar. Özellikle ileri de obez taramasında, çoçuklarda, yaşlılarda ve siklik hiperkortizolizmi göstermede yaralı taramasında, çoçuklarda, yaşlılarda ve siklik hiperkortizolizmi göstermede yaralı olabilir. Saat 23:00’ de ölçümlerde olabilir. Saat 23:00’ de ölçümlerde 3,6 nmol/L3,6 nmol/L sınır olarak alınırsa cushing sınır olarak alınırsa cushing sendromunu normallerden ayırmada duyarlılığı % 92’ ye çıkar. sendromunu normallerden ayırmada duyarlılığı % 92’ ye çıkar.

CRH testiCRH testi : :

Bir çok cushing sendromluda bu teste gerek kalmadan tanı konulmuş olur. Bir çok Bir çok cushing sendromluda bu teste gerek kalmadan tanı konulmuş olur. Bir çok pitüiter ve çok az ektopik ACTH salan tümör CRH verilmesine plazma ACTH ve pitüiter ve çok az ektopik ACTH salan tümör CRH verilmesine plazma ACTH ve kortizol düzeyinde artışla yanıt verir. kortizol düzeyinde artışla yanıt verir. Adrenal cushing sendromlu hastalar ise yanıt Adrenal cushing sendromlu hastalar ise yanıt vermezvermez. Kortikotrop adenomlar CRH reseptörü taşıyabilirler. Böyle bir durum söz . Kortikotrop adenomlar CRH reseptörü taşıyabilirler. Böyle bir durum söz konusu olduğunda CRH uyarısının normale göre artmış bir ACTH cevabı göstereceği konusu olduğunda CRH uyarısının normale göre artmış bir ACTH cevabı göstereceği teorisi söz konusudur. Hafif cushing sendromlu hastalarda diğer tarama testleri ile teorisi söz konusudur. Hafif cushing sendromlu hastalarda diğer tarama testleri ile şüpheye düşüldüğünde işe yarayabilir. Genellikle iyi tolere edilebilen non – invaziv şüpheye düşüldüğünde işe yarayabilir. Genellikle iyi tolere edilebilen non – invaziv bir testtir. % 20 flushing yapabilir. Günün herhangibir saati uygulanabilir. Tek başına bir testtir. % 20 flushing yapabilir. Günün herhangibir saati uygulanabilir. Tek başına faydası sınırlı. ACTH ve kortizol için kan alınır. Daha sonra 1 microgr/ kg veya faydası sınırlı. ACTH ve kortizol için kan alınır. Daha sonra 1 microgr/ kg veya 100 100 microgrmicrogr CRH verilir. 65 dakika sonra tekrar ACTH ve kortizol düzeyi ölçülür. İnferior CRH verilir. 65 dakika sonra tekrar ACTH ve kortizol düzeyi ölçülür. İnferior petrosal sinüs örneklemesinde hipofizer ve ektopik ACTH ayrımında da kullanılır. petrosal sinüs örneklemesinde hipofizer ve ektopik ACTH ayrımında da kullanılır.

00

00

2 test birarada yapılabilir.2 test birarada yapılabilir.

-- Düşük doz Deksametazon Supresyon Testi + CRH testi Düşük doz Deksametazon Supresyon Testi + CRH testi

-- Düşük doz Deksametazon Supresyon Testi + Gece tükrük Düşük doz Deksametazon Supresyon Testi + Gece tükrük kortizolü kortizolü

Düşük Doz Deksametazon Supresyon Testi + CRH Düşük Doz Deksametazon Supresyon Testi + CRH TestiTesti : :

Deksametazon ile supresyon sırasında sadece anormalDeksametazon ile supresyon sırasında sadece anormal

kortikotropların CRH’ ya cevap vereceği teorisine dayanır.kortikotropların CRH’ ya cevap vereceği teorisine dayanır.

Tek olarak yapılan supresyondan testinden daha üstün. Tek olarak yapılan supresyondan testinden daha üstün.

6 saat ara ile 8 doz 0,5 mg deksametazon verilir. 6 saat ara ile 8 doz 0,5 mg deksametazon verilir.

Sonra 1 microgr/ kg CRH IV verilir ve her onbeş dakikada birSonra 1 microgr/ kg CRH IV verilir ve her onbeş dakikada bir

plazma ACTH ve kortizol düzeyine bakılır. plazma ACTH ve kortizol düzeyine bakılır.

> 1,4 microgr/dl serum kortizolü anormal kabul edilir. > 1,4 microgr/dl serum kortizolü anormal kabul edilir.

Tanı Testleri Tanı Testleri : :

* * Plazma ACTH düzeyleriPlazma ACTH düzeyleri

** Yüksek doz deksametazon supresyon testiYüksek doz deksametazon supresyon testi

** CRH testiCRH testi

** İnferior petrozal sinüs örneklemesiİnferior petrozal sinüs örneklemesi

Plazma ACTH ÖlçümüPlazma ACTH Ölçümü : :

Hiperkortizolizmin tanısında yeri yok. Ancak Hiperkortizolizmin tanısında yeri yok. Ancak hiperkortizolizm tanısı konduktan sonra etyolojik nedenin hiperkortizolizm tanısı konduktan sonra etyolojik nedenin saptanmasında yardımcı olur. Özellikle Adrenal kaynaklı saptanmasında yardımcı olur. Özellikle Adrenal kaynaklı sebepleri ACTH’ e bağlı cushing sendromundan ayırmada sebepleri ACTH’ e bağlı cushing sendromundan ayırmada kullanılır. < 5 pg/ml değer baskılanmış anlamına gelir ve kullanılır. < 5 pg/ml değer baskılanmış anlamına gelir ve adrenal nedenler akla gelmelidir. 10 – 15 pg/ml adrenal nedenler akla gelmelidir. 10 – 15 pg/ml arasındaki değerlerde ise ACTH bağımlı cushing arasındaki değerlerde ise ACTH bağımlı cushing sendromu genellikle düşünülmelidir. > 150 pg/ml gibi sendromu genellikle düşünülmelidir. > 150 pg/ml gibi yüksek değerler hipofizer yada ektopik kaynağı akla yüksek değerler hipofizer yada ektopik kaynağı akla getirir. Ektopik olanlarda çok yüksek değerler şaşırtıcı getirir. Ektopik olanlarda çok yüksek değerler şaşırtıcı olmamalıdır. olmamalıdır.

Yüksek Doz Deksametazon Supresyon TestiYüksek Doz Deksametazon Supresyon Testi : : ** Bir gecelik saat 23:00’ de tek doz 8 mg deksametazon verilir ve Bir gecelik saat 23:00’ de tek doz 8 mg deksametazon verilir ve

ertesi sabah saat 08:00’ de plazma kortizolü ölçülür. Bazal değere ertesi sabah saat 08:00’ de plazma kortizolü ölçülür. Bazal değere göre göre % 50% 50 baskılanmabaskılanma ( supresyon sağlanmış ) % 100 spesifite ve ( supresyon sağlanmış ) % 100 spesifite ve %89 sensivite ile cushing hastalığı tanısı koydurur. Ya da%89 sensivite ile cushing hastalığı tanısı koydurur. Ya da

** 6 saat ara ile 2 mg deksametazon 8 doz alınır. ( Yani 2 gün boyunca 6 saat ara ile 2 mg deksametazon 8 doz alınır. ( Yani 2 gün boyunca ))

2. gün ilaç içilirken 24 saatlik idrar da toplanır. 3. gün sabahı plazma 2. gün ilaç içilirken 24 saatlik idrar da toplanır. 3. gün sabahı plazma kortizolü ölçülür. Bazal kortizolde kortizolü ölçülür. Bazal kortizolde % 50 baskılanma% 50 baskılanma supresyon supresyon sağlanmış demektir ve cushing hastalığı tanısı koydurur. Son sağlanmış demektir ve cushing hastalığı tanısı koydurur. Son dönemde 3. günde idrar serbest kortizolünde bazale göre % 90 dönemde 3. günde idrar serbest kortizolünde bazale göre % 90 baskılanma da kriter olarak eklenirse spesifitesini % 100 baskılanma da kriter olarak eklenirse spesifitesini % 100 sensivitesini ise % 83’ e çıkarır. Otonom sürrenal tümörlerde ve sensivitesini ise % 83’ e çıkarır. Otonom sürrenal tümörlerde ve ektopik ACTH sendromunda baskılanma gözlenmez. ektopik ACTH sendromunda baskılanma gözlenmez.

