Genetica dezvoltarii si defectele de dezvoltare

• Anomaliile congenitale - 3-5% dintre n-n

• problema majora de sanatate publica

• peste 2000 de sindroame malformative

• etiologie necunoscuta - mutatii in genele dezvoltarii

A.Categorii de gene implicate in controlul dezvoltarii:

1.Gene care codifica molecule de semnalizare si receptorii acestora (4 familii majore)

• 1.a FGF-gp cu rol in migrarea celulara,cresterea si diferentierea celulara

• -mutatii-acondroplazia, sindrom Apert• 1.b Familia genelor Wnt cu rol in fomarea• creierului,muschilor,gonadelor,scheletului,cordului si a

rinichiului• 1.c Familia Hedgehog - gena Shh-mutatia - holoprozencefalie-7q36

-DLP -hipotelorism - nesepararea emisferelor cerebrale

• 1.d Superfamilia genelor TGF-ß-rol in dezvoltarea scheletului

• -mutatii - brahidactilia

2.Gene care codifica factori de transcriptie fam. HOX (39 de gene),PAX(9 gene),EMX,MSX,HMG

(high mobility group),SOX(20),TBX(15)

• -gena SOX 9-este exprimata in creasta genitala la ambele sexe ; mutatia-displazia campomelica

• - defecte scheletice - inversiune sexuala(XY)

• -gena PAX 3; mutatia - sindr.Waardenburg:mesa alba frontala,heterocromie iriana,surditate senzoriala.

• -gena SOX 10 ; mutatia - sindr.Waardenburg-Shah (SW4)• - b.Hirschsprung•

3.Gene care codifica proteine ale matricei extracelulare

- mutatii-gena fibrilinei-sindr.Marfan -gena elastinei-stenoza aortica

supravalvulara

B.Anomaliile congenitale

Def. =Modificari morfologice(structurale) ale unui organ,ale unei parti de organe sau regiune anatomica produse de tulburari de dezvoltare prenatala (erori de morfogeneza) prezente la nastere,evidente sau nu in aceasta perioada.

Clasificarea anomaliilor congenitale1.Clasificarea patogenetica-4 tipuri - malformatii,disruptii,deformatii,displazii

congenitale

a.Malformatii congenitale - organul nu se dezvolta normal,se produc precoce(15-60 zile),f.rar in per.fetala (FP) sau perinatala(PCA)

-diferentiere incompleta-DSV,sindactilia , DLP,agenezia,aplazia

-diferentiere anormala-polidactilia

b.Disruptiile congenitale-produse prin distrugerea secundara,extrinseca si tardiva a unei structuri fetale formate normal.

-ag.extrinseci-ischemie,infectii,bride amniotice-se exprima prin anomalii congenitale multiple

c.Deformatiile congenitale-anomalii de forma sau pozitie produse prin compresia sau deformarea unei regiuni normale

-cauze: uter mic/malformat-oligohidramnios : picior stramb congenital

-reversibiled.Displaziile congenitale-det. de organizarea celulara anormala a unui tesut-mutatii monogenice risc mare de recurenta-DEC,displazii scheletice

Pot exista grade diferite de suprapunere-termenul mai larg de anomalii congenitale.

2.Clasificarea clinicaa.Anomalii congenitale izolate (simple)- eroare unica in

morfogeneza unui camp de dezv. (unitate)- monotopic – genereaza structuri adiacente- politopic – genereaza structuri multiple la distanta unele de

alteleA. defecte de camp de dezvoltareB. secventeA1.defecte de camp monotopic - anomalii unice (DSV) sau

complexe mai multe anomalii in acelasi organ (DSV+DSA;tetralogia Fallot)

A2.defecte de camp politopic - anomalii multiple ce deriva dintr-un singur camp de dezvoltare - ex.defectul arc.branhiale 3 si 4 SVCF-Sindr.Di George

B.secventele-o anomalie primara determina in cascada anomalii secundare (aparent anomalii multiple)

-malformativa Pierre-Robin - micrognatie ascensionarea limbii palatul nu se inchide FP+glosoptoza

-deformativa Potter-malformatie urinara oligohidramnios compresie fetala luxatie de sold, picior stramb congenital,hipoplazie pulmonara

-disruptiva - bride amniotice amputatii digitale, despicaturi faciale

b.) Anomalii congenitale multipleb1.Sindroame plurimalformative - grupeaza mai multe anomalii congenitale majore si/sau minore corelate intre ele printr-o etiopatogenie comuna-ex.sindr.cromosomiale(Down) sindr.monogenice(Marfan) sindr.teratogene(alcoolismul fetal)

b.2 Asociatiile malformative - anomaliile se asociaza fara o corelatie patogenica intre ele acronimex.Asociatia VATER-anom.vertebrale,anale,traheo-esofagiene si renale Asociatia CHARGE-coloboma,heart disease,atresia choanae,retarded growth,genital anomalies

