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Estrategias de tratamiento en
pacientes con enfermedad de
von Willebrand (EVW).
Javier Batlle
S. Hematología
C.H.U. A Coruña
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FVIII/FVW
plasmático
Megacariocito
FVW
Plaquetas
Endotelio Hígado
Pared vascular
IXa Ca++ FL
X Xa Hemostasia secundaria
Adhesión, agregación
Interacción plaqueta-plaqueta
Hemostasia primaria
FVIII y FVW
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“Corrección de los dos defectos que motivan la tendencia
hemorrágica en estos pacientes: la hemostasia primaria
anormal manifestada por un tiempo de hemorragia prolongado
y de la coagulación debido a niveles de FVIII bajos”
Mannucci PM. Int J Clin Lab Res (1998) 28: 211-214
Principio fundamental del
tratamiento de la EVW
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Tipo Descripción
Clasificación de la EVW
MAPM : multímeros alto peso molecular.
Pt N 1 2B 2A 2A 2M 3
Pt N I IIB IIC IIA I? 3
Geles agarosa-SDS
Sadler JE. Thromb Haemost 1994, Y. Thromh Haemos 2006..
1 Deficiencia cuantitativa parcial del FVW.
3 Deficiencia completa del FVW
2 Deficiencia cualitativa del FVW
2A ↓ Adhesión plaquetar FVW dependiente y ↓de los MAPM.
2B ↑ Afinidad por GPIb plaquetar, RIPA facilitado.
2M ↓ Adhesión plaquetar FVW dependiente, multímeros normales.
2N ↓ Afinidad por el FVIII (Normandía).
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Thromb Haemost. 2015 Aug 6;114(6). [Epub ahead of print]
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Tratamiento farmacológico:
Acetato de desmopresina (DDAVP) Recomendable test previo.
Fármacos antifibrinolíticos
Sellos de fibrina
Tratamiento hormonal (levonorgestrel)
Tratamiento de la EVW
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EVW tipo 1: Respuesta al DDAVP
Gel SDS-agarosa de baja resolución
PN 0' 30' 60' 2h 4h 24h 2A Pt PP*
Después DDAVP (*Mayor exposición a radiografía)
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Limitaciones en el uso del DDAVP en EVW.
No respuesta: EVW tipo 3, y en otros pacientes.
Aclaramiento ↑del FVW y/o FVIII liberados:
EVW Vicenza (↑ FVWpp/FVW:Ag)
EVW 2N T1/2 del FVIII puede ser corta
El tratamiento prolongado puede ser difícil. Taquifilaxia
Efecto antidiurético y otros efectos secundarios
Contraindicaciones: enfermedad cardiovascular franca, niños <
2 años, RIPA facilitado (EVW 2B).
Se debe considerar el tratamiento sustitutivo.
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9
EVW tipo 1: heterogeneidad de las T1/2 del FVW postinfusión de DDAVP
Aumento del aclaramiento en algunas mutaciones del Dominio D
Generalmente se detecta por un ↑ de la razón FVWpp/FVW:Ag.
R1205H (VWD Vicenza) es el ejemplo de vida corta del FVW.
Castaman. Blood 2008.
FV
W:A
g,
UI/
dL
Tiempo, minutos
Dominio D3
Otras
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EVW 2A: Respuesta al DDAVP
Ensayo DDAVP justificado
pero respuesta < 10%
Pt Pt - + - + - + - + + Pl
N P 0' 30' 60' 2h 4h N
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DDAVP en EVW tipo 2B
Gel de agarosa-SDS
Baja resolución
Frotis basal Frotis a los 60’ 0' 30' 60' 2h 4h NP
tras DDAVP
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Tratamiento sustitutivo:
Concentrados de FVW y FVIII
Haemate P, Fandhi y Wilate
Concentrados de FVW
Wilfactin
Cuando no respuesta,
contraindicación para DDAVP
o riesgo trombótico.
Tratamiento de la EVW
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Concentrados de FVW y FVIII.
Dosis y pautas recomendadas
Batlle et al. Haematologica 2012.
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Concentrado de FVW vs FVIII + FVW
Respuesta en la EVW tipo 3 y en algunas mutaciones 2N
Menache et al. T & H 1997
600
400
300
200
100
600
400
300
200
100
IU/dL
0 10 20 30 40 60 Tiempo (horas)
0 10 20 30 40 60 Tiempo (horas)
Concentrado de FVW :
-100 IU /FVW:RCo / kg basal
- 50 IU /FVW:RCo / kg /24 h
Concentrado de FVIII + FVW:
- 50 IU /FVW:RCo / kg /12 h
VWF:RCo
VIII:C
Mazurier T&H 1992
FVW:RCo
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Federici AB. Blood Transfus. 2008.
Federici A. Blood. 2005.
Berntorp E. J Thromb Haemost 2006.