Yanlış pozitif sonuçlar : - Yanlış pozitif sonuçlar : - Akut stres halleriAkut stres halleri - - ObesiteObesite

- - Oral kontraseptif kullanımı , gebelikOral kontraseptif kullanımı , gebelik

- - AlkolizmAlkolizm

- - DepresyonDepresyon

- - Fenitoin, spironolakton, niasin, fenobarbital, Fenitoin, spironolakton, niasin, fenobarbital, quinidinequinidine

İnferior Petrosal Sinüs Örneklemesiİnferior Petrosal Sinüs Örneklemesi : : Biyokimyasal testler pitüiter bir tümörü gösteriyor ancak Biyokimyasal testler pitüiter bir tümörü gösteriyor ancak

hipofizer BT veya gadoliniumlu MR ile kitle hipofizer BT veya gadoliniumlu MR ile kitle gösterilemiyorsa bu teste ihtiyaç doğabilir. Unutulmamalı gösterilemiyorsa bu teste ihtiyaç doğabilir. Unutulmamalı ki, bu tip durumlarda adenom saptanamayacak kadar ki, bu tip durumlarda adenom saptanamayacak kadar küçük olabilir, nadir de olsa hiperplazi olabilir veya ektopik küçük olabilir, nadir de olsa hiperplazi olabilir veya ektopik ACTH salınımı olabilir.ACTH salınımı olabilir.

Periferik venden damar yolu açılır ve branül takılır. 2 adet Periferik venden damar yolu açılır ve branül takılır. 2 adet transfemoral kateter ile sağ ve soldan giriş yapılır ve sağ transfemoral kateter ile sağ ve soldan giriş yapılır ve sağ ve sol inferior petrosal venlere ulaşılır. Periferik venden ve ve sol inferior petrosal venlere ulaşılır. Periferik venden ve inferior petrosal venlerden eş zamanlı kan örnekleri alınır. inferior petrosal venlerden eş zamanlı kan örnekleri alınır. ACTH düzeyleri ölçülür. ACTH düzeyleri ölçülür.

Ardından işlemi daha duyarlı hale getirmek için sonra 1Ardından işlemi daha duyarlı hale getirmek için sonra 1 microgr/ kg CRH microgr/ kg CRH periferik venden verilir. Enjeksiyon sonrası 2. ve 5. periferik venden verilir. Enjeksiyon sonrası 2. ve 5.

dakikadadakikada tekrar kan örnekleri alınır. ACTH düzeyleri ölçülür.tekrar kan örnekleri alınır. ACTH düzeyleri ölçülür. Burada ACTH’ nın yarılanma ömrünün son derece kısa Burada ACTH’ nın yarılanma ömrünün son derece kısa

olduğunuolduğunu unutmayalım !unutmayalım ! Sağ ve sol petrosal venlerden ölçülen ACTH’ nın periferden Sağ ve sol petrosal venlerden ölçülen ACTH’ nın periferden

ölçülen ACTH’ ya oranı ölçülen ACTH’ ya oranı ( IPS / P ) hipofizer cushing sendromunu diğer cushing ( IPS / P ) hipofizer cushing sendromunu diğer cushing

sendromlardan ayırır. sendromlardan ayırır. IPS / P ACTH oranı > 3IPS / P ACTH oranı > 3 ise lezyon hipofizdedir. ise lezyon hipofizdedir. ( CRH verilmeden bu işlem yapılırsa oran > 2 kabul edilir. ( CRH verilmeden bu işlem yapılırsa oran > 2 kabul edilir.

) ) Ayrıca sağ ve sol IPS ACTH düzeyleri arasında Ayrıca sağ ve sol IPS ACTH düzeyleri arasında > 1,4 kat > 1,4 kat

farkfark olması lezyonun hipofizin hangi yarısında olduğunu olması lezyonun hipofizin hangi yarısında olduğunu da gösterebilmektedir. ( % 78 oranında )da gösterebilmektedir. ( % 78 oranında )

Komlikasyonları Komlikasyonları : : - Venöz trombozVenöz tromboz

- Pulmoner emboli- Pulmoner emboli - Kranial sinir felci- Kranial sinir felci

- Beyin sapı - Beyin sapı vasküler hasarıvasküler hasarı

• Deneyimli radyolog Deneyimli radyolog tarafından yapılmalı.tarafından yapılmalı.

• İşlem öncesi DSA İşlem öncesi DSA yapılması başarı oranını yapılması başarı oranını

arttırır.arttırır. Venöz anomali Venöz anomali

oranıoranı % 0,8% 0,8

Cushing Sendromunda LaboratuarCushing Sendromunda Laboratuar PolisitemiPolisitemi LökositozLökositoz LenfopeniLenfopeni EosinopeniEosinopeni

HiperglisemiHiperglisemi HipernatremiHipernatremi HipopotasemiHipopotasemi HipertrigliseridemiHipertrigliseridemi HiperkalsiüriHiperkalsiüri

Kavernöz Sinüs ÖrneklemesiKavernöz Sinüs Örneklemesi : : Kavernöz sinüs, pitüitere petrosal sinüsten daha yakındır. Kavernöz sinüs, pitüitere petrosal sinüsten daha yakındır.

Bu sebeple,Bu sebeple, daha doğru ölçüm yapabilir miyiz mantığı ile geliştirilmiş. daha doğru ölçüm yapabilir miyiz mantığı ile geliştirilmiş.

Ancak Ancak yapılan çalışmalarda IPSS’ ye bir üstünlüğü gözlenmemiş .yapılan çalışmalarda IPSS’ ye bir üstünlüğü gözlenmemiş .

Sintigrafik Yöntemler :Sintigrafik Yöntemler : I 131 ile işaretli kolesterol bileşiği kullanılır. YaniI 131 ile işaretli kolesterol bileşiği kullanılır. Yani

I 131 – 6 Beta – iyodometil norkolesterolI 131 – 6 Beta – iyodometil norkolesterol : : NP – 59NP – 59

Bütün kortikal tabakalar bu radyonüklid ile görüntülenir. Bu Bütün kortikal tabakalar bu radyonüklid ile görüntülenir. Bu sorun oluşturmaz çünkü hangi tabakanın araştırıldığı daha sorun oluşturmaz çünkü hangi tabakanın araştırıldığı daha öncesinde biyokimyasal olarak incelenmiştir. LDL reseptörü öncesinde biyokimyasal olarak incelenmiştir. LDL reseptörü tarafından hücre içine alınır. Esterifiye edilir. Hormon tarafından hücre içine alınır. Esterifiye edilir. Hormon öncülü olarak hücre içinde bekletilir. IV infüzyonla öncülü olarak hücre içinde bekletilir. IV infüzyonla uygulanır. Hasta görüntülenmeye enjeksiyondan sonraki uygulanır. Hasta görüntülenmeye enjeksiyondan sonraki 3.,4.,5. ve 7. günlerde çağrılır. Dikkat edilmesi gereken NP - 3.,4.,5. ve 7. günlerde çağrılır. Dikkat edilmesi gereken NP - 59’ un vücutta dağılımı sırasında iyot serbest kalabilir ve 59’ un vücutta dağılımı sırasında iyot serbest kalabilir ve tiroid tarafından tutulup zarar görmesine neden olabilir. Bu tiroid tarafından tutulup zarar görmesine neden olabilir. Bu nedenle öncesinde potasyum iyodür ile satüre solüsyondan nedenle öncesinde potasyum iyodür ile satüre solüsyondan günde 3 kez birer damla PO verilerek tiroid radyoaktif günde 3 kez birer damla PO verilerek tiroid radyoaktif olmayan iyotla doyurulur. İşlem enjeksiyondan 2 gün önce olmayan iyotla doyurulur. İşlem enjeksiyondan 2 gün önce başlar ve 2 hafta sürer. NP - 59’ un bir kısmı safra ile başlar ve 2 hafta sürer. NP - 59’ un bir kısmı safra ile barsağa eksrete edildiğinden görüntüleme günlerinde barsağa eksrete edildiğinden görüntüleme günlerinde laksatiflerle barsak temizliği sağlanır. laksatiflerle barsak temizliği sağlanır.

