Cuadernos de Neuropsicología /

Panamerican Journal of Neuropsychology

E-ISSN: 0718-4123

editor@neuropsicologia.cl

Centro de Estudios Académicos en

Neuropsicología

Chile

Martino, Pablo

Un análisis de las estrechas relaciones entre el estrés y la depresión desde la

perspectiva psiconeuroendocrinólogica. El rol central del cortisol

Cuadernos de Neuropsicología / Panamerican Journal of Neuropsychology, vol. 8, núm.

1, mayo, 2014, pp. 60-69

Centro de Estudios Académicos en Neuropsicología

Rancagua, Chile

Disponible en: http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=439643137004

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Cuadernos de NeuropsicologiaPanameHcan Journal of Neuropshychology

Pablo Martir

Originates / Original Papers

Un analisis de las estrechas relaciones entre el estres y la depresio desde la perspectiva psiconeuroendocrinol6gica. El rol central del cortisol

~ An analysis of the close relationships between stress and depression from the psychoneuroendocrinological perspective. CortisoFs central role

Uma ana"lise das relaGo~es entre o estresse e a depressa~o desde laB perspectiva psiconeuroendocrinologica. O papel central do cortisol

[1] Maestrando en Psicoinmunoneuroendocrinologia (Universidad Favaloro, Argentina) Psicologo (Universidad Nacional de Rosario, Argentina) Facultad de Psicologia, Umversidad Nacional de Rosario. CatedraEstructura Biol6glca dei Sujeto I. Rlobamba 250 bis, Rosario~ Santa Fe, Repoblica Argentina. Contacto: p,martlno@hotrnail.ccm Peiiegrini 1203 6 "D" , Rosarlo~ Santa Fe , Repoblica Argentina; c6digo postal 8207

Abstract

El presente artfculo constituye Una revisi6n te6rica cuyo objetivogeneral consisti6 en analizar los complejos vfnculos existentesentre dos fen6menos de recurrente frecuencia en el ambitode la salud mental: el estr6s y la depresi6n, considerandodesde una perspectiva psiconeuroendocrinol6gica laimplicancia de la hormona cortisol en dicha relaci6n. Paratal cometido se procedi6 mediante Una bOsqueda en lasbases de dates Medline, Pubmed~ Wiley Online Library yScielo. Se concluy6 que el estres cr6nico y algunas formasde depresi6n establecerfan un continuum, con Una baseneurobiol6gica y fisiopatol6gica con muchas m8s similitudesque diferencias. AdemSs~ un ambiente hostil durante lainfancia temprana podrfa producir mayor vulnerabilidadal estres y al padecimiento de depresi6n en la Vida adultaEstudios epigen6ticos se6alaron la metilaci6n del genpromoter de receptores de glucocorticoides come mecanismoinvolucrado en el desarrollo de esta vulnerabilidad. Por0!time, tanto la psicoterapia cognitive conductual come laadministraci6n de farmacos antidepresivos, han demostradoalcanzar sus efedos terap6uticos a trav6s del incrementode neuroplasticidad en estructuras cerebra|es claves en elprocesamiento neurobiol6gico del estr6s..

Palabras clave: "estr6s"; ~depresi6n"; "neurociencia"; ~cortisol";~neuroplasticidad"; "salud mental"; "eje hipotalamo pituitarioadrenal"

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Resumen Resumo

This paper is a theoretical review whose general objectivewas to analyze the complex links between two frequentlyrecurring phenomena in the field of mental health: the stressand depression, from the psychoneuroendocrinological pointof view, considering the implication of the cortfsol hormoneon the relationship mentioned above. For this purpose weproceeded through a database search in Medline, Pubmed,Wiley Online Library, and Scielo data It was concluded thatchronic stress and some forms of depression would establish acontinuum. They have neurobiological and pathophysiologicalbasis with many similarities. In addition, a hostile environmentduring early childhood would increase the vulnerability to thestress and to suffering from depression in the adulthood Theepigenetic studies indicated the methylation of glucocorticoidreceptor gene as mechanism associated with the developmentof this vulnerability. Finally, so much the psychotherapycognitive behavioral as the administration of antidepressingmedication, they have demonstrated to reach his therapeuticeffects across the increase in neural plasticity on cerebralkey structures in the neurobiological processes involved inthe stress.

