cursul de genetică umană - bimogeum.ucoz.com · malformaţiile congenitale de cord, stenoza...

12
01.02.2009 1 2 Cursul de genetică umană Prelegeri - 17x2; LP 17x3; 2 totalizări 4 teste obligatorii Examen (teste + partea practică) 3 Revoluţia agricolă – sec. XVII-XVIII Revoluţia industrială – sec. XIX Revoluţia informaţională – sec. XX Revoluţia genetică – sec. XXI 4 Etapele dezvoltării Geneticii Umane şi Medicale 1956 s-a stabilit numărul de cromozomi la specia umană (46,XX; 46,XY); 1961- s-au evaluat implicaţiile clinice ale anomaliilor cromozomiale; 1966 -s-a finalizat descifrarea codului genetic şi se descriu erorile înnăscute de metabolism; se pun bazele diagnosticului prenatal prin amniocenteză. 1971 se pun la punct erorile înnăscute de metabolism prin studiul pe culturi celulare. 1980 se practică deja clonarea genelor umane.

Upload: duongtruc

Post on 29-Aug-2019

232 views

Category:

Documents


6 download

TRANSCRIPT

Page 1: Cursul de genetică umană - bimogeum.ucoz.com · malformaţiile congenitale de cord, stenoza pilorică, piciorul strâmb congenital, luxaţia congenitală de şold. 18 Frecvenţa

01.02.2009

1

2

Cursul de genetică umană

• Prelegeri - 17x2;

• LP – 17x3;

–2 totalizări

–4 teste obligatorii

–Examen (teste + partea practică)

3

Revoluţia agricolă – sec. XVII-XVIII

Revoluţia industrială – sec. XIX

Revoluţia informaţională – sec. XX

Revoluţia genetică – sec. XXI

4

Etapele dezvoltării Geneticii Umane şi Medicale

• 1956 – s-a stabilit numărul de cromozomi la specia umană (46,XX; 46,XY);

• 1961- s-au evaluat implicaţiile clinice ale anomaliilor cromozomiale;

• 1966 - s-a finalizat descifrarea codului genetic şi se descriu erorile înnăscute de metabolism; se pun bazele diagnosticului prenatal prin amniocenteză.

• 1971 se pun la punct erorile înnăscute de metabolism prin studiul pe culturi celulare.

• 1980 se practică deja clonarea genelor umane.

Page 2: Cursul de genetică umană - bimogeum.ucoz.com · malformaţiile congenitale de cord, stenoza pilorică, piciorul strâmb congenital, luxaţia congenitală de şold. 18 Frecvenţa

01.02.2009

2

5

• 1981 se discută metodele de genetică moleculară implicate în studiul localizării genelor la nivel de cromozomi, prin studiul familial a patologiilor cu transmitere mendeliană.

• În 1985 a apărut tehnica PCR.

• În 1986 s-a evidenţiat importanţa studiului molecular în aşa patologii ca granulomatoza cronică, distrofia Duchenne, retinoblastom, leucemia mieloidă cronică şi limfoma Burkitt.

• În 1991 s-au clonat şi studiat genele implicate în patologia Duchenne, fibroza chistică, neurofibromatoză, polipoza de colon, retinita pigmentară, cardiomiopatia hipertrofică, sdr Marfan, hipertermia malignă;

6

• 1994 a fost publicat „Catalogul Fenotipurilor Autosomal Dominante, Autosomal Recesive şi X-lincate”; acest catalog este denumit „Catalogul genelor umane şi a defectelor genice”.

• 1996 - diagnosticul preimplantativ al celulelor utilizate în fertilizarea in vitro şi metodele de selecţie a produşilor de concepţie non-mutanţi.

• 1996 până în 2001 s-au descoperit mai mult de 1000 de gene implicate în patologia umană (cu una sau mai multe mutaţii); s-a studiat expresia genică, diagnosticul maladiilor genetice.

