TEHNOLOGIA DE FABRICARE A PULBERILOR

PULBERI

Pulberile sunt forme farmaceutice solide, alcatuite din particule uniforme ale uneia sau mai multor sau mai multor substante active, asociate sau nu cu substante auxiliare; sunt folosite ca atare sau divizate in doze unitare si pot fi administrate pe cale orala sau aplicate pe piele sau mucoase (F.R.X)

In suplimentul din 2004 al FR X sunt inscrise urmatoarele monografii de pulberi :

Pulberi pentru aplicare cutanata : preparate constand din particule solide, libere, uscate cu grade variate de finete. Ele contin una sau mai multe substante active cu sau fara excipienti si, daca este necesar, materii colorante autorizate; se prezinta ca pulberi unidoza sau multidoza. Pulberi orale : preparate ce constau in particule solide, libere, uscate cu variate grade de finete. Ele contin una sau mai multe substante active cu sau fara excipienti si, daca este necesar, materii colorante si aromatizanti autorizati. Sunt administrate pe gura cu apa sau alt lichid si se prezinta ca pulberi unidoza sau multidoza.

Pulberi utilizate pe alte cai : pulberi auriculare, pulberi oftalmice, pulberi pentru picaturi orale sau preparate lichide de uz oral, pulberi pentru siropuri, pulberi nazale, pulberi pentru injectii si perfuzii, pulberi pentru inhalatii, pulberi pentru solutii si suspensii rectale, care trebuie sa indeplineasca conditiile de la monografiile respective.

Denumirea de pulbere provine din substantivul latin pulvis, pulveris = praf, pulbere.

O categorie aparte o constituie pudrele = pulberi de uz extern, cu grad avansat de diviziune, destinate aplicarii pe piele sau pe mucoase, in scop terapeutic sau cosmetic.

Din punctul de vedere al sistemului dispers, pulberile sunt considerate sisteme disperse eterogene de solid in gaz ( 74% solid, 26% aer).

Din punct de vedere fizic, forma farmaceutica de pulbere se prezinta in starea de agregare solida, fiind alcatuita din particule solide, de forma si dimensiuni diferite, dispersate (divizate) fin, care isi mentin proprietatile lor individuale.

Ca forma farmaceutica, pulberile sunt frecvent intalnite atat in industrie, cat si in practica de oficina; ele sunt, in general, mult mai stabile din punct de vedere fizico-chimic si microbiologic, decat formele farmaceutice lichide si semisolide. Din aceste considerente, forma farmaceutica de pulbere va fi preferata pentru formularea unor produse cu substante active care prezinta stabilitate redusa.

Daca utilizarea de pulberi ca atare, fata de alte forme farmaceutice lichide, semisolide si solide este limitata, folosirea pulberilor in prepararea altor forme farmaceutice este mult extinsa.

Astfel, multe substante medicamentoase, ca pulbere, intra in compozitia diferitelor forme farmaceutice: suspensii, unguente, paste, supozitoare, capsule, comprimate, granule, suspensii injectabile, implanturi, suspensii oftalmice, suspensii otice, suspensii rinologice, aerosoli.

In plus, majoritatea substantelor solide ( substante medicamentoase si substante auxiliare) sunt livrate si se pastreaza in vrac sub forma de pulbere.

Din aceste motive, este important sa se cunoasca principalele proprietati ale pulberilor, caracteristici care influenteaza calitatea formei farmaceutice in compozitia careia ele sunt incluse ( ca materie prima, ca faza intermediara sau ca produs finit).

AVANTAJELE PULBERILOR

Facilitate de amestecare si omogenizare; Facilitate de administrare (sub forma de pulberi se pot asocia si administra multe substante medicamentoase);

Facilitate de dozare;

Stabilitate superioara a substatelor active prin prelucrarea lor sub forma de pulbere, comparativ cu alte forma farmaceutice;

O mai mare activitate farmaceutica datorita suprafetei specifice mari;

Absorbtia substantelor medicamentoase din pulberi este mai mare decat din alte forme farmaceutice;

Trecerea rapida in solutie a pulberilor, dupa ingerare, mai prezinta si avantajul micsorarii riscului de aparitie a unor iritatii ale tractului gastrointestinal;

Sunt o forma farmaceutica convenabila pentru formularile in care doza de administrat este mare;

Sunt un mod convenabil pentru eliberrarea si administrarea unor substante insolubile ( saruri de bismut, oxid si carbonat de calciu, oxid si carbonat de magneziu etc); Se pot formula si fabrica sub forma de pulberi o serie de substante medicamentoase care sunt instabile in mediu lichid.

DEZAVANTAJELE PULBERILOR

Gustul neplacut sau amar al unor substante active;

Dificultatea de a proteja de descompunere pulberile care contin substante higroscopice, delicvescente sau materiale aromatice, volatile; Fabricarea pulberilor necesita un timp indelungat, cu variate operatii tehnologice ( uscare, maruntire, pulverizare, cernere, divizare, conditionare, ambalare si uneori sterilizare);

Fabricare costisitoare impusa de creearea de invelisuri individuale pentru dozele de pulberi;

Nu se pot administra sub forma de pulberi substante care sunt inactivate in stomac;

Pentru a avea eficacitate terapeutica, pulberile trebuie sa fie un amestec omogen din toate componentele si trebuie sa prezinte o marime avantajoasa a particulelor;

Prin marirea suprafetei de contact cu agentii externi, stabilitatea substantelor pulverizate este diminuata comparativ cu a celor nepulverizate;

Pericolul variatiilor mari in dozarea substantelor foarte active in cazul pulberilor nedivizate administrate pe cale orala ( masuri aproximative);

Intelegerea gresita de catre pacient a modului de utilizare corecta a pulberii;

Pulberile vrac sunt mai dificil de transportat;

Unii pacienti suporta mai greu inghitirea de pulberi, din cauza gustului neplacut sau actiunii iritante asupra mucoasei.

CLASIFICARE

Pulberile se pot clasifica dupa mai multe criterii astfel :

Natura si originea materiilor prime:

Pulberi din produse naturale:

Vegetale;

Animale;

Minerale;

Pulberi din produse de semisinteza;

Pulberi din produse de sinteza.

Modul de formulare:

Pulberi magistrale;

Pulberi oficinale;

Pulberi industriale;

Compozitie:

Pulberi simple ( o singura substanta activa);

Pulberi compuse ( cel putin doua substante active);

Conditiile de fabricare:

Pulberi nesterile;

Pulberi sterile ( oftalmice, arsuri, antibiotice, pielea sugarului, rani deschise);

Modul de dozare:

Pulberi nedivizate ( multidoze);

Pulberi divizate in doza unitare, conditionate individual ( unidoza);

Gradul de finete: (conform FR X) Pulberi groscioare ( IV ); Pulberi mijlocii ( V );

Pulberi semifine ( VI );

Pulberi fine ( VII );

Pulberi foarte fine ( VIII );

Pulberi extrafine ( IX );

Pulberi coloidale.

Farmacopeea Europeeana IV clasifica pulberile dupa gradul de finete astfel:

1. pulbere grosiera;

2. pulbere moderat de fina;

3. pulbere fina;

4. pulbere foarte fina;

Calea de administrare:

Pulberi care se administreaza pe cale orala ( de uz intern);

Pulberi care se administreaza pe piele ( de uz extern);

Pulberi care se administreaza pe mucoase, de uz extern ( oftalmica, otica, nazala, bucala, vaginala si rectala);

Pulberi care se administreaza pe caile parenterale pulberi sterile, care se dizolva sau se suspenda ex tempore;

Modul de administrare:

Pulberi care se administreaza ca atare, in forma solida;

Pulberi care sunt destinate prepararii de lichide : solutii, solutii efervescente, siropuri, suspensii, emulsii;

Pulberi destinate prepararii de medicamente injectabile : solutii si suspensii; Pulberi pentru prepararea de colire : solutii si suspensii;

Pulberi bioadezive;

Actiunea farmacologica:

Pulberi medicamentoase;

Pulberi cosmetice.

CAILE DE ADMINISTRAREPulberile se pot administra pe diferite cai, in functie de scopul terapeutic urmarit; ele au actiune locala sau generala.Caile de administrare folosite frecvent sunt :

Calea orala;

Calea cutanata;

Caile mucoaselor.

Unele pulberi se administreaza pe cale enterala, dar cele mai multe pulberi sunt de uz topic alicate pe piele sau mucoase.

Se pot administra pulberi sin in cavitatile interne ale organismului, in caz de interventii chirurgicale; in acest caz, pulberile trebuie sa fie sterile.

De asemenea, toate pulberile administrate pe pielea arsa, rani deschise, pielea sugarilor, toate pulberile cu antibiotice, pulberile oftalmice si pulberile pentru prepararea solutiilor sau suspensiilor injectabile trebuie sa fie sterile.

FORMULAREA PULBERILOR

Inainte de a incepe formularea, trebuie sa se cunoasca proprietatile fizice, chimice, tehnologice, toxicologice si farmacologice ale substantelor medicamentoase, care sunt furnizate de studiile de preformulare.

Aceste proprietati sunt utilizate pentru formularea unei pulberi stabile, acceptabile, netoxice si eficienta terapeutic. Alti parametri semnificativi furnizati de studiile de preformulare includ: marimea, forma si aria suprafetei particulelor, porozitatea, textura, sarcinile electrostatice, solubilitatea, coeficientul de reparatie, proprietatile cristalelor si polimorfismul, densitatea, higroscopia, proprietatile de curgere si bioadeziune, compatibilitatea cu substantele auxiliare etc.

In functie de numarul substantelor medicamentoase, pulberile pot fi formulate ca:

- pulberi simple: care contin o singura substanta si

- pulberi compuse: care contin un amestec de substante medicamentoase, asociate sau nu cu substante auxiliare. In cazul pulberilor compuse, in formularea lor, se va tine seama de calea de administrare: orala, pe piele sau pe mucoase, pentru selectarea diferitelor substante auxiliare: diluanti, adsorbanti, lubrifianti, aromatizanti, coloranti, edulcoranti, conservanti antimicrobieni, agenti de parfumare etc.

Atat pulberile simple, cat si pulberile compuse pot fi formulate in doua moduri:

- pulberi nedivizate, numite si preparate multidoze: acestea sunt formate dintr-o singura substanta sau amestecuri de substante medicamentoase, cu sau fara substante auxiliare, din care bolnavul va preleva o doza cu o masura aproximativa ( lingura, lingurita, varf de cutit etc). Aceste pulberi se prepara prin pulverizarea substantelor si amestecarea lor; amestecul va fi repartizat in: pungi de hartie, capsule de hartie, borcane de sticla, cutii din platomeri etc., prin cantarire sau prin dozare (umplere) volumetrica.

- pulberi divizate in doze unitare: contin una sau mai multe substante medicamentoase si un diluant inert, eventual si alte substante auxiliare: coloranti, conservanti antimicrobieni etc. Pulberile divizate se prepara prin pulverizarea substantelor si amestecarea lor; amestecul va fi repartizat in doze unitare, fie prin cantarirea fiecarei doze, fie volumetric, in: capsule de hartie, pachete(sasete) din hartie, adluminiu sau complecsi diversi, inchise prin termosudare, suficient de etanse, care sa asigure o buna conservare a continutului. Pentru dozele mici de pulberi, se recurge la repartitia in capsule amilacee sau gelatinoase.

Atat pulberile divizate, cat si cele nedivizate pentru administare orala sunt aromatizate si edulcorate, in scopul unei administrari agreabile.

