cursuri 4,5

Teoria cromozomială a eredităţii Thomas Hunt Morgan

Drosophila melanogaster• 1. Asezarea liniara a genelor pe cromozomi

• 2. Transmiterea inlantuita a genelor la urmasi-fenomen numit linkage.

• 3. Schimbul reciproc de gene intre cromozomii omologi (crossing-over )

Gena are trei caracteristici de bază:

• - unitate funcţională • - unitate mutaţională• - unitate de recombinare

• Genele prezintă diferite dimensiuni care variază de la 1000 pb la câteva sute de mii de pb.

Categoria Exemple Dimensiunile genei , kb

Dimensiunile ARNm, kb

Numărul intronilor

Gene mici α-globina β-globinaInsulina

0,8 1,5 1,7

0,5 0,6 0,4

2 22

Gene medii Factorul IX de coagulare Catalaza

34,0

34,0

2,8

1,6

7

12

Gene mari Fenilalaninhidrixilaza 90 2,4 12

Gene gigante

Factorul VIII de coagulare Tireoglobulina

186,0~300,0

9 8,7

2636

Gene supergigante

Distrofina ~2000,0 16,0 60

• Locus: Xp21.2• Contine: 2.4 Mb.• Cca 0.1% din genomul

uman• 79 de exoni• Proteina contine: 3685

de aminoacizi

Gena distrofinei (DMD)

Cuplu alelic Alele - forme alternative ale unei gene, situate in acelasi locus pe

cromozomii omologi si care contin informatii pentru acelasi caracter.

Homozigot-heterozigot

Alele multiple

Locus1Possible Alleles: A1,A2

Locus2Possible Alleles: B1,B2,B3

•O genă poate suferi însă mai multe mutaţii diferite cu efecte fenotipice variate dar limitate la acelaşi caracter; rezultă variante alelice diferite sau alele multiple iar fenomenul se numeşte polialelie.

A B

A B

Gene sintenice

Gene nealele

• localizate în loci diferiţi ai cromozomilor; • controlează caractere diferite; • se transmit: - în bloc – înlănţuit dacă se află pe acelaşi

cromozom (grup de înlănţuire sau haplotip);

- independent – dacă se află pe cromozomi diferiţi;

Genele alele

•localizate în loci identici pe cromozomi omologi; •controlează acelaşi caracter sau formealternative ale aceluiaşi caracter; •se pot prezenta în mai multe forme moleculare diferite – polialelism; •în genotip, la o persoană, sunt prezente numai 2 alele – o pereche sau 1 alelă - genele localizate pe X şi pe Y la bărbaţi;

13

• Interacţiuni alelicealelice;

• Interacţiuni non-alelicenon-alelice;

INTERACTIUNI GENICEINTERACTIUNI GENICE

INTERACTIUNILE DINTRE GENE ALELE

Interactiunea intre genele alele se manifesta prin relatii de :

• dominanta• recesivitate • codominanta

15

Interacţiuni alelicealelice;

• Dominanţă-recesivitate.Dominanţă-recesivitate.


A > 0

Genotip FenotipAntigen Anticorpi Grup

sanguinAAA0BBBO

A

B

Β

α

A

B

00 H α şi β 0

16

Interacţiuni alelicealelice; CodominanţăCodominanţă.


A = BGenotip Fenotip

Antigen Anticorpi Grup sanguinAA A β A

AB A şi B AB

BB B α B

17

Interacţiuni non-alelicenon-alelice;• epistazieepistazie

– Expresia fenotipică a unei perechi de gene (epistatice) poate influenţainfluenţa acţiunea altei perechi de gene nealele (hipostatice);

linkage- Gene nealele de pe acelasi cromozom se transmit

la descendenti impreuna


Interactiunea intre genele nealele

A. Epistazia

Genotipuri ale locusului H

Produşi genici ai locusului H

Genotipuri AB0 Produşi genici ai alelelor locusului AB0(antigeni eritrocitari)

Precursorul substanţei H(glicolipid) HH Substanţa H IAIA sau IAIO

IBIB sau IBIOAntigen AAntigen B

Hh Substanţa H IAIB

IOIOAntigen A si B,Substanţa H rămâne nemodificată, nu apar antigeni A si B

hh Absent IAIA sau IAIO

IBIB sau IBIO

IAIB

IOIO

Nici unul,Sânge de tip Bombaynu există substanţa H spre a fi convertită

Interacţiunea dintre alelele locusului genic pentru substanţa H şi alelele locusului genic ABO

Transmiterea ereditară a tipurilor de grupe de sânge ABO în interacţie cu locusul genic Bombay se realizează după următoarea schemă:

• PărinţiFenotip- sânge Bombay X Sânge de tip OGenotip- hh IAIB HH IOIO• Descendenţa posibilăGenotip- Hh IAIO sau Hh IBIOFenotip- Sânge de tip A Sânge de tip B

Stabilirea unor relaţii (grupe) de înlănţuire între gene şi, deci, caractere este foarte importantă în genetica medicală. Se urmăreşte transmiterea unor caractere patologice în comun cu un caracter normal. Caracterul normal serveşte ca marker (indicator) a unei patologii

Ex. grupe de înlănţuire: • - Rh şi eliptocitoză (eritrocite cu formă

eliptică); • - AB0 şi xeroderma

pigmentosum (XP- cancere cutanate multiple );

B. Inlantuirea genica (linkage)

Segregare independenta InlantuireSegregare independenta Inlantuire•Dacă cei doi loci D şi M sunt situaţi foarte aproape unul de altul ei au tendinţa de a se transmită împreună (linkage), formând două tipuri de gameţi DM şi dm.