3.Dupa gravitate

Anomalii:-letale:anencefalia -majore:omfalocel -medii:criptorhidia

-minore-variante populationale;15% dintre n-n < 60 : fata,gat,membre,cap (ex.filtrum

lung/scurt,urechi jos inserate,clinodactilia) -asocierea anomaliilor minore :

sindr.specifice

Cauzele anomaliilor congenitale-identificare dificila-50%-etiologie necunoscuta-45%-cauze genetice-5%-cauze negeneticeCauzele genetice1).anomalii cromosomiale neechilibrate-6%

-trisomii/monosomii complete sau partiale2).mutatii monogenice-7,5%

-microcefalia-Ar-hidrocefalia-Xr-polidactilia/brahidactilia-Ad-sindr.Apert - craniostenoza,sindactilie/Ad-sindr.Roberts - DL/DP,focomelie-Ar

3).ereditatea multifactoriala-20-30%-malf.cardiace:DSV,DSA,PCA-malf.SNC: spina bifida,encefalocel-malf.genito-urinare:agenezie renala,hipospadias

4).-microdeletii submicroscopice/-disomii uniparentale/mutatii noi

Cauze negenetice

-agenti externi = factori teratogeni- doza/timp/susceptibilitatea genetica a mamei si fatului

a.agenti biologici -TORCHb. agenti chimici - alcoolul

-anticonvulsivantele-talidomida,streptomicina,androgeni etc.

c.agenti fizici - radiatiile ionizante,hipertermia prelungitad.bolile materne - DZ,fenilcetonurie,LES

Profilaxia anomaliilor congenitaleProfilaxia primara

-educatia sanitara-rolul medicului de familie-cunoasterea starii de sanatate a femeii-suplimentarea cu acid folic -1tb/zi - 3 lunI inaintea

conceptiei si 3 luni dupa aceea scaderea DTN-vaccinarea antirubeolica-evitarea agentilor infectiosi in trimestrul I de sarcina-renuntarea la fumat,alcool,medicamente

Profilaxia secundara - dg.prenatal

-depistarea neonatala precoce a defectelor congenitale

SEXUALIZAREA NORMALA -procesul normal de sexualizare-reglat genetic si hormonal-formarea primordiilor gonadale(S3-S4) S7-sexualizarea masculina-cr.Y-TDF-Yp

-SRY(1990)-determinismul si diferentierea sexuala:gene+fact.de transcriptie+hormoni+receptoriFormarea gonadelor primordiale-genele SF-1,WT1,LHX9 mutatii-nu se dezvolta gonadele+anomalii ale suprarenalei/rinichiFormarea testiculelor-SRY(Yp11.3) - celule Sertoli -SRY inhiba gena DAX1(cr.X) si activeaza gena SOX9 (cr.17) care are rol in organizarea cordoanelor testiculare-SOX9 activeaza gena AMH care codifica hormonul antimullerian cu rol in regresia ductelor mulleriene si coborarea testiculelor-diferentierea cel.Leydig-genele AMH si SF1Formarea ovarelor-gene:DAX1(ambele alele –ovar normal) si WNT4-DAX1 inhiba gena SOX9-WNT4 inhiba caile ce conduc la diferentierea cel.Leydig

Controlul diferentierii sexualeS8-formarea testiculului-producere de hormoni,enzime si receptori-diferentierea ductelor wolffiene in cai genitale interne masculine necesita testosteron secretat de cel.Leydig-regresia ductelor mulleriene este data de hormonul antimullerian secretat de cel.Sertoli

-masculinizarea OGE se face prin actiunea DHT care are o afinitate crescuta pentru receptorii de androgeni codificati de o gena situata pe Xq11 mutatia-sindr.de insensibilitate la androgeni(s.Morris).-cel.Leydig-insulin like-hormon 3 –coborarea testiculelor -mutatii-criptorhidie bilaterala-alte gene implicate in coborarea testiculelor:HOX10 si HOX11

La sexul feminin-procese spontane si pasive fara interventie hormonala

RETARDUL MENTAL(RM)RM- afectiune cronica frecventa (2-3% din populatie)Def.-perturbare semnificativa a abilitatilor cognitive si adaptative cu debut sub 18 ani

Clasificare-mai multe criterii :-dupa severitate-RM usor-QI=70-50 -RM sever-QI< 50-dupa fenotip-RM izolat -RM specific sau sindromic-in f-ctie de etiologie -1.RM produs de mediu -cauze infectioase -alcoolismul -fact.imunologici 2.RM de cauze genetice –boli mon.(RMXL) - boli cromosomiale -clasice -anomalii subtel 3.RM idiopatic - multifactorial