ACTH bağımlı cushing sendromunda kullanılmaz. Sintigrafik örnekler : ACTH bağımlı cushing sendromunda kullanılmaz. Sintigrafik örnekler : Unilateral UptakeUnilateral Uptake : Uptake gözlenen adrenalde adenomu düşündürür. : Uptake gözlenen adrenalde adenomu düşündürür.

Karşı adrenal suprese durumdadır. Karşı adrenal suprese durumdadır. Bilateral, asimetrik uptakeBilateral, asimetrik uptake : ACTH bağımlı olmayan makronodüler hiperplazilerde görülür. : ACTH bağımlı olmayan makronodüler hiperplazilerde görülür. Bilateral Uptake YokluğuBilateral Uptake Yokluğu : Adrenokortikal orjinli glukokortikoid salgılayan tümörlerde : Adrenokortikal orjinli glukokortikoid salgılayan tümörlerde

görülür.görülür. Tümör karşı adrenali suprese edecek kadar hormon salgılayabilir ancak Tümör karşı adrenali suprese edecek kadar hormon salgılayabilir ancak

diferansiyasyon kusuru nedeniyle görüntü oluşturacak kadar NP – 59 uptake’ ine diferansiyasyon kusuru nedeniyle görüntü oluşturacak kadar NP – 59 uptake’ ine sahip değildir. sahip değildir.

Pitüiter cushing sendromunda ise hipofizer radyasyon veya bilateral total Pitüiter cushing sendromunda ise hipofizer radyasyon veya bilateral total adrenalektomi sonrasıadrenalektomi sonrası

rekürrens takibinde işe yarar. Her iki adrenal görülüyorsa pitüiter rekürrens düşünülür.rekürrens takibinde işe yarar. Her iki adrenal görülüyorsa pitüiter rekürrens düşünülür. Bir adrenal remnant tanımlanıyorsa total adrenalektomi başarısız olmuş demektir.Bir adrenal remnant tanımlanıyorsa total adrenalektomi başarısız olmuş demektir.

KolesterolKolesterol

PregnenolonPregnenolon 17-OH 17-OH pregnenolonpregnenolon

DehidroepiDehidroepi

androsteronandrosteron Delta5Delta5

AndrostedionAndrostedion

ProgesteronProgesteron 17- OH Progesteron17- OH Progesteron Delta4Delta4

AndrostedionAndrostedion TestosteronTestosteron

11-11-DeoksikortikosteronDeoksikortikosteron

11- 11- DeoksikortizolDeoksikortizol

EstroneEstrone EstrodiolEstrodiol

KortikosteronKortikosteron KortizolKortizol

AldosteronAldosteron

Kolesterol Desmolaz Sistemi20 alfa hidroksilaz, 20-22 Desmolaz

3-Beta Hidroksisteroid Dehidrogenaz

17- alfa Hidroksilaz

21-alfa Hidroksilaz

11-beta Hidroksilaz

Kortikosteroid metiloksidaz tip 2-3

17-20 Desmolaz

17 steroid redüktaz

Aromataz

METİRAPONMETİRAPON

Metirapon TestiMetirapon Testi :: 11- deoksikortizolün kortizole 11- deoksikortizolün kortizole

dönüşümü inhibe olur. Kortizol dönüşümü inhibe olur. Kortizol yapımı azalır, yapımı azalır,

11-deoksikortizolün seviyesi 11-deoksikortizolün seviyesi artar.artar.

Neticede ACTH yapımı armış olur.Neticede ACTH yapımı armış olur. Saat 24:00’de 30 mg/kgSaat 24:00’de 30 mg/kg (maksimum 3 gr.) metirapon(maksimum 3 gr.) metirapon bir kerede verilir. bir kerede verilir. Sabah saat 08:00’de serum Sabah saat 08:00’de serum

kortizol ve 11 deoksikortizol kortizol ve 11 deoksikortizol seviyesi ölçülür.seviyesi ölçülür.

Serum kortizolol düzeyi Serum kortizolol düzeyi < 5 microgr/dl olma şartıyla< 5 microgr/dl olma şartıyla 11 deoksikortizol düzeyi11 deoksikortizol düzeyi için 7 microgr/dl üzerindeki için 7 microgr/dl üzerindeki

değerler normal kabul edilir.değerler normal kabul edilir.

HiperkortizolizmHiperkortizolizm

AnamnezAnamnezFizik muayeneFizik muayene

Plazma bazal kortizolünü ölçPlazma bazal kortizolünü ölç

Plazma bazal kortizolü yüksekPlazma bazal kortizolü yüksek Diürnal ritm bakılabilirDiürnal ritm bakılabilir

1 mg DDDMST1 mg DDDMST

Plazma bazal kortizolüPlazma bazal kortizolü< 1,8 microgr / dl< 1,8 microgr / dl

Plazma bazal kortizolüPlazma bazal kortizolü> 1,8 microgr / dl> 1,8 microgr / dl

NORMALNORMAL 24 saatlik idrarda serbest kortizolü ölç24 saatlik idrarda serbest kortizolü ölç

< 110 microgr / 24 saat< 110 microgr / 24 saat > 110 microgr / 24 saat> 110 microgr / 24 saat

2 günlük DDDMST ( 2 mg / gün )2 günlük DDDMST ( 2 mg / gün )

Plazma kortizolü < 1,8 microgr/dlPlazma kortizolü < 1,8 microgr/dl 24 saatlik idrar serbest kortizolü 24 saatlik idrar serbest kortizolü

< 25 microgr/24 saat< 25 microgr/24 saat24 saatlik idrarda 17 OHKS 24 saatlik idrarda 17 OHKS

< 4 mg/24 saat< 4 mg/24 saat

NORMALNORMAL

Plazma kortizolü >1,8 microgr/dlPlazma kortizolü >1,8 microgr/dl 24 saatlik idrar serbest kortizolü 24 saatlik idrar serbest kortizolü

> 25 microgr/24 saat> 25 microgr/24 saat24 saatlik idrarda 17 OHKS 24 saatlik idrarda 17 OHKS

> 4 mg/24 saat> 4 mg/24 saat

CUSHİNG SENDROMUCUSHİNG SENDROMU

HiperkortizolizmHiperkortizolizm

CUSHİNG SENDROMU ( Etyoloji ? )CUSHİNG SENDROMU ( Etyoloji ? )

YDDMST ( 8 mg / gün – 2 günlük )YDDMST ( 8 mg / gün – 2 günlük )

24 saatlik idrarda 24 saatlik idrarda düşme düşme

Serbest kortizolSerbest kortizol 17 - OHKS 17 - OHKS

% 40% 40

24 saatlik idrarda 24 saatlik idrarda düşme düşme

Serbest kortizolSerbest kortizol 17 - OHKS 17 - OHKS

% 40% 40

Plazma ACTHPlazma ACTH

YüksekYüksek

Ektopik ACTH sendromu ?Ektopik ACTH sendromu ?