7

În 2001 a demarat Proiectul „Genomul Uman”.

În perioada 2001 -2003 se schimbă paradigmele:

– de la structură – la studiul funcţional al genelor;

– de la aranjarea genelor la nivel de cromozomi – la secvenţierea ADN-ului;

– de la diagnosticul unei afecţiuni genetice – la determinarea predispoziţiei genetice în bolile comune;

– de la etiologie – la patogenie, la mecanism;

– de la studiul unei gene ce cauzează boala – la studiul familiilor de gene;

– de la genom – la proteinom;

– de la Genetica Medicală – la Medicina Genetică;

Page 3: Cursul de genetică umană - bimogeum.ucoz.com · malformaţiile congenitale de cord, stenoza pilorică, piciorul strâmb congenital, luxaţia congenitală de şold. 18 Frecvenţa

01.02.2009

3

8

9

Informaţia este putere!!!

• informaţia este cea care trebuie să facă legătura între:

– Ce ştim? Cum să diagnosticăm?

– Şi ce ştim cum să tratăm?;

• informaţia este cea care trebuie să facă legătura între:

– Ce putem diagnostica în stadiu presimptomatic?

– Şi ce putem preveni?

• O altă problemă este corelaţia între

– Ce credem noi că ştim? Şi ce cunoaştem cu adevărat?

• Aceste întrebări trebuie să soluţioneze pe viitor legătura între constituţia particulară a genomului fiecărui individ şi aşa caracteristici ca: criminalitatea, alcoolismul sau inteligenţa şi performanţa.

10

PacientulCe se poate face

pentru rezolvarea

acestei probleme?

Care este

problema?

ABORDARE CLASICĂ ABORDARE GENETICĂ

Care este prognosticul şi profilaxia complicaţiilor bolii la pacient?

Care este riscul de apariţie a

afecţiunii la alţi membri ai

familiei?

De ce acest pacient a făcut

această boală acum?

Ce posibilităţi există pentru a

preveni sau reduce în viitor

manifestarea bolii la pacient

şi/sau familia sa?

Page 4: Cursul de genetică umană - bimogeum.ucoz.com · malformaţiile congenitale de cord, stenoza pilorică, piciorul strâmb congenital, luxaţia congenitală de şold. 18 Frecvenţa

01.02.2009

4

11

GENETICA UMANĂ –ŞTIINŢĂ FUNDAMENTALĂ ŞI APLICATIVĂ

Genetica este o disciplină fundamentală deoarece studiază:

• structurile,• mecanismele de bază,• legile,

- care asigură stocarea, transmiterea şi expresia

informaţiei ereditare la om, - care determină formarea, dezvoltarea şi funcţionarea organismului uman.

12

Genetica este o ştiinţă clinicăce se realizează prin studierea relaţiei dintre ereditate şi

boală:- mutaţiile (monogenice, poligenice sau crs) determină

* o boală sau * o predispoziţie genetică la boală.

- bolile genetice sunt:* numeroase - 9000;* frecvente - 5-8% din nou-născuţi.

- bolile genetice se întâlnesc în toate specialităţile medicale.

13

Ce are

medicul contemporan

de la genetică?

Noi tehnici de

diagnostic

Noi medicamente

etio-patogenetice

Terapie genică

Terapie celulară

Diagnostic prenatal

Diagnostic

preimplantativ

Planificare familială

Înţelegerea

etio-patogeniei bolii

Prognozarea

evoluţiei bolii

Page 5: Cursul de genetică umană - bimogeum.ucoz.com · malformaţiile congenitale de cord, stenoza pilorică, piciorul strâmb congenital, luxaţia congenitală de şold. 18 Frecvenţa