Profilaxis en la EVW
Quirúrgica
Secundaria prolongada
Evidencia científica escasa
Indicaciones:
a) Formas graves con hemartrosis de repetición y artropatía
con articulaciones dianas (similar a la hemofilia),
fundamentalmente en EVW tipo 3 e importante
afectación en su calidad de vida, y secuelas crónicas.
b) Sangrado gastrointestinal recurrente.
c) Pacientes pediátricos con epistaxis frecuente y grave, o con
menorragias que condicionen una anemización.
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Profilaxis a largo plazo en la EVW
VIP study-VWD
Prophylaxis Network
La hemorragia gastrointestinal fue el motivo más frecuente de inclusión,
recibiendo dosis más elevadas con una frecuencia de tres o más
veces por semana.
Se desconoce por el momento la dosis óptima
Abshire TC et al., Haemophilia 2013, 19:76
Holm et al. Blood Coagulation and Fibrinolysis 2015; 26:383
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Abshire TC et al., JTH 2015, 13:1585
Escalamiento de profilaxis en la EVW VIP study y VWD Prophylaxis Network
Estudio prospectivo en 13 pacientes:
Once completaron el protocolo.
Seis tipo 2A y cinco tipo 3.
La profilaxis con apropiado escalado de dosis de
concentrados de FVW es altamente eficaz en la
reducción de la hemorragia mucosa y articular en
la EVW grave (disminución significativa del
“Annual Bleeding Rate”).
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Sí. El baremo hemorrágico (“Bleeding Score”, BS) MCMDM-EVW 1
ayuda en la predicción del metas clínicas y respuesta al
DDAVP y a concentrados de FVW en pacientes con EVW.
BS elevados se correlacionan con la intensidad del tratamiento a
demanda y pueden identificar los casos que puedan precisar
profilaxis regular.
Sólo un BS >10 puede predecir para cada tipo de paciente vaya a tener
eventos hemorrágicos suficientemente severos que precisen
tratamiento con DDAVP y/o concentrados.
Federici A et al. The bleeding score predicts clinical outcomes and replacement therapy in adults
with von Willebrand disease. Blood 2015.
¿Es predecible la respuesta al tratamiento
en la EVW?
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Federici A et al. Blood 2015.
¿Es predecible la respuesta al tratamiento en la EVW?
DDAVP Concentrados de FVIII/FVW
Requerimientos anuales de tratamiento según el BS
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Federici A et al. JTH 2015; 13:1581.
EVW: Pacientes candidatos a profilaxis a largo plazo
Los que presentan hemorragias precisando tratamiento
intenso a demanda con concentrados de FVW.
No existe consenso todavía sobre el protocolo a seguir,
habiéndose propuesto dosis variables (30-60 UI/kg
de actividad de FVW) y frecuancia de
administración (dos a tres veces por semana)
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Estudio PRO.WILL. Eficacia, seguridad y evaluación fármaco-económica de la
profilaxis secundaria a largo plazo con concentrados de
FVIII/FVW altamente purificados y doblemente inactivados en
pacientes con enfermedad de von Willebrand (EVW) grave
heredada y con frecuentes sangrados
Fase III
Multicéntrico
Internacional
Abierto
Aleatorizado (según tipo de hemorragia: GI,
hemartrosis y epistaxis/otras hemorragias)
Grupos paralelos
N: 24 pacientes
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Estudio PRO.WILL.
Diseño del estudio
HIP+CI
Visita
Inclusión
Período de
Lavado
≥ 10 días
Nuevo
sangrado
espontáneo
activo
Visita Final
o Retirada
prematura
TRATAMIENTO
A
DEMANDA
PROFILAXIS
Ale
ato
rizació
n
(1:1
) – c
linic
al.n
et
12 meses
12 pacientes
12 pacientes
24 pacientes
Tratamiento con el medicamento de estudio
(VWF/FVIII) hasta la finalización
del episodio de sangrado
Revisión Criterios Inclusión / Exclusión
Visita
Seguimiento
Visita Final
o Retirada
prematura
Visita
Seguimiento
3 meses
3 meses
48h max
desde
última dosis
FVIII
Pacientes bajo profilaxis deberán abandonar el producto y al
re-aparecer el sangrado serán tratados a demanda hasta fin
episodio sangrado
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Estrategias terapéuticas en la EVW
en desarrollo o investigación
FVW recombinante humano (FVWr)
FVW modificado (vida media prolongada):
Proteínas de fusión (FVW-albúmina)
FVW pegilado
FVW mutado
Terapia génica
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FVWr (Baxalta)
Turecek P. Häemostaseologie 2009.
FVWr (Baxalta) Advate
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FVWr-PFM Producción libre de proteína humana.
2 estudios multicéntricos
Fase 2. Administración FVWr combinada con FVIIIr
en proporción fija (32 pacientes tipo 3 y tipo 1 grave).
