Dismorfogeneza si diagnosticul malformatiilor

Diagnosticul antenatal

Etiologia dismorfogenezei Cauze nongenetice

factori materni (uter deformat, fenilcetonuria mamei netratat) obiceiuri alimentare ale mamei (sindromul alcoolic fetal), consumul de alte toxice sau medicamente factori de mediu (10% din defectele la natere)

Cauze genetice duc la apariia de anomalii

unice sau multiple (sindroame)

apariia unor anomalii sporadice n cursul dezvoltrii nu are risc de transmitere la descendeni

Definiie Dismorfismul = prezena de trsturi ce difer

de cele ale unei persoane normale, prin anomalii ale dezvoltrii formei i structurii Defectele structurale aprute prenatal sunt:

defecte izolate primare defecte asociate secvene asocieri sindroame malformative

A. Defectele primare izolate Cele mai frecvente defecte izolate:

dislocaia de old deformaia n var ecvin a piciorului labioschisisul palatoschisisul defectele septale cardiace defectele nchiderii tubului neural

Etiologia este adeseori multifactorial, alteori este

implicat o singur gen Foarte multe au o etiologie necunoscut

Defectele primare izolateSubtipuri de defecte primared.p.d.v. al tulburrii de morfogenez ce le-a

provocat, se subdivid n:

malformaii deformaii disrupii displazii

Defectele primare izolate1.Malformaii Malformaiile sunt anomalii structurale

identificate la natere sau la intervale de luni ani dup natere, ce se produc ns nainte de momentul naterii n urma unui proces intrinsec de dezvoltare anormal.

Defectele primare izolateMalformaii Malformaiile majore = anomalii structurale cu

importan chirurgical, medical sau cosmetic.

sunt mai frecvente la fetuii avortai 2-3% dintre sugari au o malformaie major cel mai frecvent, malformaiile majore sunt unice

Defectele primare izolateMalformaii Malformaiile minore = anomalii structurale

fr semnificaie chirurgical sau cosmetic

ntlnite la mai puin de 4% dintre nou-nscui frecvena difer cu rasa/grupurile etnice descoperirea de 3 sau 4 malformaii minore impune investigaii posibil malformaie major ascuns

Defectele primare izolate2.Displazia Displazia apare ca o consecin a organizrii anormale a

celulelor Pot fi localizate sau generalizate Cele localizate sunt de obicei defecte primare izolate (ex.: hemangioamele) i se pot datora unor ageni teratogeni ce afecteaz selectiv un anumit esut (afectarea cristalinului n cataracta congenitala indus de rubivirus) sau expresiei n mozaic a unei gene ce a suferit o mutaie de novo. Majoritatea cauzelor displaziilor localizate sunt necunoscute, n schimb, cele generalizate sunt n mare parte rezultatul unor anomalii genetice Displaziile par a implica tulburri de reglare a creterii esuturilor (ex.: hemangioamele ce involueaz n timp)

Defectele primare izolate3.Disrupiile Apar prin distrugerea unui esut anterior normal constituit

Se cunosc dou mecanisme de producere:

amputarea unui segment anatomic (deget, membru) prin benzi amniotice ntreruperea circulaiei sangvine cu infarctizare, necroz i atrezie ulterioare (gastroschisisul, atrezia intestinal, porencefalia); dac survine devreme n timpul gestaiei, efectul va fi remarcat la natere

factorii genetici nu au importan pentru constituirea

disrupiilor fenomen sporadic

Defectele primare izolate4.Deformaii Deformaiile = dismorfisme ce apar ca urmare

a aciunii unor fore asupra ftului deja format Factorii determinani pot fi materni (uter mic sau deformat) sau fetali (micri fetale reduse, poziii anormale ale ftului n uter, gemelaritatea) Marea majoritate a deformaiilor afecteaz sistemul musculoscheletic (lipsa spaiului necesar micrilor are rsunet n special asupra formrii articulaiilor)

Defectele primare izolateDeformaii Lipsa spaiului intrauterin se datoreaz de obicei

prezenei unei cantiti sczute de lichid amniotic (oligohidramnios) poate fi normal n ultimele luni de sarcin, odat cu accelerarea ritmului de cretere a ftului anormal, apare n pierderea cronic de lichid amniotic sau scderea diurezei fetale Ali factori extrinseci asociai cu deformaiile sunt prezentaia pelvian i deformaiile cavitii uterine (displazia de old, deformaia n var ecvin a piciorului)

B. Defecte multiple asociateSecvena Secvenele reprezint o modalitate de apariie

a unor multiple anomalii printr-un mecanism n cascad: pornind de la un defect primar unic aprut n cursul morfogenezei timpurii, se produc anomalii secundare, teriare Importana diferenierii secvenelor de sindroamele malformative rezid n necesitatea aprecierii riscului de recuren a malformaiei primare i sfatul genetic ce decurge din acesta.

