UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE V.BABETIMIOARA

DISCIPLINA DE FIZIOLOGIE

ef lucr.dr. Lavinia Noveanu

2013

CURSUL 4Echilibrul fosfo-calcic. Hormonii calcitropici.

Hormonii sexuali

FIZIOLOGIA GLANDELOR ENDOCRINE

21. ECHILIBRUL FOSFO-CALCIC

DEFINIIE - meninerea n limite normale a [Ca2+] i [HPO42-] ca expresie a balanei echilibrate dintre:

1. Aportul zilnic de calciu i fosfat: 1 g/zi 2. Absorbie intestinal

Ca2+ 35% (+) de CTL i PTH PO43- 70% (+) de CTL restul materii fecale

3. Reabsorbia renal Ca2+ 98-99% (+) de PTH i CTL PO43- 90% (-) de PTH restul urin

3DISTRIBUIA CALCIULUI N ORGANISM

Cantitatea TOTAL de calciu din organism = 1000 g

(a) Os i dini (99%) este rezervorul de Ca2+

mobilizat de PTH + CTL componenta fix (HA) - lent

mobilizabil prin osteoliz componenta liber (lichid

extracelular) - rapid mobilizabil

PARAMETRII BIOCHIMICI Calcemia = 8,5 10,5 mg/dl [Ca2+]pl = 2,2 2,8 mEq/l Calciuria = 100 300 mg/zi

(b) Plasm (0,1%) 50% Ca2+ ( n acidoz, n

alcaloz) forma activ rol: coagulare, contracie

muscular, excitabilitate 40% Ca legat de proteine

(albumine) nedifuzibil

10% Ca legat de anioni (fosfat, citrat) - nedifuzibil

(c ) Intracelular (1%) n reticul endoplasmatic n mitocondrii

4DISTRIBUIA FOSFORULUI N ORGANISM

Cantitatea TOTAL de fosfor din organism = 700 g

(b) Plasm (1%) forma activ: HPO42- rol: mineralizarea oaselor sistem tampon Na2HPO4

/NaH2PO4 (rol )

(a) Os i dini (85%) rezervor de HPO42- mobilizat de

PTH i CTL componenta fix (HA) - lent

mobilizabil componenta liber (lichid

extracelular) - rapid mobilizabil(c) Intracelular (14%) intr n componena

compuilor macroergicicelulari (ATP, CP)

sistem tampon Na2HPO4/NaH2PO4 (rol )

PARAMETRII BIOCHIMICI Fosfatemia = 3 - 4,5 mg/dl [HPO42-]pl = 1,75 - 3 mEq/l Fosfaturia = 400 1300 mg/zi

5MECANISMELE DE MENINERE A ECHILIBRULUI FOSFOCALCIC

Semnul Chvostekpozitiv

Semnul Trousseau pozitiv

PTH + CTL

Calcitonina i CTL PATOLOGIC:1. PTH [Ca2+]pl, hipoexcitabilitate

neuro-musculaz, litiaz renal, tulburri CV i digestive

2. PTH [Ca2+]pl, hiperexcitabilitate neuro-muscular tetanie (Ca2+< 6 mg%)

semn Chvostek (+) i semn Trousseau (+) EMG: dublete, triplete de poteniale bifazice

n repaus

ieirea Ca2+ din os [Ca2+] pl ieirea Ca2+ din os

[Ca2+] pl

I.Reglarea schimburilor dintre os i mediul extracelular

6II. Factori cu rol n formarea i reabsorbia osoas

Estrogeni, Androgeni STH Calcitonina

PTH Cortizol

PTH Cortizol T3, T4 (conc. ) CTL + [Ca2+] pl

CTL + [Ca2+] pl Calcitonina Insulina, STH, Estrogeni, Androgeni T4, T3 (conc. N) IGF-1 (skeletal growth factor) IGF-2 (bone derived growth

factor)

Reabsorbia OSULUI Formarea OSULUI

S

t

i

m

u

l

a

r

e

(

+

)