Key words: ~stress"; ~depression"; "neuroscience"; "cortisol";"neural plasticity"; "mental health"; "hypothalamic pituitaryadrenal axis~'

O presente artigo constifui uma revis5o te6rica cujo objedivogeral consistiu em analisar os complexes vfnculos existentesentre dois fen6menos de recorrente frequSncia no 5mbito dasaOde mental: o estr6s e a depress5o, considerando desdeuma vis8o psiconeuroendocrinologica a implica8o de dahormona cortisol em dita re|895o Para tal cometido procedeu-semediante uma busca nos dances de dados Medline, Pubmed~Wiley On-line Library e Scielo. Concluiu-se que o estf6s cr6nicoe algumas formas de depress5o estabeleceriam um continuum,com uma base neurobiol6gica e fisiopatol6gica com muitas maissimilitudes que diferenas Ademais, um ambiente hostil durantea inOla tempor5 poderia produzfr major vulnerabilidade aoestr6s e ao padecimiento de depress5o na Vida adulta Estudosepigeneticos assinalaram a metilaci6n do gene promoter dereceptores de glucocorticoides come mecanismo envolvidono desenvolvimento desta vulnerabilidade. Por ultimo~ tantoa psicoterapia cognitive conductual come a administrac5ode farmacos antidepresivos~ tem demonstrado atingir seusefeitos terap8uticos atraves do incremento de neuroplasticidadem estruturas cerebrals importantes no processamentoneurobiol6gico do estres.

Palavras chaves: " estresse"; " depression"; " neurociencia";"cortisol"; ~neuroplasticidade"; "sauce mental"; "eixo hipotalamopituifa ria adrenal"

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Agmdecimientos

Mis agradecimientos al Dr. Eduardo Audisio y a todos los integrantes del proyecto de investigaci6n "Relacionesentre psicologia y biologia humana: su problematizaci6n y su integraci6n en la formaci6n del psic6logo", porpropiciar un espacio academico estimulante para la concreci6n del presente articulo.

Innoduccio�n

Estf6s es un termino utilizado frecuentementeen el 8mbito de la salud mental. Hans Selye uno de losma:x:imos referentes en su estudio, defini6 el estr6s en elcampo de la fisiologia como "Lina reacci6n inespeciflcadel organismo frente a las exigencias ambientales"(Selye, 1936). Sin embargo, la pretensi6n de Unadefinici6n univoca ha presentado notorias dificultadesposiblemente por la naturaleza multidimensional delconstructo. En t6rminos generates la conceptualizaci6ndel estres se ha ajustado a ires grandes modeloste6ricos: estr6s como estimulo (Holmes & Rahe, 1967),estr6s como respuesta (Selye, 1936) y estr6s comotransacci6n entre la persona y el ambiente. Desdeesta Oltima perspectiva, se delimita el estres como "unconjunto de relaciones particulares entre la persona yla situaci6n, siendo esta percibida, evaluada y valoradacomo algo que podria exceder sus propios recursos,de complicado afrontamiento, logrando incluso poneren peligro el bienestar personal" (Lazarus & Folkman,1986).

