curs boli cromozomiale

53

Upload: teodorcristea1947

Post on 28-Nov-2015

223 views

Category:

Documents


9 download

DESCRIPTION

Curs Boli Cromozomiale

TRANSCRIPT

Page 1: Curs Boli Cromozomiale
Page 2: Curs Boli Cromozomiale

Anomalii cromozomiale CLASIFICAREIn functie de modul in care afecteaza

materialul genetic:Anomalii cromozomiale numerice

Poliploidii (± unul sau mai multe seturi complete de cromozomi)

Aneuploidii (± unul sau mai multi cromozomi – monosomii, trisomii, polisomii)

Anomalii cromozomiale structurale Deletii, inversii, duplicatii, translocatii,

cromozomi inelari, etc. Pot fi echilibrate/neechilibrate

Page 3: Curs Boli Cromozomiale

In funcție de nr. celulelor afectate:Anomalii cromozomiale omogene (complete)Anomalii cromozomiale in mozaic

In functie de tipul de cromozom afectat:Anomalii cromozomiale autozomaleAnomalii cromozomiale gonozomale

Anomalii cromozomiale CLASIFICARE

Page 4: Curs Boli Cromozomiale

Severitatea afectarii fenotipice depinde de: Marimea dezechilibrului genetic:

Poliploidiile, trisomiile cromozomilor mari, toate monosomiile autozomale – LETALE

Severitatea trisomiilor autozomale creste cu marimea cromozomului in plus (tri 13 > tri 18 > tri 21)

Tipul de anomalie: Aneuploidii autozomale > aneuploidii

gonozomale Monosomii > trisomii

Numarul de gene implicate / cantitatea de eucromatina (benzi G-) si heterocromatina (benzi G+) de la nivelul cromozomului sau portiunii de cromozom implicate

Numarul de celule afectate: Aneuploidii omogene > Aneuploidii in mozaic Mozaic autozomal > mozaic gonozomal

Page 5: Curs Boli Cromozomiale

ANEUPLOIDIIAutozomale:Trisomii:

Sd. Down (trisomie 21) Sd. Edwards (trisomie 18) Sd. Patau (trisomie 13)

Gonozomale:Trisomii:

Sd. Klinefelter (XXY) Sd. Triplo-X (XXX) Trisomie XYY

Monosomii Sd. Turner (monosomie X)

Page 6: Curs Boli Cromozomiale

SINDROMUL DOWN (trisomia 21)

Incidenta: 1:650-1:800 nou nascuti vii raport pe sexe M:F = 3:1

Tipuri: trisomie 21 libera si omogena (92-95%) trisomie 21 libera si în mozaic trisomie 21 prin translocatie robersoniana neechilibrata

(intre cromozomul 21 si alt cromozom acrocentric: 14, 22, 21)

trisomie 21 partiala

Page 7: Curs Boli Cromozomiale

SIMPTOMATOLOGIESEMNE CLINICE

Statura mica (talie si greutate mai mici decat normal) Ritm de crestere lent (talia maxima la adult: 140 – 160 cm) Hipotonie musculara Maini si picioare scurte si late (indesate), cu spatiul interdigital I la

picioare largit (“sandal gap”) Brahidactilie si clinodactilie deget auricular (angulare/curbare deget

5) Dermatoglife anormale (pliu palmar transvers unic – plica/linie

simiana) Retard mintal (moderat pana la sever)

Page 8: Curs Boli Cromozomiale
Page 9: Curs Boli Cromozomiale

TRASATURI FACIALE

urechi deformate (mici si displazice), jos implantate

gat scurt, cu exces de piele pe ceafa

microcefalie cu occiputul turtitpseudomacroglosie (protuzie

linguala cauzata de palatul ingust si arcuit)

punte nazala aplatizata (hipoplazie os nazal), nas mic

fante palpebrale oblice în sus si spre exterior (aspect “mongoloid”)

epicantus (pliu la nivelul unghiului intern al ochiului)

pete Brushfield (pete colorate la nivelul irisului)

fata rotunda, plana (“luna plina”)modificari dentare (dinti anormal

distribuiti, atipici)