Preparatele sub forma de pulbere trebuie sa indeplineasca anumite conditii, pentru a asigura caliatatea si administrarea corecta:

Sa prezinte un amestec omogen, iar pentru uz inten, sa prezinte gust agreabil, miros si culoare atractive cat si o curgere libera;

Particulele de substante medicamentoase sa fie adecvat de mici, dupa scopul urmarit; sa prezinte o dimensiune uniforma pentru a se obtine un produs omogen;

Marimea particulelor si densitatea tuturor componentelor pulberii sa fie cat mai apropiate posibil, pentru a preveni separarea; iar pentru uz extern pentru a evita iritarea mecanica;

Pulberea sa fie stabila din punct de vedere fizic, chimic si microbiologic, netoxica, bine tolerata si cu eficacitate terapeutica;

Sa se evite interactiunile fizico-chimice intre substantele active si substantele auxiliare.

Aceste conditii se pot asigura printr-o formulare adecvata a pulberilor, care are urmatoarele obiective principale:

1. dispersarea substantei sau substantelor medicamentoase: pulverizarea si amestecarea substantelor; obtinerea pulberii;

2. asigurarea stabilitatii fizice, chimice si microbiologice a pulberii in timp;

3. realizarea caracterelor subiective ale pulberii;

4. inocuitate, toleranta si eficacitate terapeutica.MATERII PRIME Materiile prime utilizate pentru prepararea pulberilor includ:

Substante medicamentoase;

Substante auxiliare:

Diluanti;

Adsorbanti;

Coloranti;

Conservanti;

Aromatizanti;

Agenti de parfumare;

Agreganti;

Materiale si recipiente de conditionare. Pentru fabricarea recipientelor si ambalajelor, se utilizeaza: hartia, celofanul, plastomerii, aluminiul. SUBSTANTE MEDICAMENTOASEToate substantele medicamentoase utilizate pentru prepararea pulberilor trebuie sa indeplineasca conditiile de calitate inscrise in farmacopee sau in fisa de fabricare.

Substantele medicamentoase apartin unor clase farmacologice si chimice diverse, cu o consistenta variata:

solide : cele mai multe;

semisolide : extracte vegetale, substante lipofile;

lichide : tincturi si extracte vegetale, uleiuri grase si uleiuri volatile.

Clasele farmacologice din care fac parte substantele medicamentoase sunt urmatoarele:

antibiotice : tetraciclina, cloramfenicol, bacitracina, eritromicina, sulfat de neomicina;

antimicotice : nistatina, grizeofulvina, clotrimazol;

antiseptice-antimicrobiene : sulfamide, acid boric, metenamina, borat de fenilmercur, saprosan, dermatol(galat bazic de bismut), acid salicilic, fenol, mentol, timol, camfor, eucaliptol, ulei de pin, ulei volatil de menta;

astringente : sulfat de zinc, sulfat de cupru, sulfat de aluminiu si potasiu(alaun de potasiu);

epitelizante, cicatrizante: alantoina, hidrolizate de colagen;

alcalinizante : bicarbonat de sodiu, oxid de magneziu, hidroxid de aluminiu, carbonat bazic de bismut;

analgezice-antitermice : fenazona, propifenazona; aminofenazona; coleretice, colagoge, laxative : sulfat de sodiu, fosfat disodic, sulfat de magneziu;

sedative : bromuri de sodiu, potasiu, amoniu, fenobarbital;

cardio-respiratorii : cafeina, nitrit de sodiu, aminofilina, iodura de sodiu, benzoat de sodiu;

expectorante : trepinhidrat, benzoat de sodiu, tiocol;

antitusive : fosfat de codeina, dionina, radacina de ipeca;

saruri pentru rehidratare orala : clorura de sodiu, de potasiu, de ccalciu, citrat de magneziu;

antispastice si spasmolitice : clorhidrat de papaverina, sulfat de atropina;

fotoprotectoare : acid paraaminobenzoic, clorhidrat de chinina, dioxid de titan;

radiopace : sulfat de bariu.

Sub forma de pulberi simple, nedivizate se utilizeaza substante ca : acid boric, bicarbonat de sodiu, sulfat de sodiu, sulfat de magneziu, sulfat de bariu, permanganat de potasiu, antibiotice etc.Pentru pulberile care se administreaza oral, prin dizolvare cu apa, gradul de maruntire este corespunzator sitei V; pentru pulberile care se administreaza ca atare marimea este corespunzatoare sitei VII; pentru alte forme formaceutice in care intra pulberi, marimea particulelor solide dispersate este prevazuta in monografia respectiva.

Unele probleme dificile de preparare si stabilitate le prezinta substantele eflorescente, higroscopice si delicvescente, cele volatile sau care sublimeaza cat si substantele care nu sunt stabile in prezenta agentilor atmosferici.

Substantele eflorescente : au proprietatea de pierde o parte din apa de cristalizare.Substantele higroscopice : au proprietatea de a absorbi cu usurinta apa din atmosfera.Substantele delicvescente : au proprietatea de a absorbi apa din atmosfera pana la solubilizare.Substante eflorescenteSubstante higroscopiceSubstante delicvescente

Acid citric 1H2OBromhidrat de neostigminaAcetat de amonoiu

Bromhidrat de scopolamina 3H2OBromura de amoniuBromura de calciu 2H2O

Citrat de sodiu 2H2OBromura de sodiuClorura de calciu 6 H2O

Clorhidrat de chinina 2H2OBromura de strontiuCloralhidrat

Clorhidrat de dionina 2H2OCarbonat de potasiuClorura de magneziu 6 H2O

Clorhidrat de morfina 3H2OClorhidrat de pilocarpinaFenol

Codeina H2OClorura de sodiuPiperazina hexahidrat

Fosfat de codeina 1.5H2OClorura de suxametoniu2H2O

Fosfat disodic 12H2OClorura de sodiu

Glicerofosfat de calciu nH2ODiclorhidrat de histamine

Glicerofosfat de sodiu5H2O;6 H2OExtract de china uscat

Gluconat de calciu H2OExtract de crusin uscat

Sulfat de aluminiu 18H2OFenobarbital sodic

Sulfat de aluminiu si potasiu12H2OGlucoza

Sulaft de chinidina 2H2OHeparina sodica

Sulfat de chinina 2H2OIodura de sodiu

Sulfat de cupru 5H2OMaleat de ergotamina

Sulfat de magneziu 7H2ONistatina

Sulfat de sodiu 10H2ONitrit de sodiu

Sulfat de stricnina 5H2OPantotenat de calciu

Sulfat de zinc 7H2OPolividona

Tartrat de sodiu si potasiu 4H2OSorbitol

Terpin hidrat H2OSulfat de neomocina 3H2O

Tiosulfat de sodiu 5H2OSulfat de streptomicina

Teobromina sodica si salicilat de sodiu

Unele substante, prin triturare impreuna formeaza amestecuri eutectice (ca urmare a scaderii punctului de topire doua substante solide triturate se transforma intr-un amestec lichid; ex. mentol + camfor); amestecuri binare, ternare sau amestecuri complexe, ce corespund celei mai joase temperaturi (sub temperatura camerei).In pulberile compuse, se pot asocia extracte fluide si tincturi in raport de 10%, cat si extracte moi in proportie de 30% pentru a nu influenta starea de agregare si aspectul pulberii. Uleiurile volatile se pot incorpora in pulberi in cantitate de pana la 10%. Substantele grase: grasimi de consistenya semisolida sau moale ( ceara, alcool cetilic, acid stearic, unt de cacao, lanolina, vaselina) pot fi incluse in pulberile compuse pentru a asigura protectia amestecului de pulberi sau pentru a intarzia absorbtia intestinala.Pulberile de uz extern, numite si pudre, destinate aplicarii pe piele sau pe mucoase trebuie sa aiba un grad avansat de pulverizare, corespunzator sitelor VIII sau IX ( pulberi foarte fine sau extrafine).SUBSTANTE AUXILIARE

Ca substante auxiliare, in pulberile divizate de uz intern se intalnesc, in special, diluanti ( lactoza) si adsorbanti care uneori pot avea si rol de substante antiacide (oxid sau carbonat de magneziu, caolin, aerosil etc), iar in cele nedivizate pentru administrare orala, se pot asocia edulcoranti, aromatizanti si coloranti.In pulberile de uz extern ( pudre), substantele auxiliare sunt prezente in cantitati mari in formulare, cu mici exceptii. Pudrele medicamentoase, preparate care contin subtante active cu rol terapeutic precis, au proportii variabile de substante auxiliare ( de obicei, acestea predomina), iar pudrele cosmetice sunt constituite numai din substante auxiliare, alaturi de esente sau parfumuri si, eventual, coloranti si conservanti antimicrobieni.Pe langa rolul de vehicul al substantelor medicamentoase, excipientii pudrelor au si diverse actiuni farmacologice proprii care determina alegerea lor in functie de scopul propus ( sicativ, calmant, racoritor, astringent, lubrifiant etc.). Reprezentand o proportie mare din formularea pudrelor, excipientii influenteaza semnificativ calitatea acestora, de aceea trebuie sa indeplineasca o serie de caracteristici, cum ar fi:

usurinta de pulverizare, pentru a avea o suprafata mare de contact cu pielea sau mucoasele;

inertie chimica;

inocuitate;

toleranta buna;

stabilitate;

posibilitate de sterilizare;

nu trebuie sa favorizeze dezvoltarea microorganismelor;

nu trebuie sa permita formarea de cruste.

Cele mai importante baze de pudre sunt fie compusi anorganici ( silicati, oxizi sau carbonati insolubili), fie compusi organici : amidonul si derivati de amidon obtinuti prin semisinteza, compusi sintetici (stearati sau undecilinati), sau compusi de origine animala ( pudra de matase).In functie de rolul principal pe care il indeplinesc, substantele auxiliare se impart in urmatoarele grupe :