Por su pane depre5i6n es Ciro term,no recurrenteen salud mental, existiendo diversas acepciones

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del mismo y en tal caso nos podemos referir aires fen6menos distintos: depresi6n como sintomaanimico, depresi6n como sindrome o depresi6n comocategoria diagn6stica (cuando presenta condicionesetiol6gicas, clinicas y evolutivas especificas). Entre lossintomas y signos que caracterizan a los trastornosdepresivos, se destacan: anhedonia (incapacidadde sentir placer), disminuci6n del 8nimo, insomnio ohipersomnia, alteraciones neurocognifivas, disminuci6no aumento del apetito, pensamientos de muerte,agitaci6n o enlentecimiento psicomotor, sentimientosde desesperanza y culpabilidad (APA, 2002). En elpiano epidemiol6gico, la OMS estima que para el af'io2020 la depresi6n mayor se convertira en la segundacausa de discapacidad mundial, ubicandose tan s6lodespues de las patologias cardiovasculares (Murray &L6pez, 1996).

Por otro lado, el cortisol, es Una hormonaesteroide que desempe6a Una acci6n de mediaci6nquimica clave en la respuesta del estr6s. No obstante,se reportan Va|ores elevados de cortisol en algunasformas de depresi6n (Gillespie & Nemeroff, 2005). Esdecir, tanto en estr6s como en depresi6n el cortisol sepresenta como un marcador bioquimico significativo.

Por |O tanto para el desarroHo de este escrito sellev6 a cabo Una revisi6n te6rica cuyo objetivogeneral consisti6 en analizar, desde Una perspectivapsiconeuroendocrinol6gica, la compleja asociaci6nentre el estr6s y la depresi6n~ teniendo en cuentael rol del cortisol en dicha relad6n. De este modose pretendi6 contribuir con un articulo de consultadirigido especialmente a estudiantes, investigadores yprofesionales de la salud mental.

Para cumplimentar dicho objetivo general, sedecidi6 que era conveniente exponer en primer lugar, losfundamentos basicos en la neurobiologia del estres~ EnSegundo term|no se describi6 brevemente la fisiologiadel eje neuroendocrino hipotSlamo-pituitario-adrenal(HPA), haciendo hincapi6 en los efectos ben6ficos delcortisol en el organismo. Posteriormente se abord6 lahipercortisolemia concomitante aI estr6s cr6nico, Susefectos sobre el sistema nervioso central (SNC), y surelaci6n con la depresi6n. En Guano y 0Itimo lugar, sehan se8alado algunos de los principales fundamentosneurobiol6gicos en el tratamiento psicofarmacol6gico ypsicoterap6utico de la depresi6n.

Con respecto aI procedimiento, la investigaci6nse efectu6 mediante Una bdsqueda en las bases de

datos Medline, Pubmed~ Wiley Online Library y Scielo,ingresando las siguientes palabras claves: estrescr6nico, cortisol, hipercortisolemia, glucocorticoides,depresi6n, eje HPA y Sus respectivos sin6nimos.

Fundamentos b6sicos en la neurobiologia del estr6s

Concibiendo el ser humano desde el modelobio-psico-social (Engels, 1977) es menester no soloreconocer la presencia de mecanismos psicol6gicosinvolucrados en el proceso de estf6s (evaluaci6ncognitiva y afrontamiento), sino iambi6n la participaci6nde areas especificas del SNC como lo ilustra la Figura1, existiendo intrincadas conexiones e interaccionesentre las mismas (McEwen & Gianaros, 2010). En estesentido, la amigdala (AMG) es una estructura clave en elprocesamiento neurobiol6gico del estr6s, constituyendouna interfaz entre el neocortex y el cerebro vegetativo.Se trata de una regi6n neural subcortical alojada enlo profundo de los l6bulos temporales, manteniendoalta conectividad ("inputs" y "outputs") con el restodel cerebro. Desde el punto de vista funcional, laAMG ha sido asociada a la b0squeda y detecci6n de

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Figura 1. Adaptaci6n de McEweny Gianaros (2010). Principales estructuras implicadas en el procesamiento biol6gico central del estr6s

estimulos potencialmente peligrosos, al aporte de un como las funciones ejecutivas (FE). FE son un conjuntotono emocionai a las experiencias, a la generaci6n de habilidades cognitivas implicadas en la generaci6n,de memorias emocionales y al cumplimiento de una la supervisi6n, la regulaci6n, la ejecuci6n y el reajustefunci6n activadora de la respuesta del estr6s (Ledoux, de conductas adecuadas para alcanzar objetivos1993; Ledoux & Muller, 1997). completes, especificamente aqueHos que requieren