• Dacă locii D şi M se află la distanţă mai mare unul de altul între ei se poate produce crossing over (CO). Genele alele Dd şi Mm pot forma combinaţii noi, rezultând patru tipuri de gameţi: doi nerecombinaţi (DM şi dm) şi doi recombinaţi (Dm şi dM).

Ɵ =

A

B

a

b

50% non-rec and 50% rec

numarul de descendenti recombinanti

numarul total de descendenti

Theta

100% non-rec 0

0.5

GametiParinti



0.1

0.01

Morgan – cMMorgan – cM

θ reflecta distanta genetica dintre 2 loci

Daca θ< 0,5 EXISTA INLANTUIRE

Cu cat θ este mai mic ca valoare decat 0,5 cu atat distanta genetica dintre cele 2 gene este mai mica.

Cea mai mare valoare POSIBILAPOSIBILA a θ 0,5, adica 50% NU EXISTA

INLANTUIRE

1cM ~ 1.000.000 pb (1.000kb)1cM ~ 1.000.000 pb (1.000kb)

• Daca 1cM corespunde unei frecvente de recombinare de 1% (0,01), atunci frecventa de recombinare observata intre locusul A si B de 3% rezulta din distanta de 3cM dintre ei, adica din faptul ca ei se afla la o distanta relativa de 0,03 unitati de recombinare

Analiza de inlantuire genica:-se poate realiza numai prin studii familiale comparand genotipurile descendentilor cu cele ale parintilor - reprezinta o metoda dereprezinta o metoda de c cartografierea cromozomialaartografierea cromozomiala ((consta consta inin atribuirea unei gene atribuirea unei gene a a ununuiui loc specific pe cromozomloc specific pe cromozom, , in stabilirea ordinii si distantei dintre loci).

Structura genei

• Promotorul

• Unitatea functionala

• Terminatorul

PROMOTORULcutia TATA (Hogness)

codonul start – ATGcodon stop - TAG,TAA,TGA

5’UTR (untranslated region); 5'-CCAGCCATG-3', care conţine şi codonul iniţiator ATG

Unitatea functionala are o structura discontinua, fiind alcatuita din exoni si introni.

• Intronii si exonii într-o genă ocupă poziţii stabile, si sunt variabili în număr si mărime.

• Gena ce codifică actina posedă doi exoni si un singur intron.

EXONI

gena distrofinei – 2.400 kb => 79 exoni

gena factorului VIII de coagulare - 186 kb => 26 exoni

INTRONI

Nr intronilor variaza:- genele insulinei si globinelor - doi introni- genele factorului VIII de coagulare - 25 introni

Ex de lungime a intronilor:-genele insulinei si globinelor - introni ~ 500 pb-gena colagenului de tip VII - intronii ~ 1.100 pb-gena fenialanin-hidroxilazei – introni ~ 500 pb

Prelucrarea ARNm transcript primar(matisare sau splicing)

Gena

exon intron

ARNm trasncript matur 5’

5’ 3’

3’

excizat excizat

exon exonintron

transcriere ARNm transcript primar

3’ 5’

ARNm precursor= exoni+introniARNm maturi= exoni

Proprietatile genelor

• Specificitatea genei• Penetranta genei:completa/incompleta• Expresivitatea genei• Poligenie • Pleiotropie (polifenie)

• Periodiocitate celor 4 nucleotide, adica o ordonare regulata: A-T-G-C-A-T-G-C-A-T-G-C-A. • Chargaff a demonstra prin metode fizico-chimice ordinea aperiodica a nucleotidelor

din monocatena de AND : .. A-T-T-A-G-C-G-A-T-C-C-A-C-A-T….

Informaţia genetică codificată = secvenţa (ordinea) nucleotidelor → determină ordinea aminoacizilor în proteine.

5'- ATGCCTAGATCA - 3' aa1- aa2-aa3- aa4

“alfabet nucleic” = patru "litere": A, T, G, C

"cuvinte" de trei litere = triplet sau codon → aminoacid ATG → Met

asamblate într-o "frază" = o genă = unitatea de informaţie genetică; secvenţa nucleotide → secvenţa AA în proteină.