Page 10: Curs Boli Cromozomiale
Page 11: Curs Boli Cromozomiale

ALTE SEMNE SI MANIFESTARI ASOCIATE• Afectare cardiaca

• Hipotiroidism

• Atrezie duodenala

• Afectiuni oculare

•Tulburari ale auzului

•Susceptibilitate pentru infectii pulmonare

• Imperforatie anala

• Tulburari de fertilitate

• Intarziere de dezvoltare psiho-motorie

Page 12: Curs Boli Cromozomiale

DIAGNOSTIC• Diagnostic clinic (semne si simptome)

• Diagnosticul citogenetic (cariotipul)

confirma (valideaza) diagnosticul clinic

EVOLUTIE si PROGNOSTICdeterminate de malformatiile viscerale prezenteInfecţii respiratorii frecventeRisc de leucemii (risc de 15-20 de ori mai mare decit

în populatia generala)Dementa (de tip senil)Predispozitie pentru accidente vasculare dupa varsta

de 40 de ani

Page 13: Curs Boli Cromozomiale

SFAT GENETICVarsta mamei reprezinta un factor de risc important

de aparitie a sd. Down la nou-nascut

Riscul de recurenta depinde de tipul de trisomie:trisomia 21 libera si omogena - risc mediu (statistic) de

1%; trisomiile în mozaic – risc nesemnificativ (<0,1%)trisomie prin translocatie robertsoniana neechilibrata –

indicatie pentru efectuarea cariotipului si la ambii parinti

Page 14: Curs Boli Cromozomiale

DIAGNOSTIC PRENATALTeste de screening (valoare orientativa, nu diagnostica):

Triplul test (sapt 15-18) bazat pe depistarea în sângele matern (trimestrul II de sarcina) a -fetoproteinei (AFP), gonadotrofinei corionice umane (-hCG) si estriolului neconjugat (uE3)Down= (AFP, -hCG si uE3)Acuratete 70% (30% din cazuri nedepistate) si 5% rezultate fals pozitive (“alarme false”)

Cvadruplu test= triplu test +dozarea inhibinei A Acuratete 81%

Dublu test = în primul trimestru de sarcina se pot determina PAPP-A (Pregnancy Associated Plasmatic Protein-A) si fractia libera a -hCG Acuratete 85%

Ecografic (sapt 11-14 de sarcina): semne de alarma transnucenta nucala (edemul cefei) si scurtarea femurului/humerusului în a doua parte a sarcinii

Diagnostic: examenul citogenetic (cariotip) al amniocitelor (sapt 14-16) sau al celulelor din vilozitatile coriale (sapt 9-12)

Page 15: Curs Boli Cromozomiale

SINDROMUL EDWARDS (trisomia 18)

Incidenta: 1/5000-8000 nou-nascuti (80% sex feminin)95% dintre embrionii cu trisomie 18 sunt

eliminati prin avort spontan

Page 16: Curs Boli Cromozomiale

Greutate mica la nastereHipertonie muscularaContractura caracteristica la

nivelul mainii (degete strans flectate si incalecate în mod caracteristic: degetele 2 si 5 acopera 3 si 4)

Stern scurt proeminentEpisoade de apneeTulburari de deglutitieRetard mintal severPicior în piolet (proeminenta

calcaneului) + „varus equinus” (picior rotat anormal)

Haluce in dorsiflexieMalformatii cardiace (defect de

sept ventricular), cerebrale, renale (rinichi in potcoava), vertebrale

SIMPTOMATOLOGIE

Page 17: Curs Boli Cromozomiale

ANOMALII FACIALE• Dolicocefalie (cap alungit) • Microcefalie • Occiput proeminent• Frunte tesita• Micro-retro-gnatism• Urechi jos implantate si hipoplazice (aspect de urechi “de faun”)

Page 18: Curs Boli Cromozomiale

DIAGNOSTICClinic, confirmat de diagnosticul citogenetic

(cariotip)

Page 19: Curs Boli Cromozomiale

EVOLUTIE. PROGNOSTIC

Speranta de viata foarte mica (peste 90% mor în primul an de viata)

SFAT GENETICTrisomie 18 completa - riscul de recurenta 1%

(statistic)Trisomie 18 partiala - riscul depinde de prezenta sau

absenta unei translocatii la parinti.