Otra regi6n neural crucial en el procesamiento un abordaje novedoso y creativo (Gilbert & Burgess,neurobiol6gico del estres, es la corteza prefrontal (CPF) , 2008). La CPF a su vez mantiene conexiones con otrasvinculada a procesos de elevada complejidad mental regiones corticales, como asi tambien con la AMG y el

ndcleo accumbens y desempef!ia un rol inhibiforio enla respuesta del estres (Swanson & Petrovich, 1998).De hecho la corteza prefrontal ventromedial (CPFm)participa directamente en la extinci6n del miedo (Akirav& Maroun, 2007).

Es preciso mencionar una tercera estructurade estrecha cercania anat6mica a la AMG y de granimportancia en el procesamiento neurobiol6gico delestr6s: el hipocampo (HIPP). El HIPP se encuentraen ambos I6bulos temporales mediates y constituyeun reservorio de memorias explicitas y contextualesCO'Keefe & Dostrovsky, 1971; Squire, 1992), y al igualQue la CPF, cumple con Una funci6n inhibitoria en larespuesta del estres, mediante el "apagado" de laactividad amigdalina (Swanson & Petrovich, 1998).

Eje hipotalamo-pituitario-adrenal (HPA)

La respuesta del estr6s ha sido vinculada confrecuencia a ajustes neuroendocrinos, especiflcamentea la activaci6n del eje HPA (Engelmann, Landgraf &Wotjak, 2004; McEwen~ 2007), por el cual las c61ulasneurosecretoras presentes en el nOcleo paraventriculardel hipotalamo (HPT) secretan hormona liberadora de

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corticctropina (CRH o CRF), que actua en la hip6fisisanterior o adenohip6fisis, promoviendo la sintesisy secreci6n de adrenocorticotropina (ACTH). Estepolipeptido es liberado a la circulaci6n periferica hastainteraccionar con receptores especificos ubicados en elarea fasciculada de la corteza suprarrenal, estimulandola secreci6n de glucocorticoides (GC), siendo el cortisolel m8s significativo en seres humanos. El cortisol esUna hormona de naturaleza quimica esteroide querepercute principalmente en el metabolismo de loshidratos de carbono, con poderosa acci6n catab6lica.Este mediador quimico estimula la gluconeog6nesisgarantizando un efecto hiperglucemiante (Macfarlane,Forbes & Walker, 2008) y, por lo tanto, el suministro delos recursos energ6ticos necesarios para responder ademandas persistentes del ambiente.

Simultaneamente, a corto plazo, el cortisolmantiene efectos activadores sobre componentesmoleculares y celulares del sistema inmunitario,preparando y alertando aI organismo de posiblesinfecciones (Dhabhar, 2009).

Por su parte, a nivel central, el cortisolejerce un efecto modulador sobre el funcionamientoneurocognitivo (De Kloet, Oitzl & Joels, 1999; Joels,

PU~ Wiegert, Oitzl & Krugers, 2006; Sandi & Pinelo-Nava, 2007). De hecho niveles moderados de cortisol,potencian procesos atencionales y mnesicos. Por locual, un poco de estres y, por lo tanto, de cortisol, esnecesario para mantener un rendimiento competentefrente a las demandas cognitivas diarias (Sandi, 2013).

Por otro !ado, en cuanto a la regulaci6n de suactividad, el eje HPA constituye un complejo circuitoneurosecretor como lo ilustra la Figura 2, regulado porun sistema de retroalimentaci6n negativa, a partir de laacci6n de los GC sobre el HPT, la adenohip6fisis y otrasestructuras cerebrates como HIPP, inhibiendo directa eindirectamente la liberaci6n de CRF y ACTH, y dandoun cierre aI eje HPA {Keller-Wood & Dallman, 1984;Herman & Cullinan, 1997).