Defecte multiple asociateSecvena: exempluNou-nascut la o primipar n prezentaie pelvian: deformaie cranian torticollis asimetrie facial displazie de old picior valg

Sfat genetic:?

Defecte multiple asociateAsocierea Asocierea este o reunire nentmpltoare a unor

malformaii ce nu poate fi ncadrat nici ca sindrom (nu au o etiopatogenie comun), nici ca secven Exemplu: asocierea VATERS - malformaii:

Vertebrale Anale (atrezie anal) Traheale (fistule, atrezie) Esofagiene (fistule, atrezii) Renale, Radiale Single umbilical artery (a. ombilical unic)

Diagnosticul: > 3 anomalii din cele de mai sus

Defecte multiple asociateAsocierea Exemplu: asocierea CHARGE - malformaii:

Coloboma Heart disease Atrezie coanal Retard n dezvoltare Genital: hipogonadism Ear: anomalii ale urechilor

Defecte multiple asociateSindroamele Sindroamele malformative reprezint tipuri de

anomalii structurale multiple ce afecteaz dou sau mai multe sisteme i despre care se presupune c ar fi datorate unei etiologii comune deseori sunt mai puin evidente la vrste mici, conturndu-se pe msur ce copilul crete Pot aprea sporadic, pot interesa familii ntregi, sau pot avea o apariie legat de timp i spaiu Pot fi structurale sau funcionale (ex.: fenilcetonuria)

Sindroame specifice Caracteristici generale ale sindroamelor

plurimalformative:dismorfismul facial retardul mintal talia mic asocierea unor defecte structurale

i eu, ce boal am?

Sindromul Down cel mai frecvent sindrom cromozomial

trisomia crz. 21 1/20 000 nou-nscui vii Dg.: hipotonia, retardul mintal i aspectul tipic al faciesului:

aspect mongolian, epicantus, nas cu baza largit, macroglosie gt scurt i lat urechi ptrate, jos implantate

asociaza defecte cardiace (DSV, canal AV

comun), atrezie de duoden, bl.Hirschsprung, leucemie acut, diastaza mm. drepti abd. prognostic: depinde de prezena sau nu a anomaliilor cardiace. Dependeni de anturaj.

Sindromul Down

pliu simian unic petele Brushfield Brahidactilie, hipoplazie de falanga a degetului mijlociu dermatoglife anormale

Sindromul Down

Sindromul Edwards a 2-a aberaie crz. ca frecven mai frecvent la fetie majoritatea mor n primul an de via caracteristici generale:

retard mintal, falimentul creterii, hipertonie micrognaie, urechi jos implantate, gur mic, occiput plat microftalmie, coloboma degete deformate, focomelie, stern scurt, hernie diafragmatic

defecte asociate: cardiace (DSV, PCA), rinichi

n potcoav, stenoza hipertrofic de pilor, palatoschizis risc de recuren mic, dg. prenatal posibil

Sindromul alcoolic fetal ingestia repetata de alcool (chiar

cantiti mici) n cursul primelor luni de sarcin deficit de cretere intrauterin fante palpebrale mici, epicantus, micrognaie, buza superioar ngust, filtrum ters retard mintal cu grade variabile anomalii cardiace: DSA, DSV anomalii ale oaselor/extremitilor tulburri de cretere prognostic rezervat datorit retardului mintal

Sindromul Marfan anomalie ereditar a

mezodermului hiperplazia cartilajelor de cretere i creterea rapid a membrelor membrele sunt lungi i subiri nc din perioada de sugar transmitere autozomal dominant

Sindromul Marfan anomalii scheletice:

cifoz, scolioz pectus carinatum micrognaie genu recurvatum hiperlaxitate ligamentar anomalii cardiace: anevrism de aort insuficien mitral