I

n

h

i

b

i

i

e

(

-

)

71. RAHITISMUL (la copii) i OSTEOMALACIA (adult) mineralizarea osoas

Cauza: deficit de Ca + CTL 2. OSTEOPOROZA osteoliza

Cauza: PTH, cortizol, menopauza, vrstnici

3. OSTEOSCLEROZA osteogeneza

Cauza: PTH, intoxicaia cu metale grele

PATOLOGIC

Scorul T = deviaia standard (SD) fa de densitatea osoas (BMD) a unui subiect sntos n vrst de 30 ani:

normal: < (- 1) osteopenie: < (- 2,5) osteoporoz: > (- 2,5)

DEXA = Dual energy X rayabsorbtiometry

81.1. PARATHORMONUL (PTH)

SINTEZ la nivelul glandelor paratiroide

(n numr de 4, situate retrotiroidian) structur polipeptidic EFECTE - major [Ca2+] pl hormon hipercalcemiant

- secundar: [HPO42-] pl

91. OS

1. Dizolvarea HA este asociat cu o HCO3- i alcaloz care determin [Ca2+]pl prin fixare pe proteinele plasmatice

pentru a preveni [Ca2+] pl PTH crete bicarbonaturia2. Eliberarea simultan de Ca2+ i PO43- n plasm determin

formarea fosfatului tricalcic [Ca3(PO4)2] care precipit n esuturi

pentru a preveni [Ca2+] pl PTH crete fosfaturia

Mobilizarea CALCIULUI i a FOSFATULUI

(a)Etapa rapid (minute - ore): permeabilitatea membranei osteocitelor pentru Ca2+ i PO43-

(b)Etapa lent (zile): activitatea osteoclastelor i dizolvarea cristalelor de hidroxiapatit (HA)

EFECTELE PARATHORMONULUI

10

2. RINICHI reabsorbia Ca2+ i a Mg2+ reabsorbia PO43- inhib anhidraza carbonic pH ului

pentru a menine forma ionizat [Ca2+]: excreia de HCO3- (bicarbonaturie) producia de HCO3- eliminarea H+

sinteza de CTL (vitamina D3 activat)

3. INTESTIN absorbia Ca2+ i a PO43- prin intermediul CTL

11

1. PTH (hiperparatiroidism primar sau secundar (IRen)

mobilizarea osoas a Ca2+ demineralizare osoas

Calcemia Calciuria risc de litiaz renal

Fosfaturia Fosfatemia

2. PTH (hipoparatiroidism) mobilizarea osoas a Ca2+ Calciuria Calcemia Fosfaturiei FosfatemieiHiperexcitabilitate neuromuscular

(tetanie):

Chwosteck i Trousseau (+) EMG: activitatea electric spontan

REGLAREA SECREIEI DE PTH

Mecanism feedback negativ n cazul ionilor de Ca2+ [Ca2+] pl PTH normalizarea calcemiei [Ca2+] pl PTH normalizarea calcemiei

Mecanism feedback negativ n cazul ionilor de Mg2+ Catecolaminele PTH

12

1.2. CALCITONINA

EFECT MAJOR: [Ca2+] pl hormon hipocalcemiant osteogeneza se opune osteolizei IMPORTAN SPORIT1. la copii (osteogeneza ) prezena calcitoninei favorizeaz

osteogeneza 2. n sarcin i lactaie protejaz mpotriva osteolizei3. poate fi administrat ca medicaie:

persoanelor n vrst cu osteoporoz n neoplazii asociate cu osteoliz (metastaze)