Diluanti : materii prime solide, inerte din punct de vedere chimic si farmacologic. Au rolul de a facilita operatiile de preparare a unui amestec omogen de pulberi, in cazul in care substantele medicamentoase incluse intr-o formulare sunt in proportii foarte mici. Cei mai folositi diluanti pentru pulberi sunt: Lactoza : diluantul cel mai frecvent folosit, numit si zahar de lapte. Se utilizeaza ca excipient diluant pentru prepararea de pulberi diferite; pentru prepararea de pudre cu antibiotice, destinate a fi aplicate pe plagi ( se dizolva in lichidele exudate si permite o difuzie rapida a antibioticului) ; pentru prepararea granulatelor si comprimatelor. Manitol : diluant solubil, stabil la actiunea umiditatii si caldurii, termostabil ( se poate steriliza), compatibile cu majoritatea substantelor active. Sorbitol : diluant solubil, folosit in pulberile pentru diabetici, dar limitat, deoarece este higroscopic. Amidon si derivati : se utilizeaza diferitele sorturi de amidonuri native, extrase din produse vegetale : amidon de orez, de grau, de cartofi si porumb. Prezinta proprietati bune de adeziune, alunecare si absorbtie. Se utilizeaza ca diluant la prepararea pulberilor de uz extern, sau ca excipient natural organic la prepararea pudrelor. Amidonurile modificate sunt folosite ca baze pentru pudre in cosmetologie. Caolin : este un silicat de aluminiu natural, hidratat. La pulberile de uz intern, se utilizeaza ca excipient diluant si absorbant; la fel si pentru pulberile de uz extern, avand o capacitate mare de acoperire si aderare. Trebuie sterilizat inainte de folosire. Adsorbanti : se asociaza in pulberi cu rolul de a adsorbi umiditatea si de a asigura formarea unui amestec omogen. Sunt necesari in pulberile care contin tincturi, extracte fluide, uleiuri volatile, vitamine liposolubile, amestecuri eutectice. Se utilizeaza : Aerosil: dioxid de siliciu coloidal; se utilizeaza in pulberi in proportie de 3-5% pentru a imbunatati proprietatile de curgere, de dispersare, adeziune si absorbtie, pentru apa si uleiuri volatile; Bentonita : este un silicat de aluminiu coloidal folosit, in special, pentru proprietatile adsorbante, in pudre antisudorifice. Intra in compozitia fardurilor; trebuie sterilizat in prealabil; Carbonat de magneziu :adsoarbe apa, materiile grase si uleiurile esentiale; se utilizeaza in proportie mica (5%) deoarece in mediu apos cedeaza alcalinitate; Carbonat de calciu : este o pulbere fina, flosita in pudrele pentru ten gras, deoarece are tendinta de a usca pielea; Oxid de zinc : pulbere amorfa, care adsoarbe apa si uleiurile; actioneaza ca un dezinfectant slab, este slab adstringent, sicativ, anticongestiv si calmant topic; Dioxid de titan : se mai numeste si pigment alb, indiferent din punct de vedere chimic si nu cedeaza alcalinitate in mediu apos; se utilizeaza, in special, in pudre pentru copii si pudre cosmetice; Oxid de magneziu : are o buna adezivitate si capacitate de absorbtie a apei; se utilizeaza in pulberi de uz intern si extern. Lubrifianti : confera pulberilor proprietati bune de curgere; se folosesc in concentratie de 1% : Talc:silicat de magneziu, hihratat, purificat, indiferent din punct de vedere chimic; este folosit in principal in pudre pentru onctuozitatea sa, pentru a imbunatati aderenta si capacitatea de curgere a pudrelor; are actiune de catifelare a pielii, de prevenire si reducere a iritatiilor si transpiratiei; este contraindicat in plagi deschise, deoarece se pot produce granuloame; Stearat de zinc : creste capacitatea de aderare si actiune racoritoare a pudrelor; are actiune lubrifianta, adstringenta, usor dezinfectanta; Undecilinat de zinc : are proprietati asemanatoare stearatului de zinc; Stearat de magneziu : se foloseste, de obicei, in amestec cu palmitatul de magneziu, in pudre pentru marirea capacitatii de aderare si a actiunii racoritoare; toti stearatii sunt substante grase care esercita o actiune racoritoare asupra pielii; servesc ca adaos la alte baze, in proportie de 3-5% pentru a le ameliora capacitatea de aderare; Caolin, stearat de calciu, amidon,parafina, carbowax-uri ( PEG 4000);

Edulcoranti : se utilizeaza in pulberile de uz intern, care se dizolva inainte de administrare; cei mai folositi sunt: Nmanitolul, sorbitolul, dextroza, zaharul, iar pentru diabetici zaharina si aspartamul; Aromatizanti : se utilizeaza in pulberile de uz intern destinate a fi dizolvate in apa; se folosesc esente artificiale sau arome naturale, indicate si in formele lichide; Coloranti : se utilizeaza mai ales in formularile pentru copii, destinate a fi dizolvate inainte de administrare ( pulberi cu antibiotice); colorantii se selecteaza in asociere cu aromatizantii; colorantii se folosesc si pentru uz extern, in pudrele cosmetice; cei mai folositi sunt : Coloranti naturali, minerali : argile de diferite culori purificate ( galben de Saxa, ocru, bolul de Armenia); Coloranti vegetali : carminul de sacaz; Coloranti sintetici : eozina, fucsina, indigocarmin, rodamina, albastrul de metilen; Coloranti de origine animala : pudra de matase ( obtinuta prin degresarea si hidroliza partiala a fibrinei partea interioara a fibrelor de matase); Se mai utilizeaza oxidul de titan, cu rol de pigment alb; Agenti de parfumare : se utilizeaza numai in pulberile de uz extern ( pulberi cosmetice); uleiuri volatile de trandafir, lavanda si menta ( si uz intern); Agenti conservanti antimicrobieni : se asociaza in pulberile industriale pentru a asigura stabilitatea antimicrobiana; trebuie sa fie netoxici si compatibili cu majoritatea substantelor active; este obligatoriu sa se specifice in eticheta natura si concentratia conservantului. Pentru pulberile de uz intern se folosesc benzoatul de sodiu si propionatul de sodiu, care sunt usor solubili in apa; Agenti mecanici, abrazivi : pulberi insolubile folosite in prafurile de dinti care imprima actiunea de curatire si lustruire a dintilor; se utilizeaza in cantitati de 20-66%: carbonat de calciu, fosfat de calciu, pirofosfat de calciu, silicati, aerosil; Agenti spumanti : sunt surfactanti utilizati in prafurile de dinti, in proportie de 0.5-2%; cei mai utilizati sunt: laurilsulfat de sodiu, ricinoleati, sulforicinoleati, laurilsacozinat de sodiu; Agreganti : substante auxiliare utilizate in pudrele cosmetice compacte; au rol de a facilita agregarea pulberilor ( aerosil, caolin). TEHNOLOGIA DE FABRICARE A PULBERILOR

Prepararea pulberilor ca forme farmaceutice dozate se efectueaza conform urmatoarelor etape principale :

obtinerea de pulbere, ca materie prima, dintr-o substanta originala: vegetala, animala, minerala, de semisinteza sau de sinteza; amestecarea diferitelor pulberi, cu sau fara excipienti, pentru a imbunatati caracterele functionale ale pulberii ( ex.proprietatile de curgere); modificarea densitatii ( prin granulare), daca este necesar;

conditionarea produsului finit, pentru a facilita utilizarea pulberii de catre pacient.

In scopul de a se obtine preparate omogene si corect dozate, materiile prime sunt supuse diferitelor operatii farmaceutice, atat in farmacie, cat si in industrie.

Principalele operatii farmaceutice utilizate in prepararea pulberilor sunt urmatoarele:

uscarea materiilor prime solide;

reducerea marimii materialelor solide (maruntire, pulverizare);

cernerea pulberilor;

amestecarea pulberilor.

Uscarea este o operatie de baza, cu mare importanta in tehnologia farmaceutica, in general, si in prepararea pulberilor, in special, ce se aplica, in principal: fie la materialele solide umede;

fie asupra unor solutii sau suspensii cu substante medicamentoase care, in final, devin un produs uscat, solid.

Astfel, scopul uscarii poate fi: indepartarea totala sau partiala a umiditatii dintr-un material;

sinteza de substante active;

procesul de concentrare ( obtinerea de extracte uscate din extracte fluide);

asigurarea stabilitatii fizice, chimice si microbiologice a formelor farmaceutice solide;

prepararea unor substante farmaceutice ( hidroxidul de aluminiu, lactoza spray dried);

etapa de preparare a unei forme farmaceutice ( uscarea granulelor, prepararea extractelor uscate din solutii extractive, preparate liofilizate);

imbunatatirea proprietatilor reologice ale unei pulberi; imbunatatirea distributiei substantei active intr-o forma solida;

facilitarea transportului si a operatiilor de pulverizare;

facilitarea procesului de comprimare.

Uscarea materiilor prime se poate realiza prin:

1. uscarea la aer cald (condiii normale 200C pn la 300C) - poate avea loc chiar n condiii naturale temperatura de 200C pn la 300C) pentru substanele care pierd umiditatea la aceste temperaturi i nu sunt influenate de agenii atmosferici. Materialul supus uscrii este expus n straturi subiri pe coli de hrtie, pe plci de sticl, faian etc.

2. uscarea la cald este aplicabil la substanele termostabile. Pot fi mai multe modaliti de uscare la cald:

prin convecie cnd aerul cald, apa nclzit sau vaporii nclzii vin n contact cu vasul n care este expus materialul supus uscrii;

prin conducie cnd vasul este n contact cu sursa de cldur;

prin radiaie termic (infrarou) uscarea este produs de radiaii IR la temperaturi cuprinse ntre 400C-1100C, temperatura alegndu-se n funcie de stabilitatea substanei; sau mai modern cu microunde;

3. uscarea n vid pentru substanele termolabile care cedeaz greu umiditatea (extracte, lecitin etc.);

4. uscare cu ajutorul substanelor deshidratante, se aplic n cazul substanelor higroscopice (extracte uscate etc.). Ca substane deshidratante se pot utiliza: oxid de calciu, acid sulfuric concentrat etc. Operaia se efectueaz n exicatoare ;

5. uscarea srurilor prin distilare azeotrop. Metoda se utilizeaz pentru ndeprtarea apei de cristalizare de la unele substane (sulfat de magneziu etc.) prin amestecarea acestora cu o substan organic (benzen, toluen) urmat de distilare. n procesul distilrii aceste substane organice antreneaz i vaporii de ap rezultnd amestecuri azeotrope.

Aparatura de uscare. Pentru uscare se utilizeaz n funcie de substane sau materialul supus uscrii diferite aparate i anume: etuve, etuva cu vid, dulapuri de uscare, tunele de uscare, turnuri de uscare, usctoare cu talere, usctoare cu band, usctoare prin fluidizare.

Reducerea marimii materialelor solide reprezinta un proces mecanic de divizare, care cupreinde o mare varietate de operatii fizice ce se pot produce separat sau concomitent si se realizeaza prin :

1. fragmentare ( maruntire, sfaramare sau concasare);

2. pulverizare;

3. micronizare

4. alte procedee de obtinere a pulberilor.

Aceste operatii depin de natura materialului, cat si de echipamentul de maruntire utilizat.

Principalele obiective si avantaje ale pulverizarii substantelor sunt urmatoarele: asigurarea omogenitatii preparatelor farmaceutice: reducerea marimii particulelor influenteaza calitatea pulberilor si a altor preparate care contin particule solide dispersate; astfel, se garanteaza exactitatea de dozare a substantei active in forma farmaceutica si in dozele individuale;

marirea vitezei de dizolvare si a biodisponibilitatii substantelor active: prin micsorarea dimensiunilor particulelor solide creste suprafata specifica , ceea ce mareste viteza de dizolvare datorita contactului mai mare dintre substanta si solvent;

intensificarea absorbtiei, prin mucoasele biologice, ca o consecinta a maririi vitezei de dizolvare;

facilitatea extractiei : tot o consecinta a maririi vitezei de dizolvare a pricipiilor active din produsele vegetale maruntite; asigurarea unei procesari tehnologice ulterioare cat mai bune, prin optimizarea proprietatilor de curgere, comprimare, amestecare, dispersare;

cresterea stabilitatii fizice a formei farmaceutice;

ameliorarea uniformitatii coloratiei unui preparat;

marirea capacitatii de acoperire.Dintre dezavantaje, enumeram: se faciliteaza reactiile chimice dintre componentele unui preparat, prin cresterea vitezei de reactie;

favorizarea absorbtiei cu efecte toxice, din cauza gradului avansat de diviziune; aparitia de granuloame pe mucoasa gastrica;

absorbtia umiditatii din mediul inconjurator.

1.Fragmentarea, maruntirea este o operatie fizica preliminara pulverizarii, de divizare grosiera, numita si concasare, care se aplica materialelor solide voluminoase.

Maruntirea se efectueaza, in principal, prin procedee de : taiere, despicare aplicate produselor vegetale; in farmacie se utilizeaza cutite si foarfeci pentru cantitati mici de produse sau cutite speciale ( prevazute cu maner si o extremitate fixa); in industrie, se utilizeaza masini mecanizate.

Roadere sau razuire se aplica produselor moi si elastice, produselor vegetale; in farmacie se aplica pentru cantitati mici de substante ca: ceara, cetaceu, parafina solida si se foloseste razatoarea metalica sau masina de radere; in industrie se folosesc masini actionate mecanic.