Sindromul Marfan

Sindromul Marfan

Sindromul Marfan

anomalii oculare: subluxaia cristalinului,

cataracta, coloboma, megacornee, aniridie, strabism, nistagmus

Sindromul Turner hipogonadism primar (X0 sau 45X) mozaicism X0/XX n 25% caracteristici generale: feti, talie mic,

proporii normale epicantus, strabism, bolt ogival, micrognaie, nas cu baza lrgit gt scurt, pterygium colli (gt palmat) linia prului jos implantat, nevi pigmentari mameloane deprtate, unghii hipoplastice la natere: limfedem al dosului minii i picioarelor defecte asociate: CoA, SP, HTA, dezvoltare sexual absent prognostic: depinde de anomaliile cardiace, dezvoltarea mintal normal

Sindromul Klinefelter (sdr. XXY) I.Q. ntre 85-90, tulburri ale

limbajului, probleme comportamentale membre inferioare lungi raportate la jumtatea superioar hipogonadism cu hipogenitalism (penis i testiculi mici, infertilitate prin gonadotrofin excesiv, virilizare parial)

Sindromul Cornelia de Lange falimentul creterii, ntrzierea

maturaiei osoase, ipt strident retard mintal hipertonie microcefalie cu brahicefalie sinophris, filtrum lung, micrognaie, hirsutism micromelie, clinodactilie hipoplazie de cap radial, stern scurt miopie, ptoz palpebral, nystagmus

Sindromul cromozomului X fragil 1/10 000 nateri, cea

mai frecvent cauz de retard mintal facies prelung cu fruntea nalt i urechi mari degete hiperextensibile testiculi mari deficit mintal moderat, unii sunt autiti

Secvena Robin hipoplazia zonei

mandibulare limba deplasat posterior blocarea nchiderii bolii palatine hipoxie, cord pulmonar cronic falimentul creterii retard mintal mortalitatea 30% prognostic bun dac supravieuiesc perioadei de sugar mic

Secvena labioschisis n mod normal, buza

superioar este complet fuzionat pn n ziua 35 intrauterin absena fuziunii palatoschisis anomalii dentare, despictur a aripioarei nazale, hipertelorism (cauz necunoscut) deficite ale limbajului, otite medii recurente

Sindromul Apert transmitere autozomal recesiv

deficit mintal, retardul creterii agenezie de corp calos,

ventriculomegalie, hidrocefalie, agenezie de sept pellucidum craniu: diametru A-P scurt, frunte proeminent i occiput plat, craniostenoza suturii coronare, hipertelorism, an orizontal supraorbitar, hipoplazie maxilar, anomalii dentare sindactilie, degete scurte, haluce malformat pot deceda prematur datorit anomaliilor craniene cu ngustare de CRS

Pancitopenia Fanconi transmitere AR, dg.prenatal posibil hiperpigmentaie microcefalie, retard mintal statur mic ptoz palpebral, strabism, nystagmus malformaii ale degetelor mari, aplazie de

radius anomalii hematologice: pancitopenie cu poikilocitoz, anizocitoz, reticulocitoz, trombocitopenie i leucopenie. Leucemie. malformaii renale, hipospadias, micropenis, criptorhidie

Sindromul aplazie radialtrombocitopenie transmitere AR

anomalii hematologice severe n

perioada de sugar: trombocitopenie cu absena sau hipoplazia seriei megacariocitare, eozinofilie, anemie absena bilateral a radiusului, hipoplazia ulnei, anomalii ale humerusului (inclusiv aplazia) subluxaie de old, coxa valga, subluxaie patelar, ankiloza genunchiului, aplazie de fibul prognostic prost, aprox. 40% mor prin hemoragii n perioada de sugar, HIC (frecvente sub 12 luni de via), trombocitopenia fiind precipitat de intercurene

Sindromul Ehlers-Danlos transmitere AD mandibul ngust piele catifelat la atingere,

hiperextensibil, fragil (rnile se vindec greu, lsnd cicatrici pergamentoase), formaiuni sferice mici situate subcutanat, mobile (esut adipos sau mucinos) se pot calcifica i deveni vizibile Rx hiperextensibilitate ligamentar cu tendin la luxaie de old, umr, genunchi, clavicul fragilitate vascular prolaps de valv mitral i/sau tricuspid, dilataie de aort proximal i/sau sinus Valsalva

Sindromul Ehlers-Danlos majoritatea se nasc prematur

datorit rupturii premature a membranelor pe parcursul vieii trebuie s evite interveniile chirurgicale datorit vindecrii dificile i a tendinei la dehiscena suturilor pot prezenta anevrism disecant de Ao, femeile hemoragie postpartum sever exist 10 tipuri de Sdr.E-D