ATG TGT AAA CCA Met cis lys pro

Specificitatea

•Penetranţă - completă → toţi heterozigoţii = bolnavi → p = 1;

•Penetranţă – incompletă → unii heterozigoţi = sănătoşi → p < 1

•Exemple de boli cu penetranţă incompletă:•retinoblastomul → p= 80%

•osteogenesis imperfecta → p = 90%.

Penetranţa

• Ex. de expresivitate variabila este alela pentru polidactilie la om (indivizii purtatori pot prezenta hexadactilie numai la mâini, sau numai la picioare, sau la toate membrele, sau doar bonturi digitale la un membru).

Expresivitatea

• Expresivitatea - polidactilie, sindactilie si adactilie,

aceste deformatii sunt printre cele mai intalnite anormalitati congenitale.

Poligenia

Numeroase caractere fenotipice sunt rezultatul actiunii mai multor gene nealele care au efecte cantitative, mici si cumulative (poligenie), iar fiecare gena determina, de fapt, o parte din caracter.

Nr. de gene care participa la realizarea caracterului respectiv variaza de la o persoana la alta, si de aceea distribuţia caracterului in populatie corespunde unei curbe de tip Gaussian

Pleiotropie (polifenie)

Reprezinta fenomenul prin care o singura gena dominanta produce efecte fenotipice diverse in mai multe sisteme de organe si funcţii.

• Sd.Marfan :1)Modificari scheletice:membre lungi,

degete lungi si fine (arahnodactilie), piept excavat, (torace înfundat) etc.

2)Modificari oculare (miopie, dezlipirea de retină, cataracta, ectopie de cristalin - luxaţie completă, chiar cecitate)

3)Modificari cardiovasculare (anevrism de aorta)

Mutatia determina un defect in structura primara a fibrilinei (componenta majora a tesutului conjunctiv)

gene

gena transpozabila

TRANSPOZITIA

• 1948 BARBARA McCLINTOCK (1902 –1992) descoperea “genele saritoare” investigand porumbul (Zea mays).

Mc Clintock a fost premiata la varsta de 81 ani, datorita contributiei deosebite:

• Prima dovada si definire a elementelor genetice mobile.

• Prima dovada a controlului unei gene asupra alteia (fiind baza conceptului de reglare genica).

• Dezvoltarea celor mai bune tehnici de studiere a cz. la plante.

Gena “disociator” (Ds) produce mutatii instabile sarind in diverse pozitii pe cz.

Ds produce mutatii instabile sarind in diverse pozitii pe cz.

Prin insertia transpozonului gena de la nivelul locusului C este inactivata. Gena fiind implicata in producerea culorii bobului, acesta devine alb.

Dar mutatia este reversibila, caci transpozonul va sari iarasi gena pentru pigmentul bobului devenind ca urmare activa.

Marimea petelor de culoare este determinata de momentul transpozitiei in timpul dezvoltarii.

http://de.wikipedia.org/wiki/Insertion_(Genetik)

http://de.wikipedia.org/wiki/Insertion_(Genetik)

Gena Ac poate sari datorita prezentei unei enzime (transpozaza). Gena Ds poate sari doar in prezenta genei Ac, caci nu are

transpozaza.

Gena Ac (Activator), care controleaza transpozitia genei Ds, ce provoaca ruperea cromozomului.

De obicei ele se inserează în locuri ţintă cu o secvenţă specifică pentru fiecare transpozon

TRANSPOZONII (Tn) comporta transpozitii de tip: - replicativa

- non – replicativa- retrotranspozitie

1. Transpozitie replicativa (Copy-and-paste)

• Elementul transpozabil este copiat; copia se insera in segmentul cromozomial tinta. Tn original ramane la locul sau, se copiaza,iar copia este inserata la alt nivel creste nr.de copii ale Tn in genom

Element

transpozabil

Segm.tinta

RecipientDonor

Integrare

Replicare

2. Transpozitia conservativa (Cut-and-paste)

• Tn insusi – ca entitate fizica – se muta direct pe alt situsTn insusi – ca entitate fizica – se muta direct pe alt situs• Elementul se muta prin excizie si integrare.

Element transpozabil Segment tinta

RecipientDonor

Excisie & Integrare

3. Retrotranspozitia – apare cel mai frecvent la om

1. ADN-ul elementului mobil este transcris in RNA.2. ARN-ul este revers-transcris in ADNc (complementar),

care este apoi inserat in segmentul cromozomial acceptor.

Target

Donor

Integrare

Transcriere

RNA

ADNc

Revers transcriere

TRANSPOZONII

• Produc modificari genomice; prin amplificarea si dispersia lor, prin rearanjamentele induse de excizie/insertie au o contributie importanta in evolutia genomului speciilor.

• Determina rearanjamente cromozomiale (deletii, inversii, duplicatii, translocatii).

• Cresc dimensiunea genomului, deseori creste nr. de copii ale elementului mobil in genom.

• Genele sau secventele genice se muta in alte regiuni ale genomului avand urmari cu efecte fenotipice

cursuri 4,5

Documents