Sfaramarea sau concasarea se aplica materialeor dure sau semidure de natura minerala; in farmacie sfaramarea cantitatilor mici de substante se efectueaza manual, prin lovire cu pistilul in mojar sau in piulite din metal; in industrie, sfaramarea unor cantitati mari de material solid se efectueaza cu ajutorul concasoarelor(cu falci, cu cutite, cu cilindre, cu ciocane, colergangul). In procedeele de concasare si pulverizare, intervin, in principal, trei actiuni sau o combinare a acestor actiuni :

Freacarea; Presare-zdrobire-comprimare;

Impact- lovire.

2. Pulverizarea este un proces mecanic in care materialele solide sub forma de bucati mai mari sau mai mici sunt supuse triturarii (frecarii), strivirii sau lovirii pentru a obtine particule mici, de dimensiuni determinate. In farmacie, cantitati mici de substante se pot pulveriza cu ajutorul mojarului cu pistil sau mecanic cu rasnita cu maner sau electrica sau cu ajutorul morilor cu bile de capacitate redusa. Pentru pulverizarea unor cantitati foarte mici de substante, se utilizeaza porfirizarea metoda prin care se obtin pulberi foarte fine, utilizata, mai ales, pentru pulverizarea umeda, prepararea unguentelor in suspensie si in stomatologie. In industrie, se utilizeaza mori de diferite tipuri, care actioneaza prin aceleasi metode de divizare, ca si concasoarele (mori cu cilindri, cu discuri, cu pietre, cu bile,etc).3. Micronizarea este un proces mecanic de divizare, in care materialul solid este transformat in particule foarte fine, coloidale, cu dimensiuni submicronice, prin metode de impact si frecare. In acest caz, se utilizeaza : mori pneumatice cu jet de aer si mori coloidale.4. Alte procedee de obtinere a pulberilor- dintre procedeele fizice si chimice cele mai folosite sunt:

Pulverizarea prin nebulizare la cald sau la rece pulberi cu aminoacizi, cu antibiotice, cu extracte vegetale, cu vitamine, hidrolizate de proteine;

Precipitarea (cristalizarea) unele substante se pulverizeaza prin hidratare (oxidul de calciu, barita caustica), altele prin deshidratare (sulfat de sodiu, de cupru, sulfat acid de sodiu); Sublimarea (condensarea in forma solida a vaporilor de substanta) este folosita pentru obtinerea carbonatului de amoniu, iodului, camforului, sulfului, calomelului.

Reactiile de dublu schimb sau de descompunere dubla cu formare de precipitate permit prepararea unor cantitati mari de substanta sub forma de pulbere fina: carbonat de calciu (clorura de calciu + un carbonat alcalin), nitrat bazic de bismut (nitrat de bismut + apa), oxid galben de mercur (clorura mercurica + hidroxid de sodiu).

Cernerea pulberilor procedeu de separare a substantelor solide, dupa marimea particulelor. In industrie, cernerea este utilizata ca operatie de sortare sau clasificare; se folosesc site industriale (plane, cilindrice, cu gratare, centrifugale, vibratoare etc). In farmacie se realizeaza cu ajutorul sitelor farmaceutice si se aplica uneori si dupa amestecare, pentru a se obtine un produs uniform.Amestecarea si omogenizarea pulberilor este operatia fizica prin care se urmareste realizarea unei distributii uniforme a particulelor componente ale amestecului de pulberi, fara ca acestea sa sufere vreo modificare fizica sau chimica. Scopul amestecarii este obtinerea unei asocieri omogene din diferite produse solide. Operatia de amestecare este necesara pentru a realiza: o distributie uniforma a substantei medicamentoase in forma farmaceutica;

un aspect uniform, omogen al formei farmaceutice;

asigurarea unei eliberari a substantei medicamentoase din forma farmaceutica la locul si cu viteza dorita.

In farmacie, amestecarea si omogenizarea se realizeaza cu diferite ustensile de laborator:

mojar cu pistil cantitati mici de substanta;

spatula si placa de sticla; cutii cu bile;

rasnite, mori electrice sau mojare cu pistil actionate mecanic.

In industrie se utilizeaza echipamente de amestecare si omogenizare ca: omogenizator, mixer, malaxor sau amestecator.

PREPARAREA PULBERILOR IN FARMACIEPrepararea pulberilor la receptur este astzi mai frecvent ntlnit n farmaciile de circuit nchis, dect n farmaciile publice, dar i acolo n numr mic. Aceasta se datoreaz fabricrii, ca i n cazul altor forme farmaceutice, a unui numr mare de produse industriale.

n farmacie se prepar:

pulberi magistrale;

pulberi oficinale;

pulberi care se transform ex tempore n: soluie, sirop, suspensie, soluie efervescent;

pulberi compuse din forme farmaceutice industriale solide.

Pulberile magistrale se prepar la masa de receptur, iar pulberile oficinale, n laboratorul farmaciei. Se utilizeaz aparatura din dotarea farmaciei: instrumente de cntrire, mojare cu pistile, aparate electrice de pulverizat, mojare mecanice, etc.. Toate ustensilele i aparatura vor fi meninute ntr-o stare de curenie perfect i de funcionare corect.

n farmacie, pulberile nedivizate se repartizeaz n: cutii de aminoplast, borcane de sticl, pungi de hrtie simpl sau cerat. O atenie deosebit se va acorda pulberilor de uz extern i anume pudrelor sterile, care se vor condiiona n recipiente sterilizate.

Pulberile divizate se repartizeaz n: capsule de hrtie, pungi de hrtie, capsule amilacee, capsule gelatinoase tari.

Capsulele de hrtie sunt confecionate din hrtie simpl sau cerat (pergaminat) i au form dreptunghiular. Sunt numerotate dup cantitatea de pulbere pe care o pot condiiona, n mrimi standard, de la 0,1g la 10g.

Capsulele amilacee (caete, hostia, buline) sunt nveliuri pentru pulberi preparate dintr-o coc de amidon i glicerin sau ulei de ricin 1g%, ca plasticizant i substane cu rol conservant (nipaesteri). Sunt formate din dou jumti de form cilindric, care se pot mbina prin apsare uoar.

Aceste nveliuri ofer avantajul unei administrri uoare; prin umectare cu ap, acestea se nmoaie n scurt timp i se diger sub aciunea mecanic a bolului alimentar al fermenilor gastrici, elibernd substanele incluse n ele.

Caetele amilacee prezint dezavantajul c sunt permeabile la aer i vapori de ap, ceea ce le face improprii pentru condiionarea substanelor higroscopice, eflorescente, amestecuri eutectice, extracte vegetale, crbune. Se recomand ambalarea caetelor cu pulbere n cutii de aminoplast, borcane de sticl sau pungi de hrtie cerat.

Capsulele gelatinoase sunt nveliuri din gelatin utilizate mai mult n industria de medicamente, care condiioneaz substanele medicamentoase solide sau lichide.

Substanele volatile i higroscopice pot fi protejate bine prin utilizarea de hrtii cerate, pliate dublu. Capsulele amilacee (caetele) i capsulele gelatinoase tari (capsule operculate) nu se arunc; acestea se nghit odat cu coninutul.

Fazele preparrii pulberilor n farmacien farmacie, formele magistrale de pulbere se prepar la cerere, pe baz de reet; formele oficinale se prepar n cantiti mici. Prepararea este efectuat de ctre farmacist, cu un minimum de echipament de lucru.

Pulberile simple se obin din substane medicamentoase solide, uscate n prealabil dac este cazul, pulverizate n mojare sau mori de diferite tipuri i trecute prin sitele indicate n monografiile respective.

Pulberile compuse se obin prin amestecarea componentelor prescrise, aduse la un grad de mrunire apropiat i adugate n ordinea cresctoare a cantitilor, cu excepia celor cu densitate mare care se adaug la nceput. Dup amestecare, pulberile se trec prin sita indicat i se omogenizeaz din nou.

Cernerea este obligatorie pentru pulberile care sunt prescrise in cntiti mai mari de 20 g.

n cazul unui preparat magistral, fazele preparrii unei pulberi sunt urmtoarele:

verificarea reetei;

verificarea dozelor terapeutice maxime (unde este cazul);

alegerea metodei de preparare, a ustensilelor, a tipului de condiionare;

cntrirea componentelor;

pulverizare;

cernere;

amestecare i omogenizare ;

sterilizare eventual (pulberi sterile pentru: plgi, arsuri, pielea sugarilor; cu antibiotice);

divizare;

condiionare i ambalare.

Verificarea reetei - farmacistul are obligaia s verifice dac reeta a fost ntocmit, formulat corect i are completate toate datele necesare. Verificarea dozelor terapeutice maxime - dac n formul sunt prescrise substane medicamentoase din grupele : Serpandum" i Venerum", pentru acestea, se verific dozele terapeutice maxime. n cazul n care aceste doze sunt depite, se procedeaz conform regulilor cunoscute, care se aplic i pentru alte forme divizate. Alegerea metodei de preparare, a ustensilelor, a tipului de condiionare - se va ine seama de proprietile fizico-chimice ale substanelor solide asociate i, eventual, de modul de introducere a unor substane semisolide sau chiar lichide.n farmacie, prepararea pulberilor se efectueaz n mojar, cu o capacitate de 5-10 ori mai mare dect volumul final al pulberii.

Substanele higroscopice se usuc i dup pulverizare, pentru a ndeprta umiditatea fixat, n timpul acestei operaii.

Cnd se prescriu substane eflorescente cristalizate (sulfat de sodiu, fosfat disodic, sulfat de magneziu) n amestec cu alte pulberi, se vor utiliza substanele uscate sau anhidre n cantiti corespunztoare. Diferena n mas se completeaz cu lactoz pentru a menine dozajul indicat.

Substanele foarte active se prepar sub form de pulberi titrate, obinute prin diluare cu lactoz uscat, n proporie de 1:10 sau 1:100. Umiditatea acestora nu trebuie s depeasc 1%.

Pulberile efervescente se prepar din substane deshidratate i nu trebuie s aib o umiditate mai mare de 1 % ; la dizolvare n ap, se obine o soluie limpede sau opalescent i se produce efervescen.

Substanele delicvescente (clorura de calciu cu 6 molecule de ap) nu pot fi prelucrate sub form de pulberi.

Cntrirea componentelor

La prepararea pulberilor, se folosesc mijloace de cntrire sau de divizare de o precizie care s permit respectarea condiiilor monografiei PULVERES din FR X.

Pentru cntrirea unor cantiti mai mici, se utilizeaz astzi balane electronice de tip Metler, Sartorius ; pentru cantiti mai mari, se indic balana tehnic de receptur (de tip Sibiu).

Pulverizarea componentelor - pentru prepararea cantitilor mici de pulberi, pulverizarea substanelor solide se realizeaz prin operaia de triturare-frecare n mojare, piulie, pe porfir, iar produsul este pulverizat ntre pistil i peretele mojarului.Pistilul se nvrtete circular, iar fora de presare, triturare sau lovire este dependent de duritatea materialului.Procesul de reducere a substanelor solide n particule fine, prin frecarea lor n mojar, cu ajutorul pistilului, este denumit triturare (fr. triturer = a tritura, a sfrma, a zdrobi, a pulveriza i lat. tritus, -a, -um = frecat sau de la tero, -trivi, -tritum, -terere = a freca, a pisa). De asemenea termenul desemneaz procesele prin care un amestec de pulberi fine sunt amestecate intim ntr-un mojar.

Triturarea se efectueaz de la dreapta la stnga, circular, cu apsare puternic pe pereii mojarului, dependent de natura substanei solide. n acest procedeu, pistilul acioneaz prin frecare i presare, materialul fiind zdrobit ntre baza pistilului care se mic circular, fundul i pereii mojarului. n practica farmaceutic, rotirea pistilului are loc n sens invers, fa de micarea acelor ceasornicului, iar poziia pistilului este uor nclinat. n timpul triturrii, se folosesc spatule flexibile sau cartele de celuloid pentru a aduna materialul care ader de peretele mojarului i de pistil.