Fase 3 (NCT01410227). Evaluación de seguridad y eficacia
hemostática en tratamiento de hemorragias de EVW grave.
Inicialmente FVWr y FVIIIr, y después sólo FVWr en la medida
que se mantuvieron niveles hemostáticos de FVIII:C.
PK randomizado cruzado (VWFr vs. rVWF:FVIIIr).
Mannucci PM. Blood 2013. Pharmacokinetics and safety of a novel recombinant human
von Willebrand factor manufactured with a plasma-free method:
a prospective clinical trial
Gill J et al. Blood 2015. Hemostatic efficacy, safety and pharmacokinetics of a
von Willebrand factor in severe von Willebrand disease .
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Mannucci PM. Blood 2013.
FVWr-PFM
↑ secundario mayor del FVIII tras la
administración del FVWr-FVIIIr no
explicable sólo por la diferencia de la
mezcla administrada
FVWr-FVIIIr
FVWdp-FVIIIdp
FVWr-FVIIIr
FVWdp-FVIIIdp
FVWr-FVIIIr
FVWdp-FVIIIdp
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Mannucci PM. Blood 2013.
FVWr-PFM V
WF
:Ag
V
WF
:RC
o
VW
F:A
g
VII
I:C
FVWdp-FVIIIdp FVWr-FVIIIr
FVWr-FVIIIr FVWr-FVIIIr
c.8419_8422dupTCCC p.P2808LfsX24
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Ensayo clínico en fase 3 (NCT01410227) con FVWr
en EVW grave
Efectos adversos:
6 no serios en 4 sujetos y 2 serios en 1 sujeto (molestia torácica,
↑ de la frecuencia cardíaca sin sintomatología cardíaca)
No episodios trombóticos o reacciones alérgicas graves.
No se detectaron inhibidores al FVW o al FVIII, ni anticuerpos
unidores del FVW, ni anticuerpos frente a las proteínas
celulares empleadas en el cultivo).
Gill J et al. Blood 2015. Hemostatic efficacy, safety and pharmacokinetics of a
von Willebrand factor in severe von Willebrand disease .
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Conclusiones ensayos clínicos con FVWr
PK del FVWr similar al FVWdp, y no se ve influenciada
por el FVIIIr.
El FVWrh-FVIII es seguro, bien tolerado y efectivo
en síntomas hemorrágicos en EVW tipo 3.
Una única administración fue efectiva en el 81,8%
de las hemorragias.
El FVWr induce estabilización sostenida del FVIII endógeno
puede evitar la necesidad de FVIIIr después de
la primera administración.
Gill J et al. Blood 2015.
Mannucci PM. Blood 2013.
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32
• Prolongar la T1/2 de los factores de la coagulación con los
siguientes objetivos:
Menor número de infusiones manteniendo la eficacia
hemostática.
Mejorar la adherencia al tratamiento
Lograr una menor necesidad de empleo de accesos
venosos.
Optimizar la profilaxis
Grandes avances en´FVIII, FIX, FVII.
FVWr modificado probablemente a la espera de
resultados clínicos con el FVWr sin modificar
Proteinas de la coagulación modificadas.
Posibles beneficios
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Terapia génica
Transferencia mediada por virus AA. Capacidad de
empaquetamiento del AArV 4.6 kb.
cDNA FIX humano = ~ 1,6 kb Éxito inicial de terapia génica en hemofilia B.
(Nathwani N Engl J Med 2011).
cDNA FVIII humano = ~ 7 kb Menor expresión del FVIII nativo cuando se compara
a otras proteínas de tamaño similar
~ 4 veces menos
Transcripción ineficiente
Procesamiento celular
cDNA FVW humano = ~ 9 kb
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Terapia génica de la EVW
Diversos acercamientos y modelos experimentales.
Número reducido de pacientes candidatos.
Con toda probabilidad su avance seguirá los pasos
de la optimización de la terapia génica en hemofilia
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Conclusiones
El tratamiento de la EVW es más complejo que el de la hemofilia
gran variedad de situaciones clínicas
gran heterogeneidad de esta enfermedad.
El tratamiento varía ampliamente: abstención terapéutica,
uso de terapias coadyuvantes, empleo apropiado de la
desmopresina, instauración de un tratamiento sustitutivo
más o menos prolongado.
A diferencia de la hemofilia sólo unos pocos pacientes precisan
un programa de profilaxis, que por otra parte debe
definirse mejor.
El tratamiento actual de la EVW es actualmente eficaz y seguro
en la mayoría de los casos
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Agradecimientos María Fernanda López Fernández Almudena Pérez Rodríguez
Mª Carmen Gómez del Castillo Ángela Rodríguez Trillo
Marta Fernández Docampo Esther Lourés Fraga
Joana Costa Pinto Prego Beatriz Herrero Maeso
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