Relacionesenfre el estres cr6nico, hipercortisolemiay depresi6n

Si bien el estres es un fen6meno adaptativo ycrucial para la supervivencia~ el estr6s cr6nico (semanas,meses, 8605) puede provocar efectos delet6reos sobrediversos aparatos y sistemas del organismo (aparatocardiovascular, gastrointestinal, sistema inmune, SNC),

Figura 2. Adaptaci6n de Hyman (2009). Eje H PA

incrementando la vulnerabilidad a la enfermedad cortfsol secretado por el eje HPA. Debe mencionarse(McEwen, 2004; Moscoso, 2009; Bonet, 2013). La que tanto en condici6n de estre:s agudo como cr6nico,fisiopatologia de muchos de los efectos perjudiciales del esta hormona consigue atravesar la barrera hemato-estres se explicaria en buena parte por el sostenimiento encefSlica, producto de las facilidades de transportey desregulaci6n del eje HPA. que le confiere su naturaleza quimica esteroide. A su

Asi mismo, Sapolsky (2000) seSala que el vez, el cortisol logra ingresar al interior neuronal y unirseSNC es especialmente sensible a los efectos del a receptores intracelulares, conformando el complejo

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esteroide-.receptor y promoviendo la transcripci6n degenes especificos. Simulfaneamente es necesarioaclarar que se distribuyen ampliamente por el SNCdos tipos de receptores de cortisol: receptores demineralcortfcoides (MR) o tipo I y receptores deglucocorticoides (GR) o tipo Il, con especial presenciaen el hipocampo (Reul & De Kloet, 1985). Durantesituaciones fisiol6gicas basales, el cortfsol act0a sobrelos receptores MR, de mayor afinidad a los GC. Estosreceptores (MR) controlan la inhibici6n t6nica del ejeHPA, mientras que frente a situaciones de estr6s, dondese registra un aumento en la concentraci6n de cortisol,se ocupan los receptores GR de baja afinidad a los GC,los cuales permiten la inhibici6n en la secreci6n de CRFy ACTH respectivamente (De Kloet, Vreugdenhil, Oifzl& Joels, 1998; Kolber, Wieczorek & Muglia, 2008)

Ahora bien, durante el estres cr6nico, los niveleselevados de cortisol, provocan Una sobreexposici6n delos receptores GR a dicha hormona. Amplia evidenciaempirica indica que bajo estas circunstancias, el cortisoltiene efectos neurales excitotoxicos (De Kloet et al~,1999), mediados por Una activaci6n de amino idosexitatorios (McEwen, 1999). Estos efectos delet6reosdel cortisol en el encefalo, han sido estudiados conmayor recurrencia en el HIPP. Se ha reportado atrofladendritica de neuronas piramidales hipocampales CA3

Rupu5tzueseriis

(Conrad, Galea, Kuroda & McEwen, 1996) en la regi6nhipocampica denominada Cuerno de Amm6n (CA), yUna reducci6n en el numero y volumen de neuronas enel Giro Dentado (GD) (Pham, Nacher Hof, & McEwen,2003; Mirescu & Gould, 2006). Se se6ala que si bien lazona CA3 ha sido informada como blanco preferencialen la acci6n de las hormonas del estr6s, iambi6n sehan reportado alteraciones en la regi6n CAI (Sousa,Lukoyanov, Madeira, Almeida & Barbosa 2000). Seindica adem8s que la exposici6n al estf6s provoca Unareducci6n del mecanismo molecular PLP (potenciaci6na largo plazo) en el HIPP (Pavlides, Niv6n & McEwen,2002)~

Si bien hasta aqui hemos hecho menci6na hallazgos que refieren el impacto del cortisol en elHIPP, no obstante, la CPF tambien sufriria los efectosneurot6xicos del estr6s cr6nico, principalfflente a travesde Una disminuci6n dendritica en la CPFm (Cook &Wellman, 2004).