STRUCTUR: polipeptid secretat de ctre celulele C

ale glandei tiroide

13

1. OS Efect opus cu PTH efect imediat (ore zile)

inhib activitatea osteoclastelor [Ca2+] pl prin mineralizrii osoase

efect prelungit formarea de noi osteoclaste nu modific [Ca2+] pl

EFECTELE CALCITONINEI

3. Efecte asupra [Ca2+] pl la adult

Cauze: [Ca2+] pl indus de calcitonin

determin imediat a PTH rata de mineralizare a osului este

2. RINICHI Efect similar cu PTH sinteza de CTL (vitamina D3 activat)

14

REGLAREA SECREIEI CALCITONINEI

1.Calcemia: mecanism feedback negativ [Ca2+] pl Calcitonina [Ca2+] pl Calcitonina2. Catecolaminele Calcitonina3. Gastrina Calcitonina (inhib

secreia de gastrin prin feedback negativ)

15

1.3. CALCITRIOLUL (CTL)

17 dehidrocolesterol

Colecalciferol (vitamina D3)

I. PIELEradiaii UV

II. FICAT

III. RINICHI

25 Hidroxicolecalciferol

1,25 Dihidroxicolecalciferol

CALCITRIOL

hidroxilri

Colesterol

CTL = forma activ a vitaminei D3 aport endogen (sursa principal) sintetizat n piele sub aciunea radiaiilor UV

16

Calbidin Nr. Pompe Ca2+

RINICHI

25 Hidroxicolecalciferol

1,25 Dihidroxicolecalciferol

CALCITRIOL

ENTEROCIT/NEFROCIT

ABSORIA Ca2+

[Ca2+] pl

PARATHORMONCALCITONIN(+) (+)

FICAT

17

crete valorile calcemiei factor hipercalcemiant favorizeaz osteogeneza i mineralizarea osului

3. OS

Cnd [Ca2+] pl acioneaz similar cu PTH pentru refacerea calcemiei

eliberarea de Ca2+ din osteocite activitatea osteoclastelor Cnd [Ca2+] pl N/ acioneaz similar cu

calcitonina pentru mineralizarea osoas

1. INTESTIN absorbia Ca2+ + PO43-2. RINICHI absorbia Ca2+ + PO43-

EFECTELE CALCITRIOLULUI

4. SISTEM IMUN induce diferenierea celulelor imune n mediul peritumoral inhib proliferarea, i

angiogeneza

18

1. Activarea renal mecanism feedback negativ n funcie de [Ca2+] pl de ctre PTH (rol major) + calcitonin

2. Activarea hepatic mecanism feedback negativ care mpiedic activarea excesiv a vitaminei D3 dac aportul este crescut depozitarea vitaminei D3 n ficat timp de mai multe luni

REGLAREA SINTEZEI DE CALCITRIOL

Mecanism feed-back negativ

Mecanism feed-back negativ

Colecalciferol (vitamina D3)

25 Hidroxicolecalciferol

1,25 Dihidroxicolecalciferol

CALCITRIOL

(-)

[Ca2+] pl

PTH(-)FICAT

RINICHI

19

ROLUL PTH, CALCITONINEI i aL CTL

Osteocite: permeabilitatea pt Ca2+Osteoblaste: osteogenezaOsteoclaste: osteoliza

demineralizarea osoas

[Ca2+]pl2. Snge

1. Os

absorbia Ca2+ controlat de CTL + PTH

reabsorbia Ca2+ excreia de fosfat (-) anhidraza carbonic eliminarea H+ menine pH sanguin acid

[Ca2+] [Ca2+] PTH + CTL Calcitonina + CTLOsteocite: permeabilitatea pt Ca2+Osteoblaste: osteogenezaOsteoclaste: osteoliza

mineralizarea osoas

[Ca2+]pl excreia renal de Ca2+ i

fosfat

sinteza CTL copii: mineralizarea

osului gravide: demineralizarea

osului4. Intestin

3. Rinichi

20

ALI HORMONI CU ROL N METABOLISMUL FOSFO-CALCIC

1. STH

sinteza proteic din oase + cartilajele de cretere absorbia Ca2+ prin transport activ [Ca2+] din plasm

2. HORMONII TIROIDIENI: condrogeneza + refacerea osoas3. INSULINA: osteogeneza4. ESTROGENII + TESTOSTERONUL

concentraii crescute: anabolismul maturare osoas + nchiderea cartilajelor de cretere

concentraii sczute: osteoliza5. CORTIZOLUL: mobilizeaz Ca2+ osos osteoporoz + osteoliz