Tm araştırTm araştır

VarVar YokYok

Ektopik Ektopik ACTH ACTH

SendromuSendromu* Adrenokortikal * Adrenokortikal

nodüler hiperplazinodüler hiperplazi* Periyodik * Periyodik

hormonogenezishormonogenezis* İlaçlar* İlaçlar

* Depresyon* Depresyon* Atipik Cushing* Atipik Cushing

DüşükDüşük

Sürrenal artışSürrenal artış

BT / USGBT / USG

NormalNormal TM varTM var

17 – KS 17 – KS VeVe

DHEA DHEA düzeyleridüzeyleriölçümüölçümü

17 – KS 17 – KS

Adrenal karsinomAdrenal karsinom

DHEADHEA

Adrenal adenomAdrenal adenom

Cushing HastalığıCushing Hastalığı

Radyolojik – Nörolojik BakıRadyolojik – Nörolojik Bakı

Hipofiz adenomu varHipofiz adenomu var

CushingCushing HastalığıHastalığı

Hipofiz adenomu yokHipofiz adenomu yok

MetiraponMetirapontestitesti

Petrosal sinüsPetrosal sinüs örneklemesiörneklemesi

DeğişmezDeğişmez

Nodüler Nodüler adrenal adrenal

hiperplazihiperplazi17 - OHKS17 - OHKS

CushingCushing HastalığıHastalığı

Hipofizde Hipofizde HipofizHipofiz periferperifer

aynıaynı

EktopikEktopik ACTH ACTH

SendromuSendromu

TedaviTedavi ** Cushing hastalığı tedavisiCushing hastalığı tedavisi :: En seçkin yöntem hipofizer mikrocerrahi ile adenomun çıkartılmasıdır. 2 yöntemi En seçkin yöntem hipofizer mikrocerrahi ile adenomun çıkartılmasıdır. 2 yöntemi

vardır : vardır :

1)1) Endonasal transseptal transsfenoidalEndonasal transseptal transsfenoidal : Daha sık uygulanan tekniktir. Skopi : Daha sık uygulanan tekniktir. Skopi hazırlanır. Hastaya supin pozisyonu verdirilir. Tercihan sağ burun deliğinden girilir ve hazırlanır. Hastaya supin pozisyonu verdirilir. Tercihan sağ burun deliğinden girilir ve mukoza diseke edilir. Endonazal olarak sfenoid sinüsün tabanına ulaşılır. Skopi kontrolü mukoza diseke edilir. Endonazal olarak sfenoid sinüsün tabanına ulaşılır. Skopi kontrolü yapılır. Sfenoid sinüsün rostrumu açılır. Skopi kontrolü altında sellanın tabanına ulaşılır. yapılır. Sfenoid sinüsün rostrumu açılır. Skopi kontrolü altında sellanın tabanına ulaşılır. Taban ve ardından dura açılır. Ve neticede mikrocerrahi olarak adenom boşaltılır. Taban ve ardından dura açılır. Ve neticede mikrocerrahi olarak adenom boşaltılır.

Adenomda cerrahi endikasyon kriterleriAdenomda cerrahi endikasyon kriterleri : : - - Endokrinopati mevcut iseEndokrinopati mevcut ise

-- Göz bulguları olanlar Göz bulguları olanlar

-- Kranial sinir tutuluşu olanlar Kranial sinir tutuluşu olanlar

-- KİBAS bulguları olanlar KİBAS bulguları olanlar

Pitüiter ApopleksiPitüiter Apopleksi : ACİL durumdur. Şiddetli baş ağrısı, görme kaybı ve endokrin : ACİL durumdur. Şiddetli baş ağrısı, görme kaybı ve endokrin

yetmezlik gelişir ! yetmezlik gelişir !

KontraendikasyonlarıKontraendikasyonları : : -- İnvaziv olanlar İnvaziv olanlar

-- Radyolojik sınıflamada grade 4 olanlar Radyolojik sınıflamada grade 4 olanlar

( ( Fungitatif yerleşimli , orta hattın dışında kavernöz sinüse veya temporal loba ulaşım Fungitatif yerleşimli , orta hattın dışında kavernöz sinüse veya temporal loba ulaşım gösterenlergösterenler ) )

-- Sinüs içinde enfeksiyon olanlar Sinüs içinde enfeksiyon olanlar

- - Sinüs anomalisi olanlarSinüs anomalisi olanlar

-- Anevrizma gibi ek patolojileri olanlar … Transkranial müdahale Anevrizma gibi ek patolojileri olanlar … Transkranial müdahale yapılır. yapılır.

2)2) Endoskopik transsfenoidalEndoskopik transsfenoidal : Daha nadir uygulanır.: Daha nadir uygulanır.

** Remisyon oranları mikroadenomlar için Remisyon oranları mikroadenomlar için % 80% 80 civarında, makroadenomlar için ise % 50’ civarında, makroadenomlar için ise % 50’ ninnin

altındadır. Deneyimli ellerde remisyondakilerin %50’ sinde hipoadrenalizm ile birlikte tam biraltındadır. Deneyimli ellerde remisyondakilerin %50’ sinde hipoadrenalizm ile birlikte tam bir tedavi sağlanır. Remisyona giren kalan % 30 hastada ise rezidüel tümör nedeni ile kortizolüntedavi sağlanır. Remisyona giren kalan % 30 hastada ise rezidüel tümör nedeni ile kortizolün normal sirkadien ritmi kaybolur. Klinik iyileşme olmakla birlikte bu grup hastada hastalığınnormal sirkadien ritmi kaybolur. Klinik iyileşme olmakla birlikte bu grup hastada hastalığın tekrarlaması sıktır. tekrarlaması sıktır. Nüks oranı % 10-30Nüks oranı % 10-30’ lar düzeyindedir. Nüks yüzdesi takip süresi uzadıkça’ lar düzeyindedir. Nüks yüzdesi takip süresi uzadıkça artar. 10 yıllık risk yaklaşık % 25’ dir. Cerrahiden 16 -20 yıl sonra bile geçartar. 10 yıllık risk yaklaşık % 25’ dir. Cerrahiden 16 -20 yıl sonra bile geç nüksler görülebilmektedir. Bu da ömür boyu takibin önemini vurgular. nüksler görülebilmektedir. Bu da ömür boyu takibin önemini vurgular.

** Post – op hipoadrenalizmin olması nüks riskini azaltır ancak mutlak değildir. Post – op hipoadrenalizmin olması nüks riskini azaltır ancak mutlak değildir. Yapılan bir çalışmada post - op 2 - 12. hafta kortizol düzeyi < 1,8 microgr/dl olan Yapılan bir çalışmada post - op 2 - 12. hafta kortizol düzeyi < 1,8 microgr/dl olan hastalarda bile nüks oranı %14 olarak saptanmış. hastalarda bile nüks oranı %14 olarak saptanmış.

** Glikokortikoid replasman tedavisinin süresi nüks riski ile ters orantılı bulunmuştur.Glikokortikoid replasman tedavisinin süresi nüks riski ile ters orantılı bulunmuştur. 5 yıllık nüks riski :5 yıllık nüks riski : -- Replasman tedavisini 1 yıldan fazla alanlarda % 3 Replasman tedavisini 1 yıldan fazla alanlarda % 3 - - Replasman tedavisini 1 yıldan az alanlarda % 24 Replasman tedavisini 1 yıldan az alanlarda % 24 -- Replasman tedavisi hiç yapılmayanlarda % 47 olarak bulunmuştur. Replasman tedavisi hiç yapılmayanlarda % 47 olarak bulunmuştur.

Nüksü haber veren veya tespit eden biyokimya testlerinin hiçbiri tam güvenli değildir.Nüksü haber veren veya tespit eden biyokimya testlerinin hiçbiri tam güvenli değildir.

** Post – op 3. günde yapılan düşük doz deksametazon supresyon testinde plazma kortizol Post – op 3. günde yapılan düşük doz deksametazon supresyon testinde plazma kortizol değerideğeri

< 3 microgr/dl ise 5 yıllık remisyon şansı % 93. > 3 microgr/dl ise nüks kaçınılmaz olarak < 3 microgr/dl ise 5 yıllık remisyon şansı % 93. > 3 microgr/dl ise nüks kaçınılmaz olarak hesaplanmıştır. hesaplanmıştır.

** Normalde CRH stimülasyonuna pitüiterin post – op dönemde ACTH ve kortizol cevabı Normalde CRH stimülasyonuna pitüiterin post – op dönemde ACTH ve kortizol cevabı subnormal olmalıdır. Cevap normal olursa rezidü tümör yada nüks habercisidir. subnormal olmalıdır. Cevap normal olursa rezidü tümör yada nüks habercisidir.