En definitiva, las alteraciones estructuralesmencionadas, tanto en HIPP como en CPF, repercutiriannegativamente en el desempe8o mn6Sico, atencional yen el aprendizaje (Kim & Yoon, 1998). AdemSs, a partir

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del da8o creciente provocado por el sostenimiento deniveles elevados de Cort|sol, y en un posible "intentode auto conservaci6n", en las neuronas de refen.dasestructuras cerebra|es (HIPP y CPF) se generariala regulaci6n a la baja de los receptores de GC. ElIoconsiste en Una progresiva hiposensiblizaci6n o"resistencia" de los mismos a los GC (Holsboer, 2000).Estas modificaciones enla sensibilidad de los receptoresde GC culminarian en Una alteraci6n sostenida en laregulaci6n de la actividad del eje HPA. Ya que comomencionamos previamente, el feedback negativo deleje HPA depende de la acci6n inhibitoria del cortisolen los niveles altos del eje, la hiposensibilidad de losreceptores GR aI cortisol disminuye el efecto biol6gicode esta hormona sobre Sus c6lulas dianas, impidiendoque se genere la inhibici6n del eje, lo que se traduceen una hiperreactividad del rnismo. Esto implica Unasecreci6n elevada y permanente de CRF y ACTH,sumado al da6o estructural y funcional ya consumadoen HIPP y CPF. En este contexto cerebraldecididamentedesfavorable, dichas estructuras damnificadas porlos efectos delet6reos del cortisol, no logran modular,inhibir o competir con la actividad amigdalina y por lo

tanto se incrementa la reactividad al estr6s. De hechoen estadios iniciales del estr6s cr6nico~ se produce Unahipertrofia amigdalina, y contrariamente Una hipotrofiahipocampal y de la CPF. La situaci6n en cuesti6nconlleva a Que el organismo sostenga Una secreci6nde niveles elevados de cortisol (hipercortisolemia),comenzando a afectar variados sistemas de mediaci6nquimica, como el serotonin6rgico, noradren6rgico,dopamin6rgico e inclusive el eje neuroendocrinohipotalamo-hip6fiso-tiroideo (HPT). Por ejemplo seha sefialado que niveles elevados de cortisol podrianinhibir la sintesis de serotonina (5HT) en el nOcleo delRafe (Meyer & De Kloet, 1998) y provocar un efectosimilar sobre la sintesis de dopamina (DA) en el nucleoaccumbens (Pacak et al., 2002).

A su vez y al igual que en individuos conestf6s cr6nico, Se registr6 en pacientes depresivoshiperactividad del eje HPA (Gillespie & Nemeroff, 2005).Este fen6meno ha sido informado en aproximadamenteun 50% de los pacientes con depresi6n severa odepresi6n melanc6lica (Duval, Gonzales & Rabia,2010). La evidencia al respecto es el resultado de lautilizaci6n de la prueba de Dexametasona (DST). La

DST constituye un corticoide sint6tico que act0asobre los receptores GR de la hip6fisis y del HPT,inhibiendo la secreci6n de cortisol en condicionesnormales. Sin embargo no logra tal cometido ensujetos depresivos (Statler & Miller, 2011). Por locual la inexistencia de supresi6n de cortisol seria unindicador de la hiposensiblizaci6n de los receptores deGC, provocado por el exceso en los niveles de cortisolcirculante ya mencionado y caracteristico del estr6scr6nico.

No obstante, otro marcador neurobiol6gicode depresi6n, iambi6n reportado en individuos conestres cr6nico, es la atrofia hipocampica visible pormedio de la aplicaci6n de resonancia magn( tica (IRM)(MacQueen et al., 2003). Ademas, se ha detectado enpacientes depresivos un incremento de la actividadamigdalina (Drevets, 1999) y una reducci6n de laactfvidad de la corteza prefrontal dorsolateral (CPFDL)(Harvey et at. , 2005) .