01.02.2009

5

14

Celule limfatice – 374

Celule endoteliale – 1031

Glande salivare – 17

Glanda tiroidă – 584

Glande paratiroide – 46

Muşchi netezi – 127

Glande mamare – 696

Pancreas – 1094

Splina – 1094

Suprarenale – 658

Vezica biliară – 788

Intestinul subţire – 297

Placenta – 1290

Muşchi striaţi – 735

Prostata – 1283

Leucocite – 2164

Creier – 3195 gene

Ochi – 547 gene

Oase – 904 gene

Ţesut adipos – 581 gene

Timus – 261 gene

Esofag – 76 gene

Plămâni – 1887 gene

Inima – 1195 gene

Ficatul – 2091 gene

Eritrocite – 8 gene

Trombocite – 22 gene

Intestinul gros – 874 gene

Rinichi – 712 gene

Testicul – 370 gene

Ovar – 504 gene

Uter – 1859 gene

Embrion – 1989 gene

Piele – 620 Tunica sinovială – 813 gene

Gene implicate în dezvoltarea şi

funcţionarea organelor şi

ţesuturilor la om

15

Orice patologie – are o componentă genetică

• Mutaţia (modificările genelor)– Determină apriţia unei boli / sindrom

– Determină predispoziţia la boală

– Modifică rezistenţa la agenţii infecţioşi

– Modifică metabolismul preparatelor farmacologice

– Influenţează procesul de regenerarea ţesuturilor

– etc

16

• Bolile genetice sunt numeroase.

• Se cunosc peste 10.000 de boli determinate sau condiţionate genetic.

• Au o mare diversitate.

• Se manifestă la orice vîrstă.

• Afectează orice sistem de organe se regăsesc în toate specialităţile medicale.

• Afectează cel puţin 5-8% dintre nou-născuţi şi probabil 30-40% de indivizi în tot cursul vieţii.

• Factorii genetici au un rol important în determinismul tulburărilor de reproducere (sterilitate şi avorturi spontane).

• Bolile genetice au o contribuţie majoră la creşterea mortalităţii infantile şi morbidităţii.

• Bolile genetice sunt boli cronice care realizează frecvent un handicap fizic, senzorial, motor sau mental (!! – circa 75% dintre toate handicapurile severe ale copilăriei sunt de natură genetică).

Page 6: Cursul de genetică umană - bimogeum.ucoz.com · malformaţiile congenitale de cord, stenoza pilorică, piciorul strâmb congenital, luxaţia congenitală de şold. 18 Frecvenţa

01.02.2009

6

17

Boli genetice Tipuri Exemple

Sindroame cromozomice

> 1000

Aneuploidii 47, XX, +21 – (Sdr.Down);47, XXY – (Sdr. Klinefelter);45,X – (Sdr. Turner);

Aberaţii

cromozomiale

Del, dup, izo, r;

ex: Sdr. cri du chat; Sindromul Wolf-Hirschhorn; Sindromul velo-cardio-facial (DiGeorge); Sindromul Williams;

Boli monogenice

> 9000

Autosomal dominante

Hipercolesterolemia familială, boala polichistică renală-AD a adultului (ADPKD), neurofibromatoza 1, sdr. Marfan, polipoza adenomatoasă familială, boala Huntington, cancere ereditare de sîn sau colon;

Autosomal recesive

Fenilcetonuria, mucoviscidoza, galactozemia, talasemia, hemocromatoza, sicklemia, albinismul oculo-cutanat;

X-linkateHemofilia, daltonismul, distrofia musculară Duchenne şi Becker, deficienţa în G6PD;

MitocondrialeNeuropatia optică ereditară Leber;

Oftalmoplegia externă cronică progresivă;

Boli poligenice

> 100

Boli comune ale adultului

Diabetul zaharat, boala coronariană, hipertensiunea arterială, schizofrenia, astmul bronşic, ulcerul peptic, obezitatea, cancerul;

Malformaţii

congenitale izolate la copil

Defecte de tub neural, despicăturile labiale şi/sau palatine, malformaţiile congenitale de cord, stenoza pilorică, piciorul strâmb congenital, luxaţia congenitală de şold.