** Metirapon testine cevap ta ileride nüks olacağının habercisidir. Erken post – op dönemde Metirapon testine cevap ta ileride nüks olacağının habercisidir. Erken post – op dönemde test sonrası 11- deoksikortizol düzeyi > 350nmol/L ise cerrahi başarısız kabul edilebilir. test sonrası 11- deoksikortizol düzeyi > 350nmol/L ise cerrahi başarısız kabul edilebilir.

Post – op hiperkortizolizmiPost – op hiperkortizolizmi devam eden hastlarda tedavi : devam eden hastlarda tedavi :

** Transsfenoidal cerrahinin tekrarlamasıTranssfenoidal cerrahinin tekrarlaması : Adenom saptanmasa bile : Adenom saptanmasa bile daha geniş rezeksiyon yapılmalı. Remisyon oranı %20-40’ lara düşer.daha geniş rezeksiyon yapılmalı. Remisyon oranı %20-40’ lara düşer. Hipopitüiterizm riski artmıştır. Hipopitüiterizm riski artmıştır.

* * Pitüiter radyasyonPitüiter radyasyon : Alternatif non invaziv tedavidir ancak en iyi ilk : Alternatif non invaziv tedavidir ancak en iyi ilk tedavi değildir. Cerrahi sonrası hormon sekresyonu devam eden, tıbbitedavi değildir. Cerrahi sonrası hormon sekresyonu devam eden, tıbbi tedaviye cevap vermeyen, kavernöz sinüs invazyonu gibi cerrahi tedaviye cevap vermeyen, kavernöz sinüs invazyonu gibi cerrahi olarak kontraendikasyon bulunan hallerde yada lezyonları olarak kontraendikasyon bulunan hallerde yada lezyonları tam çıkarılamayan hastalara önerilir. Ya küçük dozlarda 4-5 haftalıktam çıkarılamayan hastalara önerilir. Ya küçük dozlarda 4-5 haftalık konvansiyonel fraksiyone radyasyon şeklinde yada tek fraksiyondakonvansiyonel fraksiyone radyasyon şeklinde yada tek fraksiyonda stereotaktik radyasyon ( gama knife ) şeklinde uygulanır. Etki için uzunstereotaktik radyasyon ( gama knife ) şeklinde uygulanır. Etki için uzun zaman geçmesi gerekir. ( Yaklaşık 6 ay – 1 yıl gibi bir süre. Buzaman geçmesi gerekir. ( Yaklaşık 6 ay – 1 yıl gibi bir süre. Bu dönemde kortizol düşürücü ilaçlar kullanılabilir... ) dönemde kortizol düşürücü ilaçlar kullanılabilir... ) Yan etkileri : Optik sinir atrofisi ve görme bozukluğu, astrositoma Yan etkileri : Optik sinir atrofisi ve görme bozukluğu, astrositoma gibi sekonder tümör, kognitif fonksiyonlarda azalma, temporal gibi sekonder tümör, kognitif fonksiyonlarda azalma, temporal lob hasarına bağlı epilepsi lob hasarına bağlı epilepsi

Hipofizdeki adenomun çıkartılması sonrası hastalarda Hipofizdeki adenomun çıkartılması sonrası hastalarda adrenokortikal yetmezlikadrenokortikal yetmezlik gelişmektedir ve hipotalamohipofizer gelişmektedir ve hipotalamohipofizer adrenal aksın baskılanmasının düzelmesi bazen aylar almaktadır. adrenal aksın baskılanmasının düzelmesi bazen aylar almaktadır. Bazen de aks hiç düzelmemekte ve ömür boyu glikokortikoid Bazen de aks hiç düzelmemekte ve ömür boyu glikokortikoid replasmanına ihtiyaç duyulabilmektedir. Başarısız cerrahide replasmanına ihtiyaç duyulabilmektedir. Başarısız cerrahide radyoterapi dışında diğer bir alternatif radyoterapi dışında diğer bir alternatif bilateralbilateral adrenelektomiadrenelektomidir. dir. Genellikle başarısız cerrahiden sonra uygulanıp yeterli cevap Genellikle başarısız cerrahiden sonra uygulanıp yeterli cevap alınamazsa ve medikal tedavi de başarısız olursa seçilecek son alınamazsa ve medikal tedavi de başarısız olursa seçilecek son şanslardan biridir. Yine ektopik ACTH salgılayan tümör şanslardan biridir. Yine ektopik ACTH salgılayan tümör çıkarılamaz yada yeri saptanamaz ve uygulanan medikal çıkarılamaz yada yeri saptanamaz ve uygulanan medikal tedaviye cevap alınamaz ise akla gelmelidir. Uzun dönem tedaviye cevap alınamaz ise akla gelmelidir. Uzun dönem komplikasyonu hipofizer tümörün büyüyüp hiperpigmentasyonun komplikasyonu hipofizer tümörün büyüyüp hiperpigmentasyonun zaman içinde gelişmesiyle karakterize zaman içinde gelişmesiyle karakterize Nelson sendromuNelson sendromudur. ( % dur. ( % 40 ) Profilaktik hipofiz radyasyonu bu oranı azaltabilir. 40 ) Profilaktik hipofiz radyasyonu bu oranı azaltabilir. Dezavantajlarından bir diğeri de hastanın iatrojenik olarak Dezavantajlarından bir diğeri de hastanın iatrojenik olarak addison hastası haline dönüşmesi ve ömür boyu glukokortikoid ve addison hastası haline dönüşmesi ve ömür boyu glukokortikoid ve mineralokortikoid tedaviye muhtaç olmasıdır. mineralokortikoid tedaviye muhtaç olmasıdır.

Hipofizektomi Hipofizektomi mobiditesi ve mortalitesi çok mobiditesi ve mortalitesi çok yüksekyüksek

olduğundan son yıllarda uygulanmamaktadırolduğundan son yıllarda uygulanmamaktadır..

* Adrenal cushing sendromu tedavisi * Adrenal cushing sendromu tedavisi :: Adrenal adenomda tam iyileşme sağlar. Genellikle Adrenal adenomda tam iyileşme sağlar. Genellikle posteriorposterior retroperitoneal retroperitoneal

yaklaşımla çıkarılırlar. Son dönemde daha az invaziv olan laporoskopikyaklaşımla çıkarılırlar. Son dönemde daha az invaziv olan laporoskopik

yöntem de uygulama alanına girmiştir. Unutulmaması gereken noktayöntem de uygulama alanına girmiştir. Unutulmaması gereken nokta

adenom veya karsinomda adenom veya karsinomda kontralateral adrenal bezkontralateral adrenal bez, ACTH inhibisyonu, ACTH inhibisyonu

etkisi ile supresse halde olduğu için etkisi ile supresse halde olduğu için atrofikatrofiktir. Hasta sanki addison hastasıtir. Hasta sanki addison hastası

ameliyata alınıyormuş gibi değerlendirilmelidir. ameliyata alınıyormuş gibi değerlendirilmelidir. Post – op normalPost – op normal

fonksiyonunu görmesi aylar hatta kimi vakalarda yılları bulabilirfonksiyonunu görmesi aylar hatta kimi vakalarda yılları bulabilir. .