Triturarea se aplic majoritii substanelor. Este mai indicat pentru substanele mai puin dure i pentru cele care se nclzesc, se nmoaie sau se descompun prin lovire.

Micarea i amestecarea circular a pistilului pe pulberea din mojar conduce la amestecarea componentelor i la sfrmarea agregatelor slabe de pulbere. Prin aplicarea unei presiuni asupra pistilului, se poate efectua i o zdrobire sau o mrunire a solidului.

Mrunirea bucilor mari de material se poate efectua prin lovirea (pisarea) executat de ctre pistil perpendicular asupra solidului aflat n mojar.

Cantitatea de substan mrunit trebuie s fie corespunztoare dimensiunilor mojarului, pentru ca loviturile s fie eficace. Cnd se lucreaz cu nite cantiti prea mici, pistilul poate sparge mojarul lovind n gol, iar dac sunt cantiti prea mari de material, loviturile sunt amortizate de masa de substan.

Lovirea se utilizeaz, n special, pentru substanele dure (acid tartric, alaun) sau produsele vegetale cu esuturi mai tari (rdcin de ipeca).

Reguli practice de pulverizare :

operaia de pulverizare se execut la loc uscat;

fiecare ingredient se pulverizeaz separat;

nu se pulverizeaz cantiti mari de substan deodat ;

substanele anhidre se pulverizeaz, de asemenea, separat;

substanele care se descompun nu se tritureaz energic: srurile de mercur, cloratul de potasiu, azotatul de argint, srurile coloidale, de argint etc.;

substanele colorate, colorante, solide volatile, oxidante, reductoare sau cu miros persistent se vor pulveriza n mojare speciale, destinate numai acestora;

substanele semisolide (moi) se pulverizeaz prin intermediul substanelor solide inerte;

pulberile puternic active, toxice sau iritante (rdcina de ipeca, frunzele de beladon, digitala, clorura mercuric) se pulverizeaz n mojar sub ni sau mori de capacitate mic, acoperite, pentru a evita mprtierea substanei solide fin pulverizate, n atmosfer i intoxicarea operatorului ;

pulberi cu grad mare de finee se obin prin porfirizare. Substana uscat sau amestecat, cu un solvent adecvat, se tritureaz pe o plac de sticl, porelan, agat sau porfir, cu un pistil din acelai material, dar cu baza plat. Metoda se utilizeaz frecvent n practica stomatologic;

substanele aderente de pistil sau de pereii mojarului se ndeprteaz cu o cartel din material plastic ;

n general, operaia de pulverizare se efectueaz pn ce tot materialul este transformat n pulbere ; n acest caz, se realizeaz o pulverizare integral sau fr reziduu. Un eventual reziduu la cernere se pulverizeaz din nou i se ncorporeaz n amestec ; sunt ns cazuri cnd este avantajoas pulverizarea cu reziduu - atunci cnd prile mai dure, greu de pulverizat, ale produsului vegetal nu conin principii active. Este cazul rdcinii de ipeca cu structur neomogen, n care alcaloizii sunt localizai n esutul cortical i liberian friabil, iar prin pulverizarea obinuit, esutul lemnos rmne n fragmente mai mari care sunt ndeprtate prin cernere (se consider c reziduul la cernere este de 25 % reprezentnd proporia de esut lemnos din rdcina de ipeca supus pulverizrii). Dac n urma pulverizrii, se obine o pulbere mai concentrat dect cea prevzut de FR X, se indic diluarea cu lactoz (pulberea de rdcin de ipeca, de opiu, de frunze de digital).

Unele substane solide sunt elastice, iar altele tind s se aglomereze ori s reziste mcinrii prin simpla triturare cu pistilul n mojar; pentru aceste substane, se aplic metoda de pulverizare prin intermediu. Acesta este procesul de reducere a mrimii solidelor, cu ajutorul unui material adiional, care poate fi uor eliminat dup ce pulverizarea a fost complet sau, din contra, poate s rmn n produsul final. Substanele care se ndeprteaz total dup pulverizare, denumite intermedii volatile (efemere) sunt lichide volatile folosite pentru, obinerea unor soluii concentrate de substane greu de pulverizat, ndeprtate apoi prin continuarea triturrii volatilizndu-se; de exemplu, alcool sau eter etilic, n proporie de 10%, pentru pulverizarea substanelor: mentol, iod, camfor, timol, acid boric, i cloroform pentru iod, acid stearic, spun de sodiu. Substanele utilizate ca intermediu pentru pulverizare i care pot s rmn n amestec se numesc intermedii permanente (fixe), de exemplu zahrul folosit pentru pulverizarea unor produse vegetale ca scleroii cornului de secar i vanilia, clorura de potasiu, seminele de migdale amare, seminele de dovleac sau uleiul vegetal pentru pulverizarea cetaceului.

Unele substane cu densitate mic nu pot fi pulverizate n mojar deoarece se aglomereaz. n aceste cazuri, se procedeaz la pulverizarea prin frecare pe sit sau radere pe sit, apsnd uor bulgrii de substan aglomerat deasupra unei site, de exemplu - pulverizarea oxidului de magneziu sau carbonatului de magneziu cu sita IV.

Cernerea solidelor - dup pulverizarea componentelor, este necesar operaia de cernere, prin care se separ particulele de diferite mrimi. Dintr-un amestec polidispers, se separ o singur categorie de particule cu o anumit dimensiune sau se sorteaz fraciuni cu dimensiuni diferite. FR X prevede cernerea obligatorie pentru cantiti de pulberi sau amestecuri de pulberi care depesc 20 g.Reguli practice de cernere a pulberilor:

Operaia de cernere se realizeaz prin micri oscilatorii, fr a fora trecerea pulberii prin apsare cu pistilul; cernerea se efectueaz rapid ; pentru cernerea pulberilor de substane iritante sau toxice, se utilizeaz site acoperite (rdcina de ipeca, frunte de digital); substanele higroscopice i eflorescente se usuc naintea cernerii, pentru a evita conglomerarea pulberii; cernerea se efectueaz utiliznd cantiti convenabile de pulbere, n raport cu suprafaa sitei, lucrndu-se cu poriuni mici; pentru pulberile la care mrimea particulelor este sub 80 um sau la care se prevede o anumit form cristalin, determinarea gradului de mrunire se efectueaz prin mijloace adecvate, nscrise n normele de calitate a produsului; eficacitatea cernerii este dependent de gradul de pulverizare a substanei, de lungimea parcursului pulberii pe "reeaua sitei, "de micarea produsului pe sit i de grosimea stratului pulberii care se cerne; randamentul cernerii crete, cu ct parcursul procesului pe reea este mai lung i stratul mai subire; pentru pudre i pulberi de uz intern (absorbante, pansamente gastrice), se recomand o finee foarte avansat - sitele VII, VIII, IX (FRX); pentru pulberile care se dizolv nainte de ntrebuinare, se indic un grad de dispersie mediu - sitele V i VI (FR X). Amestecarea i omogenizarea pulberilor - este o operaie de ntreptrundere a particulelor componentelor ntre ele. Amestecul obinut trebuie s fie statistic omogen.

n practica farmaceutic, amestecarea pulberilor se efectueaz n mojar, cu ajutorul pistilului (prin triturare), cu cartele de celuloid sau cu spatula. Se pot folosi i aparate acionate electric: mori cu bile sau mixere rotative de dimensiuni mici.

Reguli practice de amestecare a pulberilor

realizarea unei pulberi omogene depinde de mrimea, forma i greutatea specific a particulelor, de modul i timpul de amestecare;

pentru cantiti mici de substane solide, care au o granulometrie apropiat, amestecarea se realizeaz odat cu pulverizarea prin triturare n mojar; este mai indicat ca fiecare component a pulberii compuse s fie, n prealabil, pulverizat i, eventual, cernut;

un alt factor care influeneaz amestecarea este proporia componentelor. FR X indic ordinea de amestecare a componentelor unei pulberi. Aceasta este n funcie de proprietile fizice ale componentelor; n general, se efectueaz n ordinea crescnd a cantitilor i n raport cu volumul substanelor solide ; la nceput, se adaug pulberile cu volum mic.

Astfel, n cazul pulberilor compuse care conin componente n proporii diferite, se vor aduga, la nceput, cele n cantiti mai mici, apoi, progresiv, celelalte pulberi, n ordinea crescnd a cantitilor. Constituenii aflai n proporie mare se vor aduga treptat. Este mai greu de obinut o pulbere omogen cnd una din componente este n proporie mai mic fa de celelalte. Se va acorda o atenie deosebit realizrii unui amestec omogen, mai ales cnd substana aflat n cantiti mici este puternic activ sau toxic i cnd exist riscul supra- sau subdozrii sale. Este cazul pulberilor titrate 1 % sau 10%, n care substanele foarte active sunt diluate cu lactoz. ordinea de amestecare poate fi schimbat n funcie de greutatea specific a substanelor, la nceput, se adaug cele cu greutate specific mare, indiferent de cantitate (subnitratul bazic de bismut se adaug la nceput, iar oxidul de magneziu, ntotdeauna, n final, pentru a evita unele interreacii ntre componentele asociate).

ingredientele prescrise n cantiti mari sau care au volum mare se adaug n amestecul de pulberi n mici poriuni, omogeniznd bine: se ncepe cu cea mai mic cantitate, peste care se adaug o nou poriune de pulbere, se amestec i apoi se adaug urmtoarea poriune;

substanele puternic active, toxice i stupefiante se adaug n preparat, dup ce, n prealabil, porii mojarului n care se realizeaz amestecarea componentelor, au fost acoperii prin triturarea unei cantiti egale sau duble (fa de substana puternic activ) cu o pulbere inert prescris n reet. Pentru cantiti foarte mici de substane puternic active, toxice i stupefiante (sub 0,05 g) se utilizeaz pulberile titrate ale acestora;

substanele colorate i colorante se adaug n amestecul de pulberi, n final, acestea indicnd totodat i gradul de omogenitate a amestecului;

substanele higroscopice sau eflorescente se amestec cu substane absorbante sau inerte (lactoz, zaharoz);

dac prin amestecarea unor substane solide: fenol, camfor, mentol, timol, fenazon, fenacetin, aspirin, acetanilid, salol, rezult un amestec eutectic, la temperatura obinuit, aceste substane se vor tritura separat i se vor dispersa cu un diluant inert i apoi se vor amesteca, foarte uor cu spatula.

n mod obinuit, ca diluani se utilizeaz: oxid de magneziu sau carbonat de magneziu i ca absorbani: caolin, amidon, bentonit. n general, se utilizeaz o cantitate de diluant, egal cu compusul eutectic. Mult folosit este i aerosilul (acidul silicic coloidal) care previne formarea amestecurilor eutectice cu aspirin, salicilat de fenil i ali compui. Adugarea de aerosil 20% previne lichefierea, chiar sub presiunea de comprimare a unei pulberi, necesar pentru obinerea tabletelor.

substanele lichide (tincturi, extracte fluide, extracte moi) se disperseaz n pulberi absorbante (lactoz, talc, caolin, oxid de magneziu, crbune, amidon, carbonat de magneziu, oxid de zinc) n cantitate pn la 10%, iar cele moi pn la 30%, pentru a se menine starea de agregare solid a preparatului; cnd lichidul este un solvent volatil, el poate fi evaporat uor, pe baia de ap (de exemplu, tincturile, extractele fluide i moi). n timpul evaporrii, se poate aduga lactoz, aerosil amidon, carbonat de calciu, ca diluant, pentru a crete viteza de pierdere a solventului, prin creterea ariei suprafeei de evaporare. Alteori, se poate utiliza o cantitate echivalent de extract uscat n locul tincturii sau extractului fluid sau moale;

uleiurile volatile se disperseaz cu o pulbere inert absorbant (oxid de magneziu sau zahr);

substanele, grase solide sau moi (ceara, stearina, lanolina) se topesc sau se dizolv n solveni volatili, dup care se amestec cu pulberile prescrise, pn la omogenizarea amestecului i volatilizarea total a solventului (alcool, eter etilic);

substanele higroscopice, care se nmoaie (se umezesc) din cauza afinitii pentru apa din aer pot fi preparate ca pulberi divizate, dac se adaug diluani i absorbani ineri. Pentru protecie, se utilizeaz capsule de hrtie cerat pliate dublu. Substanele delicvescente nu pot fi preparate ca pulbere;

amestecarea componentelor se consider terminat, cnd pulberea are un aspect omogen (timp de amestecare 1-8 minute). Omogenitatea se verific prin apsarea pistilului pe suprafaa pulberii. FR X indic verificarea omogenitii pulberii ntinse n strat subire prin observare cu lupa;

omogenizarea pulberilor se realizeaz i prin cernere. Aceast operaie nu este totdeauna indicat, ntruct cernerea favorizeaz separarea componentelor fin pulverizate de cele mai puin pulverizate.