21

2. FIZIOLOGIA TESTOSTERONULUI

Testosteronul h. masculinitii cel mai important androgen dihidrotestosteronul este forma activ

Sursa principal:Celulele intersiialeLeydig din testicule

1. Hormoni ANDROGENI

Sursa secundar:CSR (z.reticular)

Androstendion 5% din activitatea masculinizant total

SISTEMUL HORMONAL MASCULIN

2. Hormonii ESTROGENI

1/5 din cantitatea de estrogeni ai femeii Surs: ficat: 80% din cantitatea de estrogeni

(testosteron estradiol) celulele Sertoli testiculare rol n

spermatogenez

Hormonii androgeni Hormonii estrogeni

22

DINAMICA SECREIEI DE TESTOSTERON

ncepe n perioada intrauterin (sptmna 7) stimulat de gonadotropina corionic placentar (hCG) (ft de sex M)

rmne la nou-nscutul de sex M nc aproximativ 10 sptmni dup natere

este aproape inexistent n copilrie (pn la 10 - 13 ani) crete rapid la pubertate stimulat de hormonii gonadotropi

hipofizari

se menine la adult scade rapid dup 50 de

ani climacteriu masculin ( la 20 - 50% la 80 de ani)

23

2. Dezvoltarea i meninerea caracterelor sexuale I

(primare) i II (secundare) masculine

Testosteron

MECANISM DE ACIUNE INTRACELULAR

Receptori citoplasmatici

NUCLEU

Activarea transcripiei genelor

Dihidrotestosteron

5 - reductaza

Sinteza de proteine celulare

1. Dezvoltarea intrauterin a organelor sexuale masculine

Celula int

24

DUP PUBERTATE toat viaa:1. Dezvoltarea i meninerea caracterelor sexuale masculine I i II2. Efecte metabolice

sinteza proteic (efect sinergic cu STH, insulina) rata metabolismului bazal cu 5 - 10% retenia hidrosalin (efect ~fa de ALD)

3. Stimularea eritropoiezei volemiei cu 510% la sexul M

EFECTELE TESTOSTERONULUI

INTRAUTERIN1. Dezvoltarea organelor sexuale masculine: penisul i scrotul,

prostata, veziculele i ductele seminale2. Supresia dezvoltrii organelor sexuale feminine3. Coborrea testiculelor n scrot (ultimele 2-3 luni de sarcin)

25

II. CARACTERE SEXUALE secundare: efecte ale sintezei proteice n toate esuturile Creterea osoas: grosimea + depozitarea Ca2+ rezistena

oaselor (util n tratamentul osteoporozei la btrni) dezvoltarea matricei osoase forma specific (de plnie) a pelvisului masculin nchiderea cartilajelor de cretere oprirea creterii n nlime

Dezvoltarea muchilor sexul M are cu 50% mai mult mas muscular dect sexul F

Vocea masculin dimensiunii laringelui Distribuia masculin a pilozitii alopecia (predispoziie genetic

+ cantiti de testosteron) ngroarea tegumentelor + ratei secreiei sebacee (acneea)

I. CARACTERE SEXUALE primare: dezvoltarea organelor sexuale

26

REGLAREA SECREIEI DE TESTOSTERON

2. Axul hipotalamo-hipofizo-gonadal:

mecanismul feedback negativ de

control al secreiei a testosteron [testost.]pl LRH + LH

3. Eliberarea de inhibin: mecanismul feedback negativ de control al spermatogenezei

spermatogenezei sub aciunea testosteronului + FSH determin secreiei de inhib de ctre celulele Sertoli testiculare

inhibinei determin LRH + FSH

1. Mecanism nervos central (sistem limbic + hipotalamus)

stresul secreia de LRH stimuli olfactivi, vizuali LRH

27

4. Influena altor hormoni: cortizol, PRL testosteron melatonina testosteron

ANOMALII ALE SECREIEI DE TESTOSTERON

Fetal: dac testiculele nu secret testosteron se formeaz organe sexuale feminine

Prepubertar: inactivitatea testicular aspect eunucoid (nalt, slab, voce feminin, piele moale, organe sexuale infantile)