Sindromul Ehlers-Danlos

Osteogenesis imperfecta grup (4) de afeciuni genetice

heterogene defect de formare a colagenului tip 1 ce intr n structura matrix-ului osos creterea fragilitii osoase fracturi repetate deformaii scheletale, statur mic coninutul sczut de colagen la nivelul sclerelor le face s devin transparente culoare albstruie (boala sclerelor albastre) tipurile I, III i IV sunt compatibile cu supravieuirea, II este frecvent letal prin fracturile in utero i perinatale

Secvena Sturge-Weber defect al unei zone limitate din

creasta neural hemangioame faciale roz-purpurii, frecvent pe teritoriul trigeminal, uneori afectnd ochii hemangioame la nivelul arahnoidei i piei mater, atrofie cortical, calcificri cerebrale consecutiv: convulsii (grand mal), pareze, retard mintal

Sdr. Klippel-Trenaunay-Weber etiologie necunoscut leziuni vasculare:

hemangioame capilare sau cavernoase, flebectazie, varicoziti hemihipertrofie congenital a unuia dintre membre (uneori mai multe) hemihipertrofia nu coincide ntotdeauna cu zona degenerrii cavernomatoase

Abordarea copilului dismorfic Primul pas: recunoaterea trsturilor

dismorfice prin comparaia cu ali copii de aceeai vrsta

Apreciere obiectiv prin msurtori (perimetrul cranian, distana interpupilar, lungimea urechii) Apreciere subiectiv prin comparaia cu cele ale unei persoane normale (ex.: faciesul aplatizat, faciesul adenoidian) ! o persoan normal poate prezenta una sau mai multe trsturi dismorfice !

O singur trstur dismorfic nu permite

afirmarea unui diagnostic (1-2 dismorfisme pot fi prezente la persoane normale)

Abordarea copilului dismorfic Istoricul va obine date privind:

membrii ai familiei cu trsturi asemntoare anamneza sarcinii (expunerea la teratogene, momentul i durata expunerii) anamneza perinatal creterea i dezvoltarea (achiziii i regrese n dezvoltarea psihomotorie)

Abordarea copilului dismorfic Examenul clinic:

inspecia amnunit copilul dezbrcat complet msurtori antropometrice (G, T, PC) corelate cu standardele pentru vrst i sex examinarea atent a faciesului: forma capului, a feei,poziia i dimensiunile ochilor, a nasului, urechilor, aspectul filtrului nazal, proeminena/retroproiecia mandibulei

asimetriile membrelor, curbura coloanei, micrile, atitudinile

Abordarea copilului dismorfic Examene paraclinice:

ex.radiologic al craniului, extremitilor i a coloanei vertebrale analize cromozomiale (cariotip) indicate n:

biat cu retard mental cu trsturi dismorfice i defecte la natere copil de sex feminin cu retard moderat, trsturi dismorfice i defecte la natere copil cu translocaie sau deleie pentru a elucida dac este dobndit sau reprezint o mutaie nou

studii pentru evidenierea erorilor de metabolism (sangvine, esuturi)

Diagnosticul prenatal Ansamblu de metode ce permit diagnosticarea

defectelor nainte de natere, permind prinilor de a opta sau nu pentru ntreruperea sarcinii:

ultrasonografia amniocenteza studii din sngele matern fetoscopia biopsia de viloziti corionice i trofoblast recoltarea percutan de snge din cordonul ombilical

Diagnosticul prenatalIndicaii: risc de anomalii risc de defecte ale tubului

neural:

cromozomiale:

vrsta mamei peste 35 ani alt copil cu anomalie cromozomial printe purttor a unei anomalii consangvinitatea (risc de 6% la veri primari) boli metabolie hemoglobinopatii

alt copil cu afectare de tub neural istoric matern/familial de defecte de tub neural diabet pe parcursul sarcinii expunere la medicamente/droguri infecii materne (rubeol, CMV) boli metabolice prost controlate (diabet)

risc de defecte multiple:

Diagnosticul prenatalUltrasonografia metoda neinvaziv stabilete vrsta gestaional apreciaz ritmul creterii fetale pune dg. de sarcin multipl localizeaz placenta apreciaz prezentaia ftului detecteaz unele anomalii congenitale

ajut la poziionarea acului de amniocentez

Diagnosticul prenatalUltrasonografia poate detecta urmtoarele:

pulmonare: chisturi intratoracice gastrointestinale: atrezia duodenal, hernia diafragmatic, gastroschisis cardiace renale: agenezia renal, hidronefroza congenital, rinichiul polichistic SNC: anencefalia, spina bifida, hidrocefalia, microcefalia, diverse: gemeni siamezi, focomelia, limfangiectazia

Diagnosticul prenatalTriplul test (ser matern) -fetoproteina n serul matern + estradiolul +

gonadotrofinele corionice serice = triplul test pentru stabilerea riscului de sindrom Down, Edwards, spina bifida, anencefalie se efectueaz ntre sptmnile 14 21 de gestaie Valori normale:

-fetoproteina seric < 10 ng/mL

-hCG seric N < 5 UI/L estradiolul seric = 3-40 ng/dL

Diagnosticul prenatalTriplul test interpretare defectele de tub neural -FP crescut,

celelalte normale sindromul Down hCG crescut, -FP i estradiolul mai sczute dect media sindromul Edwards - hCG, -FP i estradiolul sunt sczui mult fa de minimul acceptat ! este un test de screening rezultatele trebuie confirmate prin amniocentez !

Diagnosticul prenatalStudiile genetice ce se poate detecta: fibroza chistic distrofiile musculare (Becker i Duchenne)

sindromul cromozomului X fragil talasemia hemofilia boala Huntington

Diagnosticul prenatalAmniocenteza puncionarea transabdominal a cavitii amniotice i aspirarea de

lichid amniotic se practic n spt. 12-16 de gestaie se efectueaz din lichidul amniotic:

culturi de celule (studii enzimatice pentru erorile de metabolism) studii cromozomiale (cariotip) nivelul -fetoproteinei in lichidul amniotic studiile citogenetice pe celule (diag. sdr.Down) raport lecitin/sfingomielin i detectarea fosfatidilglicerolului n trim. III (apreciaz maturaia pulmonar)

Diagnosticul prenatal-fetoproteina amniotic deceleaz defectele de tub neural

este o glicoprotein produs de corpus luteus,

tractul gastrointestinal i ficat concentraia maxim n spt. 15-16 traverseaz placenta i are o concentraie mult mai mic n ser (normal) creterea de 3-5 ori n lic. amniotic apare n cazul unei leziuni deschise de tub neural (spina bifida)

Diagnosticul prenatalAmniocenteza: indicaii gravida cu vrsta peste 35 ani

parinte cunoscut cu boal cu transmitere AR sau X

lincat printe purttor de translocaie (suspicionat cnd exist deja un copil nscut cu translocaie sau istoric matern de 3 sau mai multe avorturi repetate) gravid cu nivel seric de -fetoprotein crescut/sczut prezena de defecte de tub neural n istoricul familial mam purttoare de sindrom de cromozom X fragil

Diagnosticul prenatalAmniocenteza: complicaii izoimunizarea la o gravid Rh negativ cnd

amniocenteza se practic n semestrul II este necesar administrarea de Ig anti-D puncia placentei ruptura prematur de membrane naterea prematur avortul spontan puncionarea ftului

Diagnosticul prenatalBiopsia corionic Biopsia de viloziti corionice i de trofoblast se

practic transabdominal sau transcervical n sptmnile 6-11, sub ghidaj ecografic. Materialul obinut servete pentru:

cariotip analiza ADN-ului diagnosticul hemoglobinopatiilor (drepanocitoza, talasemie)

Are avantajul de a se putea efectua devreme n

cursul sarcinii (face posibil ntreruperea ei)

Diagnosticul prenatalRecoltarea de snge din cordonul ombilical (cordocenteza) pentru studii genetice, cariotip,

hemoglobinopatii, izoimunizarea Rh, detectarea infeciilor fetale se recolteaz prin puncionarea vaselor ombilicale sub ghidaj ecografic se poate recolta i transfuza snge ftului riscuri: hemoragia

Diagnosticul prenatalFetoscopia const n vizualizarea direct a ftului n cavitatea

uterin cu ajutorul fibroscopului se poate efectua biopsia cutanat sau musculara la ft (pentru diagnosticul distrofiei musculare) se poate recolta snge de la ft se poate vizualiza palatoschisisul prezint risc de avort, infecii sau hemoragii