Sterilizarea pulberilor - este operaia ntlnit numai la prepararea pulberilor sterile. FR X prevede sterilizarea obligatorie pentru pulberile (pudrele) destinate a fi aplicate pe pielea sugarilor, pe plgi deschise sau arsuri. Aceste preparate trebuie s fie sterile. De asemenea, toate pulberile care conin antibiotice se vor prepara pe cale aseptic, pentru a asigura att sterilitatea preparatului, ct i stabilitatea antibioticului, n vederea realizrii efectului terapeutic.Substanele medicamentoase i auxiliare termostabile, care intr n compoziia acestor pulberi, se vor steriliza la temperatura indicat.

Metodele de sterilizare se aleg n funcie de proprietile fizico-chimice ale medicamentelor i materialelor de sterilizat, astfel:

Sterilizarea cu aer cald - n etuve nclzite electric, la Temperatura de 140-180 C. Ustensilele, obiectele din porelan i sticl se nclzesc 60 minute, la 180 C. Lanolina, vaselina, ceara, parafina, pulberile termostabile sc nclzesc trei ore, la 140 C, sau dou ore la 160 C ;

prepararea pe cale aseptic se aplic formulelor care conin substane termolabile. ntregul echipament de lucru, substanele termostabile, recipientele vor fi, n prealabil, sterilizate, iar operaia de preparare se va efectua n boxa steril. Eticheta recipientelor n care se condiioneaz aceste pulberi va purta meniunea preparat aseptic.Se poate recurge i la asocierea cu substane conservante.

Unele substane termolabile ca: uree, acid boric, glucoza, antibioticele .a. se sterilizeaz prin agitare cu eter sau cloroform, ntr-un vas nchis, dup care se filtreaz n condiii aseptice, n scopul ndeprtrii solvenilor volatili, care au aciune deshidratant asupra microorganismelor.

Sterilizarea prin radiaii ultraviolete se aplic frecvent n vederea pregtirii boxei sterile, pentru sterilizarea suprafeelor, a aerului, ustensilelor i ambalajelor, cu o or nainte de nceperea lucrului. Pulberile de uz extern pot conine substane antiseptice aprobate de Ministerul Sntii; pe eticheta preparatului se va meniona natura i concentraia acestora.

Divizarea pulberilor - dup operaiile de cntrire, pulverizare, cernere i amestecare a componentelor, unele pulberi se repartizeaz n recipientul de condiionare i apoi se ambaleaz. Aceste pulberi simple sau compuse se prepar nedivizat; alte pulberi se mpart n doze unitare care se condiioneaz separat i apoi se ambaleaz mpreun.Pulberea nemprit n doze se administreaz prin msurare aproximativ cu vrful de cuit. Unele produse realizate n industrie (Caseolact, Lecitin, Sare fr sodiu) au n ambalaj i o linguri dozatoare. Erorile sunt destul de mari, fiind o apreciere dup volum. Sub form nedivizat se prepar majoritatea pulberilor farmaceutice pentru uz extern sau pulberile folosite intern care conin substane anodine : crbune, produse vegetale, substane antiacide.

Operaia de divizare a pulberilor simple sau compuse, n doze unitare, are ca scop mprirea pulberii n cantiti exacte (doze), necesare administrrii pe cale intern i uneori pentru aplicaii externe.

Majoritatea pulberilor divizate sunt de uz intern. Eliberarea n doze unitare prezint avantajul asigurrii unui dozaj corect i amelioreaz conservarea preparatului, n plus, prin introducerea n capsule amilacee sau gelatinoase, care se nghit odat cu pulberea, se poate masca gustul sau mirosul neplcut al unor componente.

Divizarea pulberilor se realizeaz prin trei procedee, n funcie de:

masa de pulbere ;

volum;

prin apreciere vizual.

Pentru obinerea unei precizii mari n dozarea pulberilor, se recurge la cntrirea fiecarei doze la balana a crei sensibilitate este n concordan cu respectiva cantitate a dozei unitare. Cntrirea fiecrei doze n parte asigur uniformitatea masei impuse de farmacopee. Aceast metod asigur cea mai mare exactitate, dar presupune un timp mai ndelungat de lucru. Metoda servete pentru divizarea ntr-un numr mic de doze.

n vederea divizrii uoare a cantitilor mari de pulberi se utilizeaz dispozitive de dozare reglate dup volumul de pulbere pe care-l ocup doza unitar: linguria (sau foarfecele) de divizare, prevzut cu o cup care cuprinde volumul de pulbere i un sistem de prghii, al crui bra nltur excesul de pulbere.

n practica farmaceutic, se folosete frecvent pentru divizarea pulberilor cea de-a treia metod : prin aprecierea vizual a volumului, care reprezint doza unitar, distribuit pe cartele din celuloid sau material plastic. Pentru a avea erori ct mai mici, se vor cntri la balan, n prealabil, un numr de doze, dup al cror volum se vor aprecia celelalte divizri, pulberea se dispune sub form de conuri, prin curgere pe cartele. Cartelele au o flexibilitate corespunztoare, pentru a permite condiionarea dozelor. Unele cartele sunt prevzute cu un cioc care faciliteaz deschiderea capsulelor de hrtie, altele au imprimate o serie de cercuri concentrice, presupunnd c doze egale de pulbere ocup volume egale.

Pentru a se asigura o precizie a dozrii, este necesar ca masa unei doze unitare de pulbere s nu fie sub 0,20 g. Dac este nevoie, se poate aduga ca diluant, lactoz. n mod uzual, masa unei doze de pulbere are valori de 0,20-0,50 g. La mprirea dozelor dup volum, pot s apar erori din cauza proprietilor reologice ale pulberilor (fluiditate, adezivitate, densitate aparent).

Reguli practice de divizare a pulberilor:

n scopul micorrii erorilor la divizare, amestecul de pulberi se mparte prin cntrire n cinci sau maximum zece doze, care urmeaz s fie divizate prin apreciere vizual, pe cartele;

cartelele se dispun n rnduri verticale sau orizontale, de la stnga la dreapta, cte 5/5 sau 5/10, unele peste altele, fiecare cartel fiind acoperit de cartela urmtoare;

divizarea pulberii se realizeaz tot cu o cartel, care se ine n mna dreapt; pulberea este repartizat pe cartele printr-o uoar lovire a cartelei cu pulbere, cu degetul arttor;

pulberea de divizat se repartizeaz mai aproape de captul cartelei, i nu la mijlocul cartelei, pentru a evita pierderile de substan, la introducerea dozelor n ambalaje;

nu se admite divizarea a dou doze pe o cartel;

pentru micorarea erorilor n greutate se indic divizarea deodat a unui numr mic de doze: 10, cel mult 20;

nu se indic aezarea cartelelor de divizat pulberi n iruri orizontale sau verticale, distanate ntre ele, ntruct aprecierea vizual, comparativ a volumelor de pulbere este mai dificil;

pentru dozele care conin cantiti de pulbere mai mici de 0,20 g, se recomand diluarea cu substane auxiliare (lactoz) pn la greutatea indicat, tot n vederea micorrii pierderilor prin divizare i condiionare n ambalaje;

se verific exactitatea divizrii prin cntrirea a 2 - 3 doze de pulbere, prelevate arbitrar din masa de pulbere divizat;

cu scopul de a reduce la minimum aderarea pulberii de cartel sau ambalaje, se indic acoperirea acestora cu un strat foarte fin de parafin solid (cartele cerate, ambalaje; pungi i capsule de hrtie cerate sau pergaminate);

dup terminarea operaiei de divizare, cartelele se terg de praf cu tifon sau vat cu alcool i se dispun ntr-un pahar Berzelius, pentru a-i pstra forma de jgbeab.

Condiionarea i ambalarea pulberilor - operaia care urmeaz divizrii este condiionarea pulberilor. Pulberile nedivizate se elibereaz n cutii din aminoplast, borcane de sticl, pungi de hrtie simpl sau cerat, pe care se indic modul de administrare, numrul de ordine din registrul de copiere a reetelor, data i unitatea n care s-a efectuat prepararea medicamentului, semntura preparatorului; pudrele sterile se vor condiiona n recipiente sterilizate.n administrarea medicamentelor solide de uz intern (pulberi nedivizate), bolnavii folosesc:

vrful de cuit, care corespunde la aproximativ 0,5-1 g ;

linguria ras, aproximat la 2-4 g i

linguria cu vrf, la 4-5 g.

Pulberile divizate se condiioneaz n capsule de hrtie, pungi de hrtie, capsule amilacee sau capsule gelatinoase lari, cutii din aminoplast sau flacoane din sticl. Capsulele de hrtie se aleg dup volumul dozei de pulbere; se deschid cu mna prin apsare uoar. Se pot utiliza i dispozitive de deschidere special. Nu se admite deschiderea capsulelor prin suflare cu gura. Dup umplerea cu pulbere, capsulele se nchid prin mbinare. Se preseaz uor ca s capete forma unui plic, se grupeaz cte 3 sau 5 i se introduc n pungi de hrtie sau cutii din aminoplast, pe care se specific aceleai notri ca i n cazul pulberilor nedivizate.

Capsulele amilacee (caete, buline) se utilizeaz frecvent pentru repartizarea dozelor unitare obinute prin divizarea pulberilor pe cartele de celuloid. Numrul capsulei amilacee se selecteaz n raport cu respectiva cantitate de pulbere care se poate introduce n ea. Capacitatea capsulelor amilacee este dependent i de densitatea pulberii. Pulberile cu volum mare fa de capacitatea capsulei sunt uneori presate cu un piston sau dop.

Repartizarea pulberii n capsulele amilacee se efectueaz dup ce aceasta a fost mai nti divizat pe cartele de celuloid. Nu este permis divizarea direct, n capsulele amilacee, deoarece conduce la erori de greutate foarte mari. Se introduc n pungi de hrtie sau cutii din aminoplast i se aplic eticheta.

n farmaciile de spital i policlinic (farmacii de circuit nchis), mai ales, pulberile divizate sunt repartizate direct n capsule gelatinoase operculate tari, cu ajutorul unui aparat. Ele sunt deschise, apoi sunt ambalate n folii de aluminiu i sigilate la cald; eventual inscripionate, cu denumirea produsului i termenul de valabilitate.