Adult: absena testiculelor (castrare) unele caractere sexuale involueaz, altele rmn: pierderea pilozitii masculine, grosimii oase + muchi organele sexuale involueaz mai rar, vocea devine mai nalt,

libidoului Genetic: afectarea hipotalamusului sindrom adipozo-genital

(sindrom Frhlich) obezitate + LRH (LHRH, GnRH)

28

3. FIZIOLOGIA ESTROGENILOR

provine din oxidarea estradiolului i a estronei la nivel hepatic

se formeaz n esuturile periferice prin transformarea n estron a androgenilorsecretai de CSR i de foliculul ovarian

1. ESTRADIOL

2. ESTRON

3. ESTRIOL

principalul hormon secretat de ovare aciune de 12 x mai puternic dect estrona i de 80 x mai puternic dect estriolul

Preovulator de ctre foliculul ovarian (cantiti )

Postovulator de ctre corpul luteal (cantiti )

SURS: n absena sarcinii ovare

+ CSR (cantiti ) n timpul sarcinii placenta

Secreia: ncepe la pubertate, la femeia adult, la menopauz

29

ROLURILE ESTROGENILOR

1. Dezvoltarea CILOR GENITALE i a ORGANELOR GENITALE EXT.

creterea dimensiunii uterului modificri proliferative ale endometrului (prima jumtate

a ciclului sexual feminin) proliferarea stromei i a glandelor endometriale asigur fixarea i nutriia oului

modificri proliferative ale mucoasei ciliate activitii cililor asigur propulsia ovulului fertilizat spre uter

modificri n structura epiteliului: cuboidal stratificat epiteliu mai rezistent la traumatisme i infecii

Uter

Trompe uterine

Vagin

Rol principal: dezvoltarea caracterelor sexuale feminine I i II

30

2. Efecte asupra SCHELETULUI

dezvoltarea iniial a snilor i a aparatului secretor mamar pn la aspectul final

dezvoltarea esutului stromal + sistem ductal depunerea de esut adipos dezvoltarea final ca organe productoare de

lapte depinde de progesteron + PRL

Glande mamare

formarea matricei osoase activitatea osteoclastelor activitatea osteoblastelor nchiderea mai rapid a

cartilajelor de cretere talia mai mic dect a bieilor

aspectul feminin (ovoidal) al pelvisului

Estrogenilor 1. la fete nlimea (nu se

nchid cartilajele de cretere) 2. postmenopauz osteoporoz activitii ostoclastelor matricei osoase depunerii de calciu i fosfor

31

confer textura moale, fin a tegumentelor amplific vascularizaia tC cutanate , sngerare pilozitatea

sinteza proteic (efect mai redus ca testosteronul) rata metabolic bazal (1/3 din efectul testosteronului) depozitele adipoase subcutanate, la nivelul snilor, n regiunea

coapselor i a feselor (de tip ginoid) proporia de esut adipos la sexul F i determin caracteristicile siluetei feminine

retenia hidrosalin efect n timpul sarcinii

3. Efecte asupra tegumentului

4. Efecte metabolice

32

4. FIZIOLOGIA PROGESTERONULUI

Uter

SURS n absena sarcinii ovarul (postovulator de ctre corpul galben) n timpul sarcinii placent ( secreiei de 10 x)

modificri secretorii ale endometrului (a doua jumtate a ciclului sexual feminin) pregtete uterul pentru implantarea ovulului fertilizat

depozitele de nutrieni = laptele uterin asigur nutriia ovulului fertilizat

contractilitatea i excitabilitatea musculaturii netede uterine previne expulzarea zigotului