18

Frecvenţa bolilor genetice

0,70%

2%

10%

0,00% 2,00% 4,00% 6,00% 8,00% 10,00%

Sdr.

Cromosomiale

Boli

monogenice

Boli poligenice

19

Genetica umană

Genetica medicală

Genetica clinică

Partea din genetica umană care se ocupă de bolile determinate genetic se numeşte genetică medicală. În cadrul geneticii medicale se poate identifica genetica clinică.

Genetica este ştiinţă medico-socială. Bolile genetice sunt deseori grave şi sunt cronice. Ele constituie o povară pentru individ, familie şi societate.

Page 7: Cursul de genetică umană - bimogeum.ucoz.com · malformaţiile congenitale de cord, stenoza pilorică, piciorul strâmb congenital, luxaţia congenitală de şold. 18 Frecvenţa

01.02.2009

7

20

Genetica umană ştiinţa despre:

- ereditatea şi

- variabilitatea organismului uman.

Substratul material al eredităţii şi variabilităţii:

Molecular

mol. ADN

Morfologic

cromozomii

Celular

aparatul genetic al

celulei

21

Aparatul genetic al celulei umane

Materialul genetic:

a) 46 mol. ADN crs;

b) 2-10 mol. ADNmt

Componentele celulare ce asigură:

Realizarea IG

a) Aparatul de transcripţie;

b) Aparatul de translaţie

!!! RIBOZOMII

Transmiterea IG

a) Aparatul de replicare;

b) Aparatul mitotic

!!! CENTRIOLII

Nucleul

Mitocondriile

Ribozomii

Centriolii

22

Nivelele de organizare ale materialului genetic

I. Genom – totalitatea ADN celular (nuclear + mitocondrial)

II. Cromozom – grup de înlănţuire a genelorIII.Gena – unitatea elementară

responsabilă de sinteza unei proteine şi formarea unui caracter fenotipic

Page 8: Cursul de genetică umană - bimogeum.ucoz.com · malformaţiile congenitale de cord, stenoza pilorică, piciorul strâmb congenital, luxaţia congenitală de şold. 18 Frecvenţa

01.02.2009

8

23

Particularităţile genomului uman

Genomul nuclear haploid

3,2 x 109 p.b.

~ 30000 gene

Genomul mitocondrial

16,6 kb

37 de gene

ADN genic

25%

ADN extragenic

75%

ADN codant10%

ADN necodant

90%

Secvenţe unice sau în număr mic

de copii

60%

Secvenţe moderat sau înalt

repetitive

40%

24

Cromozom 1 2 3 4 5 6 7 8

Nr. gene 2782 1888 1469 1154 1268 1505 1452 984

Lungimea, Mb 247 243 200 191 180 171 159 146

Cromozom 9 10 11 12 13 14 15 16

Nr. gene 1148 1106 1848 1370 551 1276 945 1109

Lungimea, Mb 140 135 134 132 114 106 100 89

Cromozom 17 18 19 20 21 22 X Y

Nr. gene 1469 432 1695 737 352 742 1336 307

Lungimea, Mb 79 76 64 62 46,9 50 155 58

25

ELEMENTE OBLIGATORII ELEMENTE FACULTATIVE

Gene structurale;Gene pentru ARNt, ARNr;Palindromi;ADN satelit

Elemente mobilePseudogeneADN străin

Page 9: Cursul de genetică umană - bimogeum.ucoz.com · malformaţiile congenitale de cord, stenoza pilorică, piciorul strâmb congenital, luxaţia congenitală de şold. 18 Frecvenţa

01.02.2009

9

26

Secvenţele necodificatoare ale genomului uman

SINEs – transpozoni, iniţierea replicării

LINEs – retrotranspozoni, împerecherea corectă a crs în timpul meiozei I

ADN minisatelit – marcheri genetici ai crs

ADN satelit – rol structural, formează regiunile de heterocromatină constitutivă (c, t, h, s)

ADN microsatelit – marcheri genetici individuali

LINEs (Long interspersed elements) – 16%SINEs (Short interspersed elements) – 11%

27

Cromozomii umani

• reprezintă structuri dinamice ca formă, aspect, grad de compactizare, activitate genetică:

• crs mono – sau bicromatidian;

• cromatină sau cromozom;

• activ pentru transcripţie sau inactiv.