Malign tümörler tanı anında sıklıkla invaziv olup metastazlarla geldiğindenMalign tümörler tanı anında sıklıkla invaziv olup metastazlarla geldiğinden

tam rezeksiyon sıklıkla mümkün olamamaktadır. Prognozun kötü olduğutam rezeksiyon sıklıkla mümkün olamamaktadır. Prognozun kötü olduğu

daha önce vurgulanmıştı. Metastaz olsa bile kitlenin cerrahi yolladaha önce vurgulanmıştı. Metastaz olsa bile kitlenin cerrahi yolla

uzaklaştırılması prognozu iyileştirmektedir. Hormon yapan tümörlerdeuzaklaştırılması prognozu iyileştirmektedir. Hormon yapan tümörlerde

tümör küçültme cerrahisi uygulanabilmektedir. Yaşam süresine etkisi çoktümör küçültme cerrahisi uygulanabilmektedir. Yaşam süresine etkisi çok

etkin olmasa da adrenolitik etkili olan ve kortizol sentezini durduranetkin olmasa da adrenolitik etkili olan ve kortizol sentezini durduran

mitotan mitotan kullanılabilir. 8 – 10 mg/gün 3 dozda verilebilir. Etkinliği idrar vekullanılabilir. 8 – 10 mg/gün 3 dozda verilebilir. Etkinliği idrar ve

plazma kortizol seviyeleri ile takip edilebilir. Mitotanla birlikte plazma kortizol seviyeleri ile takip edilebilir. Mitotanla birlikte glukokortikoid glukokortikoid

ve mineralokortikoid eklenmesi gerekir. Son zamanlarda yüksek cerrahi ve mineralokortikoid eklenmesi gerekir. Son zamanlarda yüksek cerrahi riski olanriski olan

hastalarda tümörün transkateter adrenal arter ile embolizasyonu hastalarda tümörün transkateter adrenal arter ile embolizasyonu yapılabilmektedir… yapılabilmektedir…

Adrenalektomi operasyonlarında uygulanan protokolAdrenalektomi operasyonlarında uygulanan protokol

Pre Op Saat 19:00 75 mg hidrokortizon ( HK )

IM

Operasyon günü

Saat 17:00 24 saatte Saat 19:00

75 mg HK % 5 Dextroz 2500 cc % 0,9 Nacl 500 cc Her 750 cc içine 75 mg HK 37,5 mg HK

IM IV İnf IM

Post - Op Saat 07:00 50 mg HK IM 1. gün 2. gün 3. gün 4. gün 5. gün 6. gün

24 saatte Saat 19:00 Saat 07:00 24 saatte Saat 19:00 Saat 07:00 Saat 19:00 Saat 08 , 12, 16, 20:00’ da Saat 07:00 Saat 19:00 Saat 08, 12, 16, 20:00’ da Saat 08:00 Saat 08, 12, 16, 20:00’ da Saat 08:00 Saat 08, 12, 16, 20:00’ da

% 5 Dextroz 2500 cc. % 09 Nacl 500 cc Her 750 cc içine 25 mg HK 25 mg HK 37,5 mg HK % 5 Dextroz 1500 cc % 09 Nacl 500 cc Her 500 cc. İçinde 25 mg HK 25 mg HK 25 mg HK 25 mg HK 10-20 mg HK 25 mg HK 25 mg HK 10-20 mg HK 0,1-0,2 mg Fludrokortizon 10-20 mg HK 0,1-0,2 mg Fludrokortizon 5-10 mg HK

IV İnf IM IM IV İnf IM IM IM Oral IM IM Oral Oral Oral Oral Oral

* Adrenal Hiperplazi* Adrenal Hiperplazi tedavisitedavisi :: Kaynak bulunamaz ise glukokortikoid aşırılığı adrenelektomi ile giderilir. Kaynak bulunamaz ise glukokortikoid aşırılığı adrenelektomi ile giderilir.

ACTH’ ye bağlı olmayan mikronodüler ve makronodüler hiperplazilerdeACTH’ ye bağlı olmayan mikronodüler ve makronodüler hiperplazilerde

bilateral adrenelektomi önerilmektedir. bilateral adrenelektomi önerilmektedir.

* Ektopik ACTH sendromu tedavisi* Ektopik ACTH sendromu tedavisi : : Primer tedavi hormon yapan tümörün çıkartılmasıdır. Bening tümörlerdePrimer tedavi hormon yapan tümörün çıkartılmasıdır. Bening tümörlerde

eğer primer odak gösterilemiyorsa bilateral adrenelektomi eğer primer odak gösterilemiyorsa bilateral adrenelektomi önerilmektedir.önerilmektedir.

Metastazlarla seyreden hastada steroid aşırılığı ve primer olayın Metastazlarla seyreden hastada steroid aşırılığı ve primer olayın tedavisitedavisi

gereklidir. Steroid sentezini bloke eden ilaçlar ( ketakonazol, metirapon,gereklidir. Steroid sentezini bloke eden ilaçlar ( ketakonazol, metirapon,

aminoglutemid ) yararlı olabilir. aminoglutemid ) yararlı olabilir.

* Medikal Tedavi * Medikal Tedavi : :

Cerrahiye hazırlık için, cerrahi için uygun olmayan Cerrahiye hazırlık için, cerrahi için uygun olmayan yada cerrahinin yeterli olmadığı vakalarda yada cerrahinin yeterli olmadığı vakalarda radyoterapinin etkisini beklerken yada hastanın radyoterapinin etkisini beklerken yada hastanın fiziksel / psikiatrik durumu kortizol düzeylerinin hızla fiziksel / psikiatrik durumu kortizol düzeylerinin hızla kontrolünü gerektirdiğinde uygulanır. kontrolünü gerektirdiğinde uygulanır.

Metirapon ve ketokonazol klinik olarak etkinliği Metirapon ve ketokonazol klinik olarak etkinliği kanıtlanmışen faydalı ilaçlardır. Birlikte kanıtlanmışen faydalı ilaçlardır. Birlikte kullanıldıklarında sinerjik etki gösterirler. kullanıldıklarında sinerjik etki gösterirler.

Aminoglutemid yan etkileri ve sınırlı etkisi nedeni ile Aminoglutemid yan etkileri ve sınırlı etkisi nedeni ile tercih edilmez. tercih edilmez.

MitotaneMitotane : : Adrenal bezinAdrenal bezin zona fasikulata ve zona retikülaris tabakalarında sitotoksikzona fasikulata ve zona retikülaris tabakalarında sitotoksik etki gösteren bir insektisit türevidir. Özelliklle tümörlerde kullanılır.3*1 kullanımı ile 8-etki gösteren bir insektisit türevidir. Özelliklle tümörlerde kullanılır.3*1 kullanımı ile 8-10 mg ‘a kadar yükseltilebilir. Etkinliği plazma ve idrar kortizol seviyelerinin takibi ile 10 mg ‘a kadar yükseltilebilir. Etkinliği plazma ve idrar kortizol seviyelerinin takibi ile yapılır. Mitotanla birlikte hastaya glukokortikoid bazen de mineralokortikoid eklemek yapılır. Mitotanla birlikte hastaya glukokortikoid bazen de mineralokortikoid eklemek gerekir. Yan etkisi : SSS depresyonu tremor , deri ve gastrointestinal bozukluklar, gerekir. Yan etkisi : SSS depresyonu tremor , deri ve gastrointestinal bozukluklar, hiperkolesterolemi hiperkolesterolemi

AminoglutethimideAminoglutethimide : : KolesterolünKolesterolün pregnolona dönüşümünü sağlayan P-450 SCC’yipregnolona dönüşümünü sağlayan P-450 SCC’yi inhibe eder. Aslında antikonvülzan bir ilaçtır.inhibe eder. Aslında antikonvülzan bir ilaçtır. Mineralokortikoid sentezi de engellenirMineralokortikoid sentezi de engellenir. . Sonuçta ACTH artar. Otonom sekresyonlu Cushing sendromunda , adrenokortikal Sonuçta ACTH artar. Otonom sekresyonlu Cushing sendromunda , adrenokortikal kanserlerde ketokonazol ile birlikte ve meme kanserinde deksamethazone ile birlikte kanserlerde ketokonazol ile birlikte ve meme kanserinde deksamethazone ile birlikte kullanılabilir. Dozu : 250-500 mg/2-4 kez/günkullanılabilir. Dozu : 250-500 mg/2-4 kez/gün

Metyrapone ( SU4885 )Metyrapone ( SU4885 ) : :11 deoksikortizolden kortizol oluşumunu 11 deoksikortizolden kortizol oluşumunu katalize edenkatalize eden P-450 C11P-450 C11’ i inhibe eder.’ i inhibe eder. Aldosteron sentezi de engellenirAldosteron sentezi de engellenir. Adrenal androjen ön. Adrenal androjen ön ürünleri ürünleri

artar. Adrenal tümör , ektopik ACTH ve adrenal hiperplazide kullanılabilir. Enartar. Adrenal tümör , ektopik ACTH ve adrenal hiperplazide kullanılabilir. En önemli önemli kullanım alanı hipotalamokullanım alanı hipotalamo hipofizer adrenal aksın fonksiyonel değerlendirilmesidirhipofizer adrenal aksın fonksiyonel değerlendirilmesidir. . Hiperkortizolemide tedavide yakından takip edilmez ise hipoadrenalizme yol açabilir. Hiperkortizolemide tedavide yakından takip edilmez ise hipoadrenalizme yol açabilir. Yan etkisi : Su ve Tuz tutulumu , hirsütizm , baş dönmesi ,Yan etkisi : Su ve Tuz tutulumu , hirsütizm , baş dönmesi , gastrointestinal gastrointestinal bozukluklardır.bozukluklardır.