DIAGNOSTIC PRENATALEcografic: intarzierea cresterii fetale, chisturi ale

plexurilor coroide, marirea cisternei magna, prezenţa de malformatii majore

Screening: Triplul test: AFP, -hCG, uE3Confirmare prin analiza cromozomiala a celulelor

fetale (Cariotip)

Page 20: Curs Boli Cromozomiale

SINDROMUL PATAU (trisomia 13)

Incidenta: 1/10000-20000 nou-nascuti

Page 21: Curs Boli Cromozomiale

SEMNE CLINICE

• Fisura labio-palatina• polidactilie la nivelul mainilor si picioarelor• intarziere in crestere• microcefalie cu suturi largi deschise• defecte ale scalpului• frunte tesita• microftalmie/anoftalmie• nas bulbos• urechi jos implantate• par jos implantat• displazie retiniana• pumn strins cu degete incalecate• Malformatii:1) Sistemul nervos central (holoprosencefalie)2) Sistem cardio-vascular (defecte de sept ventricular)3) Sistem uro-genital (rinichi polichistic, uter bifid, hipospadias)

Page 22: Curs Boli Cromozomiale
Page 23: Curs Boli Cromozomiale

DIAGNOSTICDiagnostic clinic:

MicroftalmieFisura labio-palatinaPolidactilieAnomalii cardiace

Confirmat prin diagnostic citogenetic (cariotip):trisomii complete, libere si omogene – 80%trisomii complete prin translocatii – 20%trisomii partiale prin translocatii neechilibrate

t(13q,14q) sau t(13q,13q) - raremozaicuri - rare

Page 24: Curs Boli Cromozomiale

EVOLUTIE, PROGNOSTIC50% deces din prima luna de viata91% deces pana la varsta de 1 anRiscul de recurenta

Trisomii libere - <1%Trisomii 13 prin translocatii ~10 % - în cazul

t(13,13) ajunge la 100%

DIAGNOSTIC PRENATAL• Triplul test NU este elocvent• Cariotip - diagnostic

Page 25: Curs Boli Cromozomiale

SINDROMUL KLINEFELTER (trisomia XXY)

Incidenta: 1/500-1000 nou-nascuti (sex masculin)PRINCIPALA CAUZA DE HIPOGONADISM LA

BARBATI si de AZOOSPERMIE (cca. 11% din totalitatea cazurilor)

Page 26: Curs Boli Cromozomiale

SIMPTOMATOLOGIEIn perioada copilariei:

Doar suspiciune de diagnosticStatura inalta, pe seama

membreloraspect gracilinadaptabilitate (sociala,

scolara)Diagnosticul clinic –

postpubertar:Talia crescuta pe seama

membrelorDisociatie peno-orhidica:

asocierea microorhidismului (testicule mici) si penis normal

SterilitateDificultati de adaptare sociala

Page 27: Curs Boli Cromozomiale

SEMNE CLINICE Disgenezie gonadica

Absenta secretiei de testosteron Azoospermie (lipsa producerii de

spermatozoizi) ce determina sterilitate masculina primara si definitiva

Hipoplazie testiculara Activitate sexuala normala Valori FSH si LH crescute

Caractere sexuale secundare masculine slab dezvoltate: Pilozitate pubiana redusa si cu

aspect ginoid (feminin) Pilozitate faciala, axilara si

tronculara absente / slab reprezentate

Conformatie de tip feminin a corpului (solduri late, umeri ingusti, adipozitate de tip ginoid)

Ginecomastie Voce inalta

Page 28: Curs Boli Cromozomiale

SEMNE CLINICE• Dezvoltare psiho-sociala• Timiditate • Lipsa de maturitate• Dificultati de adaptare in societate

• Dezvoltare intelectuala • Normala sau spre limita inferioara a normalului • Dislexie • Dificultati de invatare• In cazul de polisomii XY, capacitatea intelectuala scade cu cresterea numarului de cromozomi X

Page 29: Curs Boli Cromozomiale

DIAGNOSTICDiagnostic clinic – la pubertateDiagnostic clinic confirmat prin diagnostic

citogenetic:Cariotip

47,XXY libera si omogena- 85% 47,XXY in mozaic (46,XY/47,XXY) – 12-13%

Testul cromatinei X si al cromatinei Y pozitiveDiagnostic diferential:

sindromul Kallman (hipogonadism, anosmie)Sindromul Chapelle – sindromul barbatilor XX