• reprezintă substratul morfologic al E şi V;

• nivelul supramolecular de organizare a materialului genetic (ADN + proteine histone + proteine nonhistone + ARN)

28

• crs se autoreproduc prin replicarea ADN ce îi constituie numai în perioada S a interfazei.

• crs reprezintă grupuri de înlănţuire a genelor:

- fiecare crs conţine un număr anumit de gene;

- fiecare genă are o poziţie fixă pe cromozom – locus;

- genele unui cromozom formează grupuri lincage, ce de regulă, se transmit în bloc, înlănţuit

• setul diploid de crs a unui individ formeză cariotipul:

23 perechi: 22 perechi autozomi +

1 pereche gonozomi (XX sau XY).

Cromozomii pereche = cromozomi omologi

Page 10: Cursul de genetică umană - bimogeum.ucoz.com · malformaţiile congenitale de cord, stenoza pilorică, piciorul strâmb congenital, luxaţia congenitală de şold. 18 Frecvenţa

01.02.2009

10

29

Originea gonozomilor

30

• repere de identificare a cariotipului sunt:

lungimea relativă şi absolută a crs,

poziţia centromerului = constricţia primară - c,

prezenţa constricţiilor secundare - h,

prezenţa sateliţilor - s

• crs pot fi analizaţi în:

• Metafază prin colorare omogenă sau în benzi

• Prometafază prin colorare în benzi

• Interfază prin hibridare cu sonde moleculare marcare fluorescent

31

• Cromozomii au o structură neomogenă:

- Secvenţe codificatoare şi necodificatoare;

- Segmente de eucromatină şi heterocromatină,

- secvenţe unice şi repetitive;

- Secvenţe bogate în GC şi AT;

- Secvenţe transcrise şi netranscrise;

- segmente bogate în proteine acide şi bazice.

!!! Acestea explică originea benzilor cromozomiale

• Anomaliile de număr sau de structură a crs se manifestă prin anomalii multiple de dezvoltare – sindroame crs plurimalformative

Page 11: Cursul de genetică umană - bimogeum.ucoz.com · malformaţiile congenitale de cord, stenoza pilorică, piciorul strâmb congenital, luxaţia congenitală de şold. 18 Frecvenţa

01.02.2009

11

32

Forma cromozomului metafazic depinde de POZIŢIA CENTROMERULUI

Structura cromozomului metafazic.

Repere cromozomiale

33

100xqp

pIc

34

Cariotipul uman

Page 12: Cursul de genetică umană - bimogeum.ucoz.com · malformaţiile congenitale de cord, stenoza pilorică, piciorul strâmb congenital, luxaţia congenitală de şold. 18 Frecvenţa

01.02.2009

12

35

CLASIFICAREA CROMOZOMILOR

După lungime:

-Mari

-Medii

-Mici

După formă:

-Metacentrici

-Submetacentrici

-Acrocentrici

După tip:

-Autozomi

-Gonozomi

După prezenţa altor repere:

-Cu h pe braţul p

-Cu h pe braţul q

-Cu sateliţi

Grupe:

A 1-3

B 4,5

C X, 6-12

D 13-15

E 16-18

F 19,20

G 21, 22, Y

36

Cariotipul uman şi formula cromozomială

46,XX

46,XY

47,XXY

45,X

47,XY,+21

45,XY,-21

46,XX,5p-