Ketokonazole :Ketokonazole : Anti fungal imidazol derivesi bir antisteroidogenik etkili ilaçtır.Anti fungal imidazol derivesi bir antisteroidogenik etkili ilaçtır. P- P- 450450 C11 ve P-450 SCC inhibisyonuC11 ve P-450 SCC inhibisyonu yapıp, non selektif olarak adrenal ve gonadal steroid yapıp, non selektif olarak adrenal ve gonadal steroid sentezini bloke eder. 200 mg*4/gün dozunda uygulanır. Hepatotoksik etkisi vardır. sentezini bloke eder. 200 mg*4/gün dozunda uygulanır. Hepatotoksik etkisi vardır.

Etodimate Etodimate :: Yoğun bakımlarda mekanik ventilatörlerde kullanılan anestetik bir ilaçtır.Yoğun bakımlarda mekanik ventilatörlerde kullanılan anestetik bir ilaçtır. Asıl etkisiniAsıl etkisini 11- beta hidroksilasyonu engelliyerek11- beta hidroksilasyonu engelliyerek yapar.Ancak yüksek dozlarda P-450 yapar.Ancak yüksek dozlarda P-450 SCC’de engellenir. Acil durumlarda oral yolla kullanılamaz ise subhipnotik dozlarda 3,5 SCC’de engellenir. Acil durumlarda oral yolla kullanılamaz ise subhipnotik dozlarda 3,5 mg/saat devamlı IV infüzyon şeklinde verilebilir.mg/saat devamlı IV infüzyon şeklinde verilebilir.

Mifepritone ( RU 486 )Mifepritone ( RU 486 ) : : Steroidogenezisi engellemez amaSteroidogenezisi engellemez ama glukokortikoid veglukokortikoid ve progestogenlerin reseptör antagonistiprogestogenlerin reseptör antagonisti olarak çevresel etkileri antagonize eder. olarak çevresel etkileri antagonize eder.

KolesterolKolesterol

PregnenolonPregnenolon 17-OH 17-OH pregnenolonpregnenolon

DehidroepiDehidroepi

androsteronandrosteron Delta5Delta5

AndrostedionAndrostedion

ProgesteronProgesteron 17- OH Progesteron17- OH Progesteron Delta4Delta4

AndrostedionAndrostedion TestosteronTestosteron

11-11-DeoksikortikosteronDeoksikortikosteron

11- 11- DeoksikortizolDeoksikortizol

EstroneEstrone EstrodiolEstrodiol

KortikosteronKortikosteron KortizolKortizol

AldosteronAldosteron

Kolesterol Desmolaz Sistemi20 alfa hidroksilaz, 20-22 Desmolaz

3-Beta Hidroksisteroid Dehidrogenaz

17- alfa Hidroksilaz

21-alfa Hidroksilaz

11-beta Hidroksilaz

Kortikosteroid metiloksidaz tip 2-3

17-20 Desmolaz

17 steroid redüktaz

Aromataz

KETAKANOZOL kullanımındaKETAKANOZOL kullanımındaenzim inhibisyon alanlarıenzim inhibisyon alanları

KolesterolKolesterol

PregnenolonPregnenolon 17-OH 17-OH pregnenolonpregnenolon

DehidroepiDehidroepi

androsteronandrosteron Delta5Delta5

AndrostedionAndrostedion

ProgesteronProgesteron 17- OH Progesteron17- OH Progesteron Delta4Delta4

AndrostedionAndrostedion TestosteronTestosteron

11-11-DeoksikortikosteronDeoksikortikosteron

11- 11- DeoksikortizolDeoksikortizol

EstroneEstrone EstrodiolEstrodiol

KortikosteronKortikosteron KortizolKortizol

AldosteronAldosteron

Kolesterol Desmolaz Sistemi20 alfa hidroksilaz, 20-22 Desmolaz

3-Beta Hidroksisteroid Dehidrogenaz

17- alfa Hidroksilaz

21-alfa Hidroksilaz

11-beta Hidroksilaz

Kortikosteroid metiloksidaz tip 2-3

17-20 Desmolaz

17 steroid redüktaz

Aromataz

AMİNOGLUTEMİD kullanımındaAMİNOGLUTEMİD kullanımındaenzim inhibisyon alanlarıenzim inhibisyon alanları

Olgu SunumuOlgu Sunumu 1 170 yaşında erkek hasta ,70 yaşında erkek hasta ,

ŞikayetiŞikayeti : 5 ay içinde gelişen giderek artan halsizlik ve güçsüzlük, sık idrara çıkma, : 5 ay içinde gelişen giderek artan halsizlik ve güçsüzlük, sık idrara çıkma, ağız kuruluğuağız kuruluğu

Son bir aydır desteksiz yürüyemez hale gelmiş. Son bir aydır desteksiz yürüyemez hale gelmiş.

3 ay önce prostatizm şikayetleri ile yapılan tetkikler sonucu ameliyat kararı alınmış. 3 ay önce prostatizm şikayetleri ile yapılan tetkikler sonucu ameliyat kararı alınmış. Pre – op bakıda kan şekerinin yüksek olduğu ve diabet hastası olabileceği söylenmiş. Pre – op bakıda kan şekerinin yüksek olduğu ve diabet hastası olabileceği söylenmiş. Operasyon esnasında prostat kanseri ile uyumlu görünüm ve çevre invazyonu Operasyon esnasında prostat kanseri ile uyumlu görünüm ve çevre invazyonu saptanması sonrası inoperatif kabul edilmiş ve bilateral orşiektomi uygulanmış. saptanması sonrası inoperatif kabul edilmiş ve bilateral orşiektomi uygulanmış. Prostat dokusundan biopsi alınarak operasyon sonlandırılmış. Prostat dokusundan biopsi alınarak operasyon sonlandırılmış.

Sonuç : Adenokarsinom alfuzosin ve bicalutamid tedavisi Sonuç : Adenokarsinom alfuzosin ve bicalutamid tedavisi başlanmış… başlanmış…

ÖzgeçmişiÖzgeçmişi : 1 yıldır Hipertansiyon (+): 1 yıldır Hipertansiyon (+)

Fizik MuayinesiFizik Muayinesi : TA : 170/100 mmHg , Solunum : 16/dk, KN : 108/dk ritmik VI : 37’C : TA : 170/100 mmHg , Solunum : 16/dk, KN : 108/dk ritmik VI : 37’C

Boy : 165 cm, Ağırlığı : 70 kg BKİ : 27,3 kg/m2Boy : 165 cm, Ağırlığı : 70 kg BKİ : 27,3 kg/m2

Sentripedal obesite (+) Pletora (+) incelmiş cilt ve hiperpigmentasyon (+), ekimoz (+) Sentripedal obesite (+) Pletora (+) incelmiş cilt ve hiperpigmentasyon (+), ekimoz (+)

boyun bölgesinde akantozis nigrikans (+), kaslarda atrofi (+), alt ekstremite güç boyun bölgesinde akantozis nigrikans (+), kaslarda atrofi (+), alt ekstremite güç kaybı (+)kaybı (+)

BiokimyaBiokimya : Şiddetli Hipokalemi (+) , 24 saatlik idrarda K atılımı : 65mEq/gün : Şiddetli Hipokalemi (+) , 24 saatlik idrarda K atılımı : 65mEq/gün

KCL infüzyonu ve ardında oral potasyum ile spiranolakton tedavisi uygulanıyor.KCL infüzyonu ve ardında oral potasyum ile spiranolakton tedavisi uygulanıyor.