Trompe uterine modificri secretorii nutriia ovulului fertilizat

PROGESTERONUL = hormonul maternitii

33

Glande mamare

mpreun cu PRL asigur dezvoltarea final a snilor ca organe productoare de lapte

progesteronul determin lobulilor i acinilor mrirea de volum a snilor

PRL determin creterea secreiei glandulare de lapte lactogeneza (galactogeneza)

n timpul SARCINII asigur dezvoltarea uterului i a snilor determin relaxarea ligamentelor pelvice pasajul mai uor al ftului la natere

asigur nutriia ovulului fertilizat contractilitatea uterin pstrarea sarcinii pregtete snii pentru producia de lapte

Estrogeni

Progesteron

+

34

REGLAREA SECREIEI HORMONILOR SEXUALI FEMININI

Mecanism feedback negativ controlul secreiei hormonale

LRH sau GnRH (hipotalamus) FSH i LH (adenohipofiz) estrogeni, progesteron i inhibin

(corpul galben) Mecanism feedback pozitiv ovulaia prin LH

Cele 2 mecanisme feedback se desfoar n cadrul ciclului sexual feminin lunar (menstrual)1. Faza foliculinic2. Faza luteal

AXUL HIPOTALAMO-HIPOFIZO-GONADAL

351 - Faza folicular, 2 - Preovulator3 - Ovulatie, 4 - Faza luteal

CICLUL SEXUAL FEMININ LUNAR (CICLUL OVARIAN)

36

5. HORMONII GONADOTROPI

FSH I LH (ICSH) structur glicoproteic Sintez: hipofiza anterioar ncepe la 8 - 12 ani la sexul F ncepe la 9 - 13 ani la sexul M ncepnd cu pubertatea n momentul instalrii menopauzei

(declanat de secreia de estrogeni prin epuizarea ovarelor)

Debutul sintezei hormonilor sexuali la pubertate

Controlul sintezei de hormoni sexuali pn la andropauz

Debutul primului ciclu sexual feminin lunar (menarha)

Controlul ciclului sexual feminin lunar pn la menopauz

Rol la brbatRol la femeie

37

Rol: dezvoltarea testiculelor iniiaz spermatogeneza

mpreun cu testosteronul ! stimuleaz secreia de

inhibin a celulelor Sertoli mecanism feedback negativ de control al secreiei de FSH

Rol: stimuleaz dezvoltarea ovarelor stimuleaz dezvoltarea unui

folicul/lun faza folicular a ciclului ovarian

stimuleaz dezvoltarea celulelor granuloase ale foliculului ovarian progresiv a secreiei de estrogeni

Secreie: constant Secreie ciclic: faza folicular: iniial , apoi

(FSH>LH) preovulator: 2-3 x (FSH LH) postovulator: lent

BrbaiFemei

EFECTELE FSH

38

Rol: stimuleaz secreia de

testosteron a celulelor interstiiale Leydig mecanism feedback negativ de control al secreiei de LH

Rol: dezvoltarea final i maturarea

folicular ovulaia (ziua a 14-a) dezvoltarea corpului galben secreia de progesteron i inhibin mecanismul feedback negativ de control al secreiei de LH i FSH

Secreie: constant Secreie: faza folicular dup FSH (FSH>LH) preovulator 10 x (LH>> FSH) postovulator lent

BrbaiFemei

EFECTELE LH

39

REGLAREA SECREIEI FSH+LH

1. Axul HIPOTALAMO HIPOFIZO GONADAL

40

Stimuli olfactivi Stimuli vizuali Stimuli genitali

Brbat: nucleii arcuai Femeie: nucleii arcuai nucleul paraventricular

Pulsuri de LRH (GnRH) Durata: 5 - 25 min Frecvena: la 1 - 3 ore

SISTEM LIMBIC

Stress2. Mecanismul central NERVOS

3. Influena altor HORMONI cortizol i PRL efect inhibitor melatonina (hormon epifizar) efect inhibitor

HIPOTALAMUS

-