Todas estas evidencias sugieren que enmuches casos la depresi6n podria ser en parte elresultado de los efectos deletereos en el SNC , de niveleselevados y sostenidos de cortfsol. Por lo cuat, el estr6s

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cr6nico y algunas formas de depresi6n compartirianuna gran cantidad de mecanismos neurobiol6gicosy fisiopatol6gicos. Ademas el conocimiento de estosmecanismos biol6gicos comunes, permiten aportar unaposible explicaci6n at "solapamiento" sintomatol6gicoque refieren en el ambito clinico pacientes estresados,ansiosos y depresivos.

Por otro lado, si bien las posibilidades depadecer alg0n episodio depresivo a lo largo de lavida son signiffcativamente elevadas con respecto aotros trastornos menos prevalentes en salud mental,muchos individuos no atraviesan esta alteraci6n,inclusive a pesar de ser expuestos a situaciones vitalesdecididamente adversas. En bOlsqueda de una posiblerespuesta at problema planteado, Nemeroff (1998)propuso el modelo diatesis-estr6s de los trastornosafectivos, dejando entrever a trav6s del mismo, Unaestrecha relaci6n entre el estr6s y la depresi6n. Elautor recalca la importancia de los sucesos adversosde la Vida temprana en la configuraci6n de un fenotipowlnerable CRF y un incremento en la susceptibilidada la enfermedad mental (trastornos ansiosos ydepresivos). Es decir la interacci6n entre aspectos

gen6ticos y ambientales tempranos condicionaria unamayor predisposici6n a padecer depresi6n en alg0nmomento de la Vida.

Por su parte, la epigen6tica ha contribuidorecientementeaunmejorentendimientodelascomplejasrelaciones que se establecen entre el ambiente y elgenoma, Una prueba de ello son Sus aportes aI estudiodef estr6s y la depresi6n, ya que en dos investigacionesparadigmaticas (Weaver et al., 2004; McGowan et al.,2009), se sostiene que condiciones ambientales hostilesinmediatamente anteriores o posteriores at nacimiento(adversidad temprana) pueden provocar la metilaci6ndef gen promotor de los receptores cerebrates GR. Lametilaci6n "silencia" la expresi6n def gen promotor dereceptores GR, lo cual se traduce en una disminuci6nen la cantidad total de los mencionados receptores. Estoproduciria una "marca" o "pauta" de hiperreactividad defeje HPA que acompa8arS at sujeto a lo largo de su Vidaadulta, ya que se afectaria el feedback negative defcircuito neurosecretor HPA, lo que tendera a sostenerseen el tiempo y vulnerar at desencadenamiento dedepresi6n y otros trastornos mentales como se ilustraen la Figura 3.

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Principafes fundamentos neurobiol6gicos en eltratamiento psicofarmacol6gico y psicoteraf:)6ntico dela depresi6n

La hip6tesis monoaminergica ha dominado durantegran parte del siglo XX la etiopatogenia y neuroquimicade la depresi6n. En parte, el respaldo de dichahip6tesis emergi6 a partif del estudio de la acci6nfarmacol6gica de los antidepresivos (IMAO, Triciclicos,ISRS) ya que a pesar de presentar principles activesy mecanismos de acci6n diferentes, estos farmacosconvergen en un efecto com0n, que radica en unincremento signiffcativo de las monominas (serotonina,dopamina y noradrenalina) (Heerlein, 2002). Delodes modes, la hip6tesis monoaminergica comenz6a resultar simplista en el intento de explicar per se laetiopatogenia de los trastomos depresivos. En esecontexto, comenz6 a ganar terreno la hip6tesis de la

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Figura 3. Adaptaci6n de Murgatroyd & Spengler (2011) Experiencia de vidas tempranas pueden alterer la regulaci6n de la expresi6n gsnica~ neuronal~ PrinciPalmenfe en estructuras ClovesrePercutiendo en el perfil neuroendocrino~ comportamental y reactividad al estres a lo largo de la Vida adults para el procesamienfo neurobiolagico def estres,