(cariotip 46,XX la persoane de sex masculin la care un segment de pe bratul scurt al cromozomului Y ce contine gena pentru dezvoltarea sexuala masculina –SRY– a fost translocat pe cromozomul X)

Page 30: Curs Boli Cromozomiale

EVOLUTIE. PROGNOSTICSperanta de viata: normala, la fel ca populatia generalaTulburari de comportament, dificultati de integrare

sociala

SFAT GENETICRisc de recurenta - acelasi ca în populatia generala

Page 31: Curs Boli Cromozomiale

SINDROMUL TRIPLO-X (trisomia X)

Incidenta: 1/1000 de nou-nascuti de sex feminin

Una dintre cele mai frecvente boli cromozomiale

Page 32: Curs Boli Cromozomiale

Simptomatologie – postpubertar:Talie peste medie (inalta sau la limita superioara a

normalului)Dezvoltarea intelectuala (IQ), integrare sociala:

Normala sau la limita inferioara a normalului Probleme de vorbire Dificultati de invatare Integrare sociala acceptabila In caz de polisomii X – capacitatea intelectuala scade cu

cresterea numarului de cromozomi X

Usoara dismorfie faciala, necaracteristica Hipertelorism (marirea distantei dintre globii oculari) Fante palpebrale oblice în sus si spre exterior, usor

mongoloide Epicantus Facies rotund

Page 33: Curs Boli Cromozomiale

SIMPTOMATOLOGIEDezvoltare psiho-motorie

Dificultati de coordonare a miscarilorDeficienta a aptitudinilor motorii

Tulburari menstruale Menarha precoceCicluri neregulateMenopauza precoce

Tulburari de reproducereSterilitateAvorturi spontane repetatePot fi si fertile, putand avea copii normali sau cu

trisomie X sau XXY

Page 34: Curs Boli Cromozomiale

DIAGNOSTICDiagnostic clinic – dificil de

stabilit; postpubertarDiagnostic citogenetic – de

certitudineCariotip

cel mai frecvent - trisomie 47,XXX libera si omogena

testul Barr pozitiv

EVOLUTIE. PROGNOSTICEvolutie normala Speranta de viata

cvasinormala

Page 35: Curs Boli Cromozomiale

SINDROMUL TURNER (monosomia X)

Incidenta: 1/2500-3000 din nascutii de sex feminin95% din embrioni sunt avortati spontan

Page 36: Curs Boli Cromozomiale

SIMPTOMATOLOGIE

Neonataltalie si greutate mai mici

decat normallimfedem (acumulare de limfa

subcutanat) dur, nedureros, tranzitoriu la nivelul mainilor si picioarelor

gat scurt, cu exces de piele pe ceafa si pterygium coli (pliu cutanat pe fetele laterale ale gatului)

distanta intermamelonara mare

insertie joasa a parului pe ceafa

malformatii (30-40% din cazuri)Renale Cardiace (coarctatie de

aorta, prolaps de valva mitrala, bicuspidie aortica)

Page 37: Curs Boli Cromozomiale

Postpubertar Hipostatura: Inaltime medie 130-150 cm

(prin tratament cu STH – hormon de crestere inceput la varsta de 10 ani se pot castiga 6-10 cm in inaltime)

Amenoreee primara si deficit de sexualizare

Datorita disgeneziei gonadice:1. Degenerescenta ovocitelor si

inlocuirea ovarelor cu bandelete fibroase=sterilitate primara si definitiva;

2. Daca degenerescenta e incompleta – pubertate cvasinormala, cicluri neregulate, menopauza precoce, sanse de sarcina

Absenta secretiei hormonilor sexuali produce amenoree primara si dezvoltarea deficitara a caracterelor sexuale secundare

1. Glande mamare slab dezvoltate2. Pilozitate axilara si pubiana redusa3. Cresterea FSH si LH4. Organe genitale externe cu aspect

infantil 5. Uter hipoplazic. 6. Terapia cu estrogeni inainte de

pubertate poate rezolva sau ameliora deficitul de sexualizare

Page 38: Curs Boli Cromozomiale

DIAGNOSTICDiagnostic clinic Diagnosticul clinic confirmat

de diagnosticul citogeneticcariotiptest Barr

Diagnostic clinic diferential:în copilarie: cu sd. Noonan (hipostatura, facies

caracteristic, gat scurt si palmat, deformatii toracice/sternale, malformatii congenitale de cord: stenoza pulmonara, cardiomiopatie hipertrofica, DSV)

la pubertate: alte cauze de intarziere pubertara

• Diagnostic prenatal:

• ecografic greu de stabilit (hygroma cysticum, hidrops fetalis, malformatii cardiace sau renale)

• citogenetic de confirmare pe amniocite

Page 39: Curs Boli Cromozomiale

EVOLUTIE. PROGNOSTIC

Evolutia normalaSperanta de viata cvasinormalaProbleme in cazul malformatiilor

cardiace si renaleDepistarea precoce permite

tratament cu STH si estrogeniPot fi depistate: tiroidite

autoimune, HTA, obezitate, diabet zaharat non-insulinodependent

SFAT GENETICRisc de recurenta – putin crescut

fata de populatia generala

Page 40: Curs Boli Cromozomiale

Sindroame datorate deletiilor si microdeletiilor

DELETII:Sd. Cri du Chat (5p-)Sd. Wolf-Hirschhorn (4p-)

MICRODELETII:Sd. Prader Willi: microdeletie pe cr. 15(q11-q13)

paternSd. Angelman: microdeletie pe cr. 15(q11-q13)

matern

Page 41: Curs Boli Cromozomiale

SINDROMUL CRI DU CHAT (deletia 5p-)

Incidenta: 1/50000 nasteri

Page 42: Curs Boli Cromozomiale

SIMPTOMATOLOGIE

retard mintal sever

plâns caracteristic (tip tipat de pisica) se amelioreaza dupa vârsta de 2 ani

microcefalie

facies rotund

hipertelorism

epicantus

micrognatie

urechi jos implantate

malformatii cardiace urogenitale

Page 43: Curs Boli Cromozomiale
Page 44: Curs Boli Cromozomiale

DIAGNOSTICDiagnostic clinic – suspiciune de boalaDiagnosticul clinic confirmat prin diagnostic

citogeneticCariotipFISH

EVOLUTIE. PROGNOSTICSperanta de viata – in functie de malformatiile

prezente

SFAT GENETICRisc minim pentru deletiile de novo (90%), si variabil

pentru cele în care unul din parinti are translocatii

Page 45: Curs Boli Cromozomiale

SINDROMUL WOLF-HIRSCHHORN(deletia 4p-)

Incidenta:1/50000 de nou-nascuti

Page 46: Curs Boli Cromozomiale

SIMPTOMATOLOGIEhipotrofie staturo-ponderala

marcata

Facies cu aspect de “casca de luptator grec” (arcade sprancenoase proeminente si radacina nazala largita)

Microcefalie

Hipertelorism

urechi jos implantate, cu helix plat

retard mintal

malformatii cardiace (defecte septale)

Page 47: Curs Boli Cromozomiale

DIAGNOSTICDiagnostic clinic - suspiciune de boalaDiagnostic citogenetic

FISH - de certitudine

EVOLUTIE. PROGNOSTICSperanta de viata limitataPeste 30% mor din primul an

SFAT GENETICRiscul de recurenta la cele de novo - foarte mic (creste în

cazul translocatiilor)

Page 48: Curs Boli Cromozomiale

SINDROMUL PRADER WILLIdel 15 (q11-q13) cromozomul patern

Incidenta1/10000-15000 nou-nascuti

Page 49: Curs Boli Cromozomiale
Page 50: Curs Boli Cromozomiale

SIMPTOMATOLOGIEHipotonie neonatala, dificultati de

supt

Dismorfologie cranio-faciala caracteristica

Hiperfagie (datorata lipsei centrului hipotalamic al satietatii)

Obezitate consecutiva hiperfagiei

Hipostatura (inaltimea medie cca. 150cm)

Hipogonadism Retard mintal moderat

Tulburari de vorbire

Tulburari de comportament

Page 51: Curs Boli Cromozomiale
Page 52: Curs Boli Cromozomiale

SINDROMUL ANGELMAN del 15 (q11-q13) cromozomul matern

Incidenta1/10000-40000 nou-nascuti

Page 53: Curs Boli Cromozomiale

SIMPTOMATOLOGIE

Retard mintal sever

Microcefalie

Tulburari motorii si de echilibru

Lipsa vorbirii

Tulburari caracteristice de comportament