Daha sonra insülin ve valsartan tedavisi ekleniyor.Daha sonra insülin ve valsartan tedavisi ekleniyor.

Lökositozu olan hastanın CRP değeri 0,35 mg/dl saptandı. Ateşi olmayan hastanın Lökositozu olan hastanın CRP değeri 0,35 mg/dl saptandı. Ateşi olmayan hastanın periferik yaymasında polimorfonükleer lökosit artışı, lenfopeni ve eozinopeni saptandı. periferik yaymasında polimorfonükleer lökosit artışı, lenfopeni ve eozinopeni saptandı.

Kan gazı değerlendirmesinde metabolik alkaloz tespit edildi. Kan gazı değerlendirmesinde metabolik alkaloz tespit edildi.

Başvuru Normal değerler Hb ( gr/dl) 13,3 12-17 Hct ( % ) 40,4 42-52

Lökosit ( /µL ) 16,700 4,800 – 10,800 MCV ( fL ) 92,7 80 – 94

Trombosit ( /µL ) 204,000 130,000 – 400,000 Sedim ( mm/saat ) 20 - Glukoz ( mg/dL ) 211 70-110

BUN ( mg/dL ) 25 7-21 Cre ( mg/dL ) 0,9 0,3-1,5 Na ( mg/dL ) 147 137-145 K ( mg/dL ) 1,7 3,6-5 Cl ( mg/dL ) 96 100-126

Total/direkt bilirubin ( mg/dL ) 0,9/0,2 0,2-1,3 / 0-0,4 Alt ( U/L ) 25 5-72

AST ( U/L ) 71 5-40 ALP ( U/L ) 75 32-126 CA (mg/dl) 8,9 8,4-10,2

Fosfor ( mg/dl ) 2,3 2,5-4,5 LDH ( U/L ) 1017 240-480

Ürik asit ( mg/dl ) 6 3-7 Albumin ( gr/dl ) 2,4 3,5-5,5

pH 7,62 7,35 – 7,45 HCO3 ( mEq/L ) 61,2 24-27

Saat 08:00’daki plazma Saat 08:00’daki plazma kortizol düzeyi : 44,58 microgr/dLkortizol düzeyi : 44,58 microgr/dL ve ve ACTH düzeyi 109 ACTH düzeyi 109 pg/mlpg/ml olarak saptandı. olarak saptandı.

24 saatlik idrardaki serbest kortizol değeri ise 300 microgr/24 saat24 saatlik idrardaki serbest kortizol değeri ise 300 microgr/24 saat idi. idi.

* Mevcut bulgularla cushing sendromu tanısı kondu. * Mevcut bulgularla cushing sendromu tanısı kondu. Daha sonra düşük doz deksametazon supresyon testleri uygulandı.Daha sonra düşük doz deksametazon supresyon testleri uygulandı. Sonuçta kortizol düzeyleri hiç baskılanamadı. Sonuçta kortizol düzeyleri hiç baskılanamadı.

ANEMNEZ + KLİNİK + LABORATUAR TESTLERİANEMNEZ + KLİNİK + LABORATUAR TESTLERİ

ACTH bağımlı Cushing SendromuACTH bağımlı Cushing Sendromu

Yapılan yüksek doz deksametazon supresyon testine de cevap alınamaması ve Yapılan yüksek doz deksametazon supresyon testine de cevap alınamaması ve hipofiz MR’ın normal saptanması üzerine hipofiz kaynaklı cushing sendromundan hipofiz MR’ın normal saptanması üzerine hipofiz kaynaklı cushing sendromundan uzaklaşıldı.uzaklaşıldı.

Ektopik ACTH sendromuEktopik ACTH sendromu

Öncelikle prostat adenokarsinomu tanısı konulan preparatlara immunhistokimyasal Öncelikle prostat adenokarsinomu tanısı konulan preparatlara immunhistokimyasal ACTH boyaması yapıldı. Kuvvetli ACTH pozitif sonuç verdiği görüldü. ACTH boyaması yapıldı. Kuvvetli ACTH pozitif sonuç verdiği görüldü.

Prostat Adenokarsinomuna bağlı ektopik ACTH sendromu Prostat Adenokarsinomuna bağlı ektopik ACTH sendromu

Olgu sunumu 2Olgu sunumu 223 yaşında erkek hasta ,23 yaşında erkek hasta , Şikayeti Şikayeti :: Halsizlik , kilo alımı, stria gelişimi ve hipertansiyon saptanması Halsizlik , kilo alımı, stria gelişimi ve hipertansiyon saptanması

Yüksek doz deksametazon supresyon testiYüksek doz deksametazon supresyon testi ile birlikte ile birlikte hipofiz hipofiz görüntülenmesinde saptanan görüntülenmesinde saptanan bilateral adenombilateral adenom görünümü ile Cushing hastalığı tanısı konuyor. görünümü ile Cushing hastalığı tanısı konuyor.

Petrosal sinüs örneklemesiPetrosal sinüs örneklemesi deneniyor.. Lateralizan bulgu saptanmıyor.. deneniyor.. Lateralizan bulgu saptanmıyor.. Ancak tetkikin optimal kalitede yapılamaması nedeniyle güvenilir bulunmuyor ve hipofizerAncak tetkikin optimal kalitede yapılamaması nedeniyle güvenilir bulunmuyor ve hipofizer müdahale planlanıyor… müdahale planlanıyor… Operasyonda soldaki adenom eksize ediliyor, ancak sağdaki adenoma dokunulamıyor.Operasyonda soldaki adenom eksize ediliyor, ancak sağdaki adenoma dokunulamıyor. Alınan materyalde immün boyama yapılıyor. Sonuç negatif bulunuyor.Alınan materyalde immün boyama yapılıyor. Sonuç negatif bulunuyor.

Hastanın remisyona girmediği görülerek 2. kez hipofizer operasyon planlanıyor… Hastanın remisyona girmediği görülerek 2. kez hipofizer operasyon planlanıyor…

Ancak bu girişimde de adenom yeterli düzeyde alınamıyor.Ancak bu girişimde de adenom yeterli düzeyde alınamıyor. Bu aşamada tekrar değerlendirilen hastanın Bu aşamada tekrar değerlendirilen hastanın sol akciğer alt lob anterobazal segmentindesol akciğer alt lob anterobazal segmentinde 12*14 mm. boyutlarında solit lezyon12*14 mm. boyutlarında solit lezyon saptanıyor. saptanıyor. In – 111 Octreotide sintigrafisiIn – 111 Octreotide sintigrafisi yapılıyor. Ancak tutulum saptanmıyor… yapılıyor. Ancak tutulum saptanmıyor… Yine de ektopik ACTH salgılayan tümör olasılığı göz önüne alınarak pulmonerYine de ektopik ACTH salgılayan tümör olasılığı göz önüne alınarak pulmoner müdahale planlanıyor… müdahale planlanıyor… Sol alt lobektomi materyalinin patolojik incelemesinde multipl tipik karsinoid alanlarıSol alt lobektomi materyalinin patolojik incelemesinde multipl tipik karsinoid alanları saptanıyor. Lezyonlar ACTH immun boyası ile boyanıyor. Sonuç kuvvetli pozitif saptanıyor.saptanıyor. Lezyonlar ACTH immun boyası ile boyanıyor. Sonuç kuvvetli pozitif saptanıyor. Hasta en son yapılan operasyon sonrası remisyona giriyor ve 9 aylık izlem boyunca halenHasta en son yapılan operasyon sonrası remisyona giriyor ve 9 aylık izlem boyunca halen remisyonda …remisyonda …

Sabrınız için teşekkürler . . .Sabrınız için teşekkürler . . .