Pstrare. Eliberare din farmacie - pulberile se pstreaz n farmacie la loc uscat, rcoros, ferit de lumin, n vederea eliberrii la bolnav. Se prepar la nevoie. Eliberarea medicamentului este nsoit cu sfaturi i indicaii date pacientului, privind modul de administrare i de pstrare a acestuia.PREPARAREA PULBERILOR N INDUSTRIEn cantiti mari, pe loturi sau arje de fabricaie, pulberile se prepar n industria de medicamente, fie sub form nedivizat, fie divizat.

Fa de alte forme farmaceutice, industria de medicamente prepar un numr mic de produse sub form de pulberi.

Spaii de producie

Fabricarea pulberilor se efectueaz n spaii de producie destinate numai acestor forme ; aceste spaii sunt compartimentate pe fazele de lucru: uscare, mrunire, pulverizare, cernere, amestecare i omogenizare, divizare, condiionare i ambalare, controlul calitii, depozitare i expediie.

Zonele de lucru trebuie s fie prevzute cu sisteme de desprfuire, iar operatorii trebuie s fie echipai adecvat, pentru a nu inhala particulele de pulbere cedate n atmosfer i a nu suferi intoxicaii (n cazul procesrii de substane de la Separanda" sau Venena").

Echipament de producie

Fiecare compartiment este construit conform indicaiilor din Regulile de bun practic n fabricaie i este prevzut cu echipamentul de producie necesar operaiei farmaceutice care se va efectua:

sisteme de manipulare i transport pentru materiile prime;

dispozitive de : mrunire, cernere, amestecare;

dispozitive de divizare i repartizare a pulberilor divizate sau nedivizate n articolele de condiionate i ambalare ;

aparate de uscare.

Recipiente i articole de condiionare

Pulberile de uz oral se administreaz, n general, cu ap sau cu un alt lichid adecvat; n puine cazuri, pulberea se nghite ca atare.

Pentru acest scop, sunt disponibile pulberi monodoz sau divizate n doze multiple - pulberi multidoz.i pentru uz extern, pe piele sau mucoase, se pot ntlni ambele tipuri de pulbere - divizate sau nedivizate. n industrie, divizarea i condiionarea pulberilor se efectueaz automat. Pentru condiionarea i ambalarea pulberilor, se utilizeaz diferite tipuri de nveliuri i recipiente :

pungi de hrtie simpl sau cerat; hrtia nu asigur protejarea pulberilor fa de ageni externi. Prin aplicarea unor straturi de combinaii macromoleculare, prin ceruire sau parafinare ori prin acoperire cu metale, se mbuntesc proprietile de protecie ale hrtiei; pungi din plastomer opac ; acestea sunt elastice, rezistente din punct de vedere mecanic i impermeabile, prezint un ambalaj corespunztor pentru multe pulberi. Pungile se pot suda n cazul condiionrii unei singure doze sau se pot nchide prin rsucirea captului i asigurarea nchiderii cu ajutorul unei benzi de lipit transparente sau a unei benzi metalice; sacii de polietilen sau de clorur de polivinil, utilizai pentru pstrarea pulberilor n vrac, se introduc n lzi de lemn sau n cutii de carton sau de tabl. Ambalajele din carton pentru pudre se nlocuiesc tot mai mult cu recipiente sau cutii din material plastic, flexibile. Din asemenea ambalaje, pulberea este extras printr-un singur orificiu, prin apsare pe perei i se poate regla cantitatea de medicament administrat; flacoane de sticl sau cutii metalice inoxidabile ;

Recipientele cu pulberi nedivizate sunt nsoite de o msur de eliberare a dozei; iniial s-a utilizat o linguri obinuit. Dar, din cauza diferenei n mrimea i forma lingurielor utilizate de ntreaga lume, ct i din cauza densitii pulberilor, umiditii, gradului de tasare sau apsare, ct i aprecierii personale a pacienilor (care selectau o linguri plin sau numai pe jumtate) s-a decis s se utilizeze alte dispozitive.Acestea sunt, n general, lingurie de msurare, din plastomer opac sau transparent, gradate n diviziuni pe pereii interiori i care corespund greutii pulberii, n funcie de densitatea acesteia;

ambalaje moderne cum sunt: saetele (fr. sachet = scule) sau pliculeele din aluminiu, plastomer opac sau hrtie cptuit cu polimer sau materiale complexe : plastomer cu aluminiu. Folia de aluminiu sau hrtie este acoperit pe una sau pe ambele pri intern i/sau extern cu polietilen, PVC. Saetele se pot suda la cald, direct; acestea sunt saetele termosudabile sau se lipesc prin intermediul lacurilor.

Acestea asigur o bun conservare i o uoar distribuire i transport. n momentul administrrii, plicurile sunt desfcute la locul marcat i dup prelevarea coninutului, se arunc; se pot folosi i saete cu dou compartimente obinute prin sudare median; n momentul folosirii, prin deschiderea lor, se efectueaz amestecarea ex tempore a coninutului;

folii tip blister" pentru repartizarea dozelor de pulbere ; capsule gelatinoase tari (operculate) dup umplerea cu pulbere se introduc n flacoane de sticl cu deschidere larg, nchise cu dop de polietilen, n flacoane de plastomer opac sau n folii de tip blister" (condiionare unitar a fiecrei capsule) i apoi se ambaleaz n cutii de carton, inscripionate specific.Pulberile divizate n pungi de hrtie sau din plastomeri se ambaleaz apoi n cutii de carton inscripionate specific.

Fazele procesului tehnologic

Procesul tehnologic de fabricare a pulberilor se deruleaz n mai multe faze :

livrarea materiilor prime ;

mrunire;

uscare;

cntrire;

pulverizare;

cernere;

amestecare/omogenizare;

sterilizare eventual;

divizarea pulberii;

condiionare/ambalare;

depozitare/expediie;

controlul calitii.

Primele faze: livrarea materiilor prime, cntrirea se efectueaz cu aceleai mijloace i n mod asemntor ca la alte forme farmaceutice.

Mrunirea, uscarea i pulverizarea se efectueaz conform regulilor generale descrise anterior la aceste operaii farmaceutice. Aparatele de mrunire i pulverizare se aleg n funcie de natura fizico-chimic a materiilor prime. Fiecare materie prim se va pulveriza separat i apoi se cerne.

n industrie, cernerea este o operaie obligatorie, avnd n vedere cantitatea mare de materii prime care se proceseaz, ct i pentru a obine gradul de diviziune necesar la fabricarea pulberii simple sau compuse.

n operaia de amestecare-omogenizare, se va ine seama de o serie de consideraii practice, astfel:

dac formulrile de amestec conin o proporie mic de substane active, o distribuie mult mai bun se poate obine prin adugarea de material n trepte (poriuni) n mixer. Aceasta se mai poate obine prin amestecarea iniial a substanei active cu un volum diluant, aproximativ egal. Cantitile urmtoare de diluant, egale cu respectiva cantitate de material din mixer se adaug i se amestec n continuare; procesul continu pn ce tot materialul a fost adugat;

se va avea grij ca volumul de pulberi din mixer s fie adecvat, deoarece o umplere prea mare sau prea mic poate reduce semnificativ eficiena omogenizrii.

omogenizatorul selectat trebuie s produc o amestecare adecvat a formulrii.

pentru materialele solide fragile sunt utilizate forele de impact sau frecare, generate de forele de forfecare;

designul omogenizatorului trebuie s fie astfel ales, nct s poat fi uor curat i ntreinut i s asigure o descrcare total a pulberii. Aceasta va reduce riscul de contaminare i, totodat, va proteja operatorul, de inhalare a produsului;

n scopul de a determina timpul de amestecare adecvat, procesul trebuie controlat prin prelevarea i analiza de probe, la diferite intervale de timp. Aceast analiz poate indica dac n mixer apare separarea componentelor sau dac apar probleme cnd timpul de amestecare se prelungete;

dac particulele solide se freac unele de altele, cnd se mic n interiorul mixerului, se produc sarcini electrostatice. Acestea au ca rezultat formarea de grmezi i o reducere a amestecrii prin difuzie, ceea ce poate cauza arderea materialului solid de main sau de suprafeele containerului.

Sterilizarea pulberilor - este o operaie obligatorie pentru fabricarea de pulberi sterile. Se utilizeaz i n industrie, aceleai metode de sterilizare ca pentru prepararea pulberilor, n farmacie, descrise anterior: sterilizarea cu aer cald; prepararea pe cale aseptic; asocierea de substane conservante; sterilizarea prin radiaii UV.Divizarea pulberilor - repartizarea pulberilor n recipiente de condiionare se efectueaz astfel: pulberile nedivizate se introduc n pungi de hrtie simpl sau cerat, borcane de sticl sau cutii metalice, prin cntrire direct sau volumetric, cu maini automate, dup care se ambaleaz n cutii de carton inscripionate specific; pulberile divizate se repartizeaz cu maini automate n: folii cu godeuri, tip blister ;

capsule gelatinoase tari;

saete de hrtie, aluminiu, plastomer sau compleci.

n general, foliile pentru fabricarea saetelor inscripionate cu numele medicamentelor sunt dispuse pe role i asamblate ntr-o main automat, care le prelucreaz ca saete. De obicei, la aceeai main, se efectueaz n ordine succesiv: confecionarea saetelor (pliculeelor) prin sudarea pe trei laturi, introducerea pulberii divizate cu dozatoare volumetrice (mai rar ponderale) i nchiderea etan prin sudarea ultimei laturi. Pulberile sunt adugate cu dispozitive diferite, cum ar fi : micropiston, umplere sub vid, cup de umplere care alunec, plci dozatoare (cupe telescopice), dispozitive de aspirare, ct i plnii de umplere pentru pulberile care nu curg liber. Dup umplere, saetele sunt sigilate la 100-145C, timp de 0,5 secunde.

Greutatea dozelor se va verifica n timpul umplerii. De asemenea, dup umplere, saetele sunt supuse unor diferite controale privind: nchiderea; integritatea foliilor; facilitatea de deschidere; permeabilitatea foliilor la gaze ; permeabilitatea la umiditate.

Aceste controale se efectueaz i pe folii att nainte de preformare, ct i dup umplerea lor cu pulbere, pe produsul finit.

Att pe flacon, ct i pe cutia de ambalaj, se specific: denumirea i formula preparatului, concentraia, cantitatea, unitatea productoare, seria i termenul de valabilitate (unde este cazul). n fiecare cutie, se introduce o fi de control care prevede data preparrii, numrul arjei,numrul verificatorului i prospectul cu date fizico-chimice i farmacologice ale produsului (mod de ntrebuinare, indicaii, efecte secundare etc).

Depozitare, expediie i transport

Pulberile se depoziteaz n recipiente bine nchise, ferite de lumin i umiditate, la temperatura camerei. Pulberile efervescente se condiioneaz n recipiente nchise ermetic, eventual, n prezena silicagelului. Transportul pulberilor se efectueaz numai cu mijloace de transport acoperite. Pe toat perioada de valabilitate, medicamentul trebuie s-i menin calitatea i efectul terapeutic.

CARACTERELE I CONTROLUL CALITII

Pulberile trebuie s fie formulate, fabricate i condiionate n aa fel nct s asigure calitatea n relaie cu biodisponibilitatea, stabilitatea fizico-chimic i absena contaminrii microbiene. Calitatea pulberilor trebuie s se pstreze pe toat perioada de valabilitate.

Condiiile de calitate a pulberilor se determin dup farmacopee i normele interne de calitate.

FR X i Ph. Eur. 4th prevd:

determinri fizico-chimice:

omogenitate;

gradul de finee a pulberii;

masa total pe recipient pentru pulberi nedivizate;

masa volumic a unui solid;

uniformitatea masei pentru pulberi divizate;

sterilitatea pentru pulberile care se aplic pe plgi, arsuri i pielea sugarilor;

dozarea pentru pulberi simple i compuse (divizate i nedivizate).

determinri farmacotehnice:

clasificarea granulometric a pulberilor prin cernere;

determinarea limitei dimensiunilor particulelor la microscop;

volumul aparent;

curgerea pulberilor;

densitatea picnometric a solidelor.

Examenul caracterelor macroscopice - acest control se efectueaz, n final, pe pulbere n farmacie, dar i pe produsul finit, din recipientul de condiionare definitiv, n industrie. Caractere vizuale

aspect: pulberile sunt preparate farmaceutice solide alctuite din particule uniforme (FR X); omogenitate: pulberile trebuie s prezinte un aspect uniform; ntinse n strat subire pe o lam de sticl i examinate cu lupa nu trebuie s prezinte aglomerri de particule; culoare: aceasta este caracteristic substanelor solide asociate; uneori se folosesc i substane moi i lichide care pot imprima o culoare specific. Caractere olfactive

gustul i mirosul: sunt caracteristice componentelor asociate; trebuie s se detecteze un miros specific al substanelot, medicamentoase sau auxiliare: arome, parfumuri etc. Caractere tactile - dup etalarea pulberii pe dosul minii, se poate preciza: la atingere: o senzaie de textur rugoas (nisipoas) sau de pulbere fin; o aderen mai mic sau mai mare de piele (bioadezivitate).Examenul microscopic i distribuia granulometric

Prin acest control se determin: mrimea (dimensiunea); forma; omogenitatea repartiiei particulelor solide componente ale unei pulberi

Parametri caracteristici microstructurii pulberilor

Aceti parametri au importan, n special, pentru pulberile destinate comprimrii: volumul aparent; densitatea aparent i real; porozitatea.

Analiza reologic a pulberilor: aceast metod se utilizeaz pentru a determina, n condiii bine definite, capacitatea de a curge vertical a pulberilor i granulelor.Determinarea capacitii de adeziune (de aderen): se determin pentru pudrele medicamentoase, cu dispozitive mecanice sau direct pe pielea uscat sau umed.Determinarea capacitii de adsorbie este o metod specific pentru pudrele medicamentoase a cror substane auxiliare pot adsorbi o parte din substanele active.Determinarea capacitii de cedare a substanelor medicamentoase se efectueaz pentru componentele solubile n ap ale unei pulberi; procedeul reproduce condiiile de cedare ale substanelor n mediu umed (n mod asemntor ca la aplicarea lor pe rni sau mucoase).

Determinarea sterilitii

Sterilitatea este o condiie obligatorie prevzut de FR pentru pulberile destinate a fi aplicate pe pielea sugarilor, pe plgi deschise sau pe arsuri. De asemenea, pulberile de uz extern pot conine substane antiseptice aprobate de Ministerul Sntii, iar pe eticheta preparatului se va preciza natura i concentraia acestora.

Controlul sterilitii preparatelor farmaceutice condiionate sub form de pulberi se efectueaz prin metoda microbiologic. Tehnica determinrii este indicat n FR X la Controlul sterilitii.

EXEMPLE DE PULBERIn terapeutic, se utilizeaz pulberi variate care se administreaz pe diferite ci:

pulberi de uz intern;

pulberi de uz extern, administrate pe piele;

pulberi de uz extern, administrate pe mucoase ;

pulberi de uz parenteral.

PULBERI DE UZ INTERN

Sunt pulberi care se administreaz per oral. Acestea sunt formulate ca pulberi nedivizate sau divizate n doze i sunt destinate, n general, dizolvrii sau suspendrii n ap sau amestecrii cu alimente - buturi, de exemplu, sucuri de fructe sau ceaiuri i apoi nghiirii. n acest mod, se administreaz pulberile cu antiacide sau cu laxative, purgative etc.

Pulberi higroscopice

In general prepararea pulberilor in farmacie nu pune probleme deosebite, exista totusi cazuri particulare cand trebuie sa se lucreze cu anumite precautii. Un numar destul de mare de substante au capacitatea de a absorbi umiditatea din atmosfera. Aceste substante sunt denumite higroscopice. Cand cantitatea de umiditate absorbita este mare, substantele se inmoaie sau se lichefiaza putandu-se dizolva in cantitatea de apa absorbita. Aceste substante se numesc delicvescente. Se pot lua insa o serie de precautii pentru a micsora absorbtia umiditatii din aer. Astfel, substantele se pot aduce sub forma de granulate micsorandu-se suprafata de contact. Pulverizarea acestor substante se face in mojare uscate si nu la un grad prea avansat. Ambalarea si eliberarea pulberilor higroscopice se face in pungi de hartie cerata, parafinata sau staniol, iar aceste pungi sa fie tinute in borcane de sticla bine inchise.Exista substante care pierd partial sau total apa de cristalizare. Acest fenomen se numeste eflorescenta. In acest caz tensiunea de vapori pe suprafata cristalelor este mai mare decat cea a aerului. Din aceasta categorie fac parte sulfatul de aluminiu, sulfatul de sodiu, borax, carbonatul de sodiu, sulfatul de zinc, fosfatul de codeina. Aceste substante trebuie pastrate in conditii corespunzatoare. Uneori umiditatea din atmosfera poate provoca transformari de natura chimica. De exemplu acidul acetilsalicilic se descompune treptat in prezenta apei, in urma fenomenului de hidroliza si pune in libertate acid acetic si acid salicilic, nitritul de sodiu se inmoaie si degaja vapori nitrosi.Dintre substantele care absorb umiditatea din aer mai des intalnite in farmacie sunt: bromura de amoniu, clorura de amoniu, bromura de calciu, clorura ce calciu, bromura de sodiu, fenobarbitalul sodic, iodura de sodiu.Dintre pulberile care pierd usor apa de cristalizare in contact cu aerul amintim sulfatul de sodiu, sulfatul de magneziu, fosfat de sodiu. La prepararea acestor pulberi este necesar sa se ia anumite precautii. De obicei, aceste substante se usuca pana la greutate constanta si dupa aceea se asociaza cu alte substante. Sulfatul de sodiu prin expunerea la aer pierde apa de cristalizare, devine alb opac si sfaramicios. Sulfatul de sodiu uscat se pulverizeaza si se cerne prin sita V, cand se obtine o pulbere alba, amorfa, care nu se mai aglomereaza prin presare. Se pastreaza in vase bine inchise. In acelasi mod se procedeaza si cu sulfatul de magneziu sau fosfatul de sodiu. Produsele vegetale se usuca dupa care se pulverizeaza la mojar si se cern prin sita. In acest mod se obtin pulberile de guma arabica, tragacanta.

Un exemplu de pulbere compusa divizata ce contine un amestec de saruri care au apa de cristalizare este:

Pulberea alcalina (oficinala)

Pulbere pentru solutia BourgetRp/ Sulfat de sodiu 2,00g Fosfat de sodiu

4,00 g Bicarbonat de sodiu

6,00 g

M.f.pulv.Substantele pulverizate in prealabil se amesteca pana se obtine o pulbere uniforma. Cantarirea substantelor se face dupa regula generala in ordinea crescanda a cantitatilor. Amestecul se trece prin sita V, dupa care se ambaleaza in pungi de 12 g. Se prepara la nevoie.Se prezinta ca o pulbere alba, solubila in apa, cu gust sarat - amarui si cu reactie slab alcalina. Pulberea alcalina nu se foloseste ca atare, ci dupa dizolvarea in 1 litru de apa. Doza uzuala este de 250 ml. Daca solutia se prepara cu apa distilata se obtine o solutie limpede, pe cand daca se prepara cu apa curenta rezulta o solutie tulbure, datorita precipitarii sarurilor insolubile de calciu si magneziu.Un alt exemplu in care se prescrie un amestec divizat este urmatorul:Rp/ Cofeina

0.03gBromura de sodiu 0.30gBicarbonat de sodiu 0.30gM.f. pulv. d.t.d. XXExista o dificultate la preparare datorita prezentei bromurii de sodiu care absoarbe umiditatea din atmosfera. Amestecul se poate realiza prin triturarea bromurii cu oxid de magneziu, cand se reduce tendinta de a se umezi.Rp/ Acid acetilsalicilic

0.50 g

Carbonat de calciu

0.15 g

Acid ascorbic

0.05 g

M.f. pulv. D.t.d.X

La prepararea acestei prescriptii se folosesc pulberi perfect uscate. Se amesteca acidul acetilsalicilic cu acidul ascorbic dupa care se adauga carbonatul de calciu si se amesteca cu precautie. La administrare se introduce amestecul in apa, cand are loc reactia de formare a sarii de calciu a acidului acetilsalicilic care este solubila. Reactia are loc in prezenta apei, iar principiul activ ia nastere in urma reactiei. La conservare trebuie protejat amestecul de umiditate prin ambalare in pungi de hartie cerata ce se pastreaza in borcane din sticla bine inchise.Amestecuri de pulberi care se umezescUneori se intalnesc asociate substante higroscopice si delicvescente care sunt prescrise pentru administrare sub forma de casete. In asemenea cazuri, umezirea pulberilor se evita, de preferinta eliberind casetele in borcane de sticla astupate etans. Pastrarea casetelor in conditii necorespunzatoare duce destul de repede la umezirea amestecului care este urmata de descompuneri mai mult sau mai putin profunde.O alta metoda de a preveni umezirea unor asemena amestecuri este adaugarea de pulberi inerte in prescriptie. Astfel, o serie de pulberi higroscopice divizate in casete sunt mai stabile daca se adauga carbonat de magneziu, oxid de magneziu usor, oxid de magneziu ponderos sau talc. O eficacitate mai redusa o prezinta lactoza si amidonul. In orice caz, asfel de amestecuri se prelucreaza printr-o triturare usoara.Rp / Salol0,15g

Nitrit de sodiu0,05g

Bromura de sodiu0,20g

M.f. pulv. D.t.d.XV

Daca casetele se pastreaza in borcane de sticla bine inchise, medicamentul nu sufera transformari timp de cel putin 3 saptamani. Pastrarea in pungi sau in cutii de carton duce la umezirea pulberii din casete, urmata de o colorare in ruginiu. Incercarea de a adauga 0,10 - 0,30 pe caset de carbonat de magneziu, oxid de magneziu sau amidon intarzie in oarecare masura umezeala si descompunerea. Totusi, pulberea compusa din aceasta formula se pastreaza cel mai bine in borcane bine inchise, chiar fara adaugarea de pulbere inerta. Din acest exemplu reiese importanta pe care o are contactul cu umiditatea atmosferica in cazul pulberilor delicvescente.

Rp / Fenobarbital sodic0,015 g

Iodura de sodiu0,10 g

Aminofenazona0,20 g

M.f. pulv. D.t.d. XXX

Fenobarbitalul sodic este o substanta higroscopica, iar iodura de potasiu este higroscopica in atmosfera umeda. Prescriptia se prepara greu, mai ales cand umiditatea atmosferica este mare; amestecul devine moale si aderent datorita descompunerilor survenite. Prepararea se poate face prin pulverizarea iodurii de potasiu intr-un mojar uscat si incalzit usor si amestecarea cu o cantitate egala de oxid de magneziu sau carbonat de magneziu, dupa care se adauga fenobarbitalul si aminofenazona si se tritureaza usor. Amestecul se ambaleaza cu grija de preferinta in borcan de sticla bine inchis.Pulberi care contin amestecuri eutecticeAmestecul unor substante organice se lichefiaza sau se transforma intr-o masa pastoasa sau intr-un lichid dupa triturarea impreuna la temperatura ordinara. Acest fapt se datoreaza formarii asa-numitelor amestecuri eutectice cu punct de topire scazut, uneori chiar la temperatura camerei.Printre substanzele care tind sa